EL AINE A INDICAR EN LOS DIFERENTES TIPOS DE DOLOR

Dr. ROLANDO LARIN LOVO Mdico anestesilogo, alglogo y paliativista

Salud Pblica
Una necesidad insatisfecha en el mbito de la salud que afecta a colectivos humanos. Tiene dimensiones relativas como necesidades insatisfechas, puede que no sea expresado para evitar estigmas puede ser que un grupo humano alcance un nivel de salud con servicios sanitarios y otro grupo equivalente no lo tenga.

 La discriminacin y el estigma se han asociado a diversos padecimientos crnicos desde pocas bblicas como es el caso de la lepra, se han descrito desde el medioevo hasta los albores del siglo pasado ligados a epilepsia , enf. mentales, Tb, discapacidades. En las ltimas dcadas han sido blanco pacientes con dolor crnico como Cncer y VIH-SIDA.

Discriminacin
El trato injustificadamente diferente que se d a diferentes personas grupos, cualquier que entrae una distincin entre personas , que dependa de su estado de salud. OMS

Estigmatizacin
Es el proceso social de exclusin rechazo, resultado de un juicio social adverso que puede ser conferida por cualquier problema condicin relacionada con la salud.

En 1983, el Dr. J. Bonica (considerado el padre del manejo del dolor), report que 90 millones de americanos sufran de dolor crnico, de los cuales 60 millones estaban parcial o totalmente discapacitados, con un equivalente a 750 millones de das/trabajo.

Una de cada 5 personas sufre dolores de forma constante por causas muy diversas: cncer, artrosis, lumbalgias, cefaleas o deficiencias circulatorias.

Algologa Gua Diagnstica y Teraputica Dra. Alicia Kassian Rank Pg. 5

 Anualmente se diagnostican un milln de nuevos casos de cncer en los Estados Unidos. Al momento del diagnstico y en estadios intermedios de 30 a 45% experimentan dolor entre moderado a grave. El 75% de los pacientes con cncer avanzado presentan dolor. En 90% de los pacientes este dolor puede ser manejado en forma satisfactoria con medidas relativamente sencillas.
Algologa Gua Diagnstica y Teraputica Dra. Alicia Kassian Rank Pg. 7

DOLOR CRNICO
La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) informa que en el ao 2000 ya existan 600 millones de personas mayores de 60 aos con dolor crnico, una cifra que se duplicara en el 2025 y que alcanzar los 2.000 millones en el 2050. Adems, la franja de edad por encima de los 80 aos es el ncleo de poblacin que crecer ms rpido.

DOLOR CRNICO
El dolor es un problema de primera magnitud en Europa. La prevalencia de enfermedades crnicas es mucho ms elevada entre los grupos de edades ms avanzadas que entre el resto de la poblacin, y por ello el dolor debe considerarse como una enfermedad en s misma.

DOLOR CRNICO
Segn la EFIC, cuando un anciano refiere dolor, lo ms probable es que ste aparezca en un grado ms intenso que el producido en edades ms jvenes debido a las comorbilidades que suele presentar un paciente mayor de 65 aos.

AINEs: designacin
Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios
Analgsicos no Narcticos: Para distinguirlos
de los analgsicos opioides

Analgsicos AntiInflamatorios No
Esteroideos (AINES): Para distinguirlos de los esteroides

AINEs: designacin
No han recibido un nombre propio Deberan ser llamados:
Inhibidores de la Ciclooxigenasa
Inhibidores de la Sntesis de
Prostaglandinas

AINEs

La historia se inicia en una

poca remota de la humanidad

AINEs

En la antiguedad (China, Egipto,

Grecia y Roma) la corteza del sauce blanco (Salix alba) fue empleada para aliviar el dolor

Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs

Pirazolonas Ac. Carboxlicos Oxicams Coxibs
Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib

Dipirona

Piroxicam

Salicilatos

Ac. Acticos

Ac. Propinicos

Ac. Antranlicos

Aspirina Diflunisal

Ibuprofeno Naproxeno Ketoprofeno Flurbiprofeno

Ac. Mefenmico

Ac. Indolactico Indometacina

Ac. Pirrolactico Ketorolaco

Ac. Fenilactico Diclofenaco

Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs

Inhibidores Selectivos de la COX-2

Derivados del p-aminofenol

No acdicos

Coxibs

Acetaminofeno (paracetamol)

Nabumetona Nimesulida

Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib

Prostaglandinas: sntesis

Substrato (precursor) Ac. Araquidnico

Velocidad de reaccin

Producto (metabolito)

Ciclooxigenasa

PGG2, PGH2

Concentracin de Substrato

Liberacin de cido araquidnico

Formacin de endoperxidos

Las COX tienen actividad de ciclooxigenasa y peroxidasa La ciclooxigenasa convierte el cido araquidnico en PGG2

La peroxidasa convierte la PGG2 en PGH2

Fase 2

Sntesis de Prostaglandinas
HOOC

Fase 3
O

COOH O O OH CH 3

CH 3 OH OH

TxA2

O O
OH

PGI2

COOH CH 3

PGH2
HO COOH

O COOH CH 3

Reductasa
HO

CH 3 O
COOH CH 3

HO

OH

OH

PGE2
HO OH

PGD2

PGF2

Ciclo-oxigenasa (COX)
Inicialmente pareca haber solamente una enzima en la sntesis de PGs, llamada sintasa de PGs o ciclo-oxigenasa Posteriormente se han detectado otras enzimas:
COX-2 COX-3

 La actividad analgsica del paracetamol, frmaco de comn uso para el dolor, es prevenida por el bloqueo de los receptores cannabinoides CB1, segn ha puesto de manifiesto un reciente estudio. Los cientficos hacen notar que estos resultados sugieren que dicha inhibicin del dolor por parte del paracetamol "implica al sistema cannabinoide". (Fuente: Ottani UN, et al. EUR J Pharmacol 2006 Jan 23; [Versin electrnica ya disponible])

Prostaglandinas: sntesis
Enzima Constitutiva
Producida en forma contnua en las clulas Los productos que forma participan en la funcin celular normal La actividad vara de acuerdo con los estmulos fisiolgicos

Enzima Inducible
Normalmente no se encuentra en la clula La produccin es inducida por estmulos especficos Generalmente se expresa en condiciones patolgicas

Para algunas respuestas se necesita de la cooperacin de enzimas constitutivas e inducibles

Ciclooxigenasas: COX-1

Expresada normalmente
en las clulas Participa en la sntesis de PGs que desempean un importante papel en la

fisiologa celular

Ciclooxigenasas: COX-1

Cromosoma 9
Localizada en el retculo endoplsmico Existe en la mayora de las clulas del organismo

Ciclooxigenasas: COX-2

Cromosoma 1

Localizada en retculo
endoplsmico y membrana nuclear

Ciclooxigenasas: COX-2

Es inducida en las clulas por estmulos especficos Inflamacin

COX2: Estmulos inductores

Inflamacin, reparacin y transformacin celular Cristales de urato monosdico Clulas sinoviales, fibroblastos, condrocitos,

clulas mononucleares y
neutrfilos

Ciclooxigenasas: COX2
Es inducida en las clulas por estmulos especficos En algunos tejidos es expresada en forma constitutiva (SNC, rin,

endotelio, pulmn)
En algunos tejidos coopera con la COX-1 (estmago, rin, desarrollo, etc.)

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Estmulo Fisiolgico Estmulo Inflamatorio

COX-1 Constitutiva
PGE2 Rion etc

Macrfagos/Otras Clulas

COX-2 INDUCIDA
Proteasas Otros Mediadores de Inflamacin

TXA2
Plaquetas

PGs
PGI2 Endotelio Mucosa gstrica

Inflamacin

Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Estmulo Fisiolgico Estmulo Inflamatorio

COX-1 Constitutiva
PGE2 Rion etc

Macrfagos/Otras Clulas

COX-2 INDUCIDA
Proteasas Otros Mediadores de Inflamacin

TXA2
Plaquetas

PGs
PGI2 Endotelio Mucosa gstrica

Inflamacin

Expresin Constitutiva de la COX-2

Se ha demostrado que la COX-2 se expresa en forma constitutiva en diversos tejidos:

Estmago Rin Sistema Nervioso Central Utero Endotelio Vas respiratorias y vasos pulmonares
Ermert et al. Am J Respir Cell Mol Biol 18:479-488, 1998

Expresin Constitutiva de la COX-2

En pulmn se localiza en msculo liso de los vasos
parcialmente musculares, grandes venas del hilio, macrfagos, clulas cebadas peribronquiales y del tejido conectivo perivascular

Participa en la regulacin del tono vascular pulmonar

(Ermert et al. J Pharmacol Exp Ther 286:1309-1314, 1998)

La COX-2 est presentes en el rin en forma constitutiva

e inducible y tiene un papel crtico en la rama ascendente del asa de Henle, mcula densa, podocitos y endotelio
(Harris, J Am Soc Nephrol 11:2387-2394, 2000)

PGs en Inflamacin

Vasodilatacin Aumento de permeabilidad capilar Aumenta el paso de lquido del espacio vascular al intersticio Dolor Sensibilizacin de nociceptores

PGs en Dolor
La administracin cutnea de PGs induce dolor, similar al observado en lesiones inflamatorias
Las PGs inducen sensibilizacin de los nociceptores Las PGs participan en la sensibilizacin de las neuronas sensitivas de los cordones posteriores de la mdula espinal

Balance de estimulacin e inhibicin del nociceptor a nivel perfrico

PRINCIPALES INFLUENCIAS SOBRE EL ESTMULO DOLOROSO EN EL SITIO DE LA INFLAMACIN

Prostaglandinas: amplifican Oxido ntrico: inhibe

AINES: MECANISMO DE ACCIN

espinal y supraespinal de la sntesis de prostaglandinas

neurotransmisin de glutamato en mdula espinal

Mecanismos va descendente inhibitoria serotonrgica Centrales liberacin de opioides endgenos canales de potasio en neuronas nociceptivas

AINES: MECANISMO DE ACCIN

Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas Mecanismos Perifricos Disminucin de la produccin de prostaglandinas en leucocitos Activacin de la va del xido ntrico-GMPc

Mecanismos Independientes de Prostaglandinas de los AINES Activacin de la va xido ntrico-GMP cclico-canales de potasio Apertura de canales de potasio en las neuronas Bloqueo de la transmisin por glutamato en la mdula espinal Acciones a nivel cerebral

Areas cerebrales involucradas en el efecto analgsico de los AINES

Substancia gris periacueductal

Tlamo ventromedial
Area preptica medial Nucleo magno del raf

SEGURIDAD DE LOS AINES

FACTORES DE RIESGO PARA LOS EVENTOS GASTROINTESTINALES CAUSADOS POR AINEs

Factores de Riesgo* Establecidos Posibles

Historia de lcera pptica

Historia de sangrado de tubo digestivo superior Dosis altas de AINEs Esteroides Anticoagulantes orales Edad avanzada (>70 aos) Enfermedad grave

Mal estado de salud

Alcohol Tabaquismo H pylori?

* La combinacin de factores aumenta el riesgo

Wolfe et al. N Engl J Med 340:1888, 1999

SORPRESAS TE DA LA VIDA
Se supone que los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos colaterales que los AINES no selectivos En un reciente estudio, realizado por la Universidad de Pittsburgh de enero de 1999 a junio de 2002 la incidencia de eventos adversos fue similar con inhibidores selectivos de COX-2 y con AINES no selectivos (Verrico et al., Ann.
Pharmacother. 2003;37:1203)

Seguridad Gastrointestinal
Se supone que los inhibidores
selectivos de COX-2 producen

menos reacciones adversas GI

que los AINES no selectivos

Seguridad Gastrointestinal
En un reciente estudio, la incidencia
de eventos adversos fue similar con

inhibidores selectivos COX-2 y con

AINES no selectivos
Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203

Dao Gastrointestinal con Inhibidores Selectivos de COX-2?

La COX-1 es la encargada de producir prostaglandinas en la situacin fisiolgica: funcin de proteccin
La COX-2 se encarga de producir prostaglandinas en la situacin patolgica. Se induce por la inflamacin: funcin de curacin La COX-2 se induce cuando la accin de la COX-1 no es suficiente y comienza una lesin

Si se inhibe la COX-2 y hay una pequea lesin en la mucosa, se impide su curacin y sta puede evolucionar hasta una lcera, incluso hasta hemorragia gastrointestinal alta
A dosis altas, se pierde la selectividad por la COX-2
Wallace, 2002

ACCIONES VASODILATADORA DE LA PGI2 Y VASOCONSTRICTORA DEL TXA2 Vasoconstriccin TXA2 COX1

Msculo liso Msculo liso
Estimula agregacin

plaquetas

Endotelio

Inhibe agregacin

COX2

PGI2 Vasodilatacin

REGULACIN LOCAL DEL FLUJO SANGUNEO

Requerimientos de O2 y nutrientes

VASODILATACIN VS. VASOCONSTRICCIN

COX1
PGI2 TXA2

COX2
PGI2

TXA2

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas Clulas endoteliales

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas Clulas endoteliales

COX-1

AINEs no selectivos

COX-2

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Eventos CV por Inhibicin Selectiva de la COX2

Plaquetas
COX-1

Clulas endoteliales
COX-2

Coxibes

Tromboxano A2
Induce agregacin plaquetaria

Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregacin plaquetaria

Hemostasis

Trombosis

Riesgo cardiovascular o riesgo gastrointestinal?

AINES No selectivos Riesgo Gastrointestinal

Inhibidores Selectivos de COX-2 Riesgo Cardiovascular

Cmo reducir el riesgo gastrointestinal?

ESTRATEGIAS

CONCLUSIONES
Entre los posibles efectos adversos de los inhibidores selectivos de COX-2 no debe descartarse la posibilidad de signos o sntomas de hipertensin arterial,

extrasstoles, edema perifrico,

insuficiencia cardiaca, e incluso infarto

de miocardio (excepcionalmente).

CONCLUSIONES
No usar inhibidores selectivos de COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular (hipertensin, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, etc.) En estos pacientes, se recomienda usar AINES tradicionales no selectivos Los AINES son una opcin importante: (preparados de liberacin inmediata, de liberacin modificada, con citoprotector, combinacin con otros agentes)

Absorcin Va oral Gstrica Intestinal Metabolismo Heptico (CP 450) Recirculacin

Acidos dbiles UP 90% -99%

AINES

Eliminacin Renal Biliar Leche Materna

Renales Disminucin del Flujo Renal Gstricos Cambios en el pH Disminucin de citoproteccion gstrica

FARAMACODINAMIA DE LOS AINES

Antipirticos Metamizol Acetaminofen ASA Antiinflamatorios -Indometacina -fenilbutazona Piroxicam celecoxib

Analgsico -Metamizol Ketorolaco Parecoxib, c. lisina Analg-antiinflam. Diclofenaco Ac. Propinico Coxibs Ketoprofeno Desketoprofeno

AINES
Antiadhesivo plaq -ASA mesulid Antiespasmdicos C. De Lisina Metamizol Indometacina Desxketoprofeno

EFECTO ANALGSICO DE LOS AINES

MAYOR Ketorolaco Metamizol C. De lisina Parecoxib

MENOR Fenilbutazona Piroxicam Celecoxib Indometacina

ANALG. + ANTINFLAM Diclofenaco Ketoprofen Ac propinico. Coxibs Dexketoprofeno

Interaccin medicamentosa
Anticoagulantes: aumenta su efecto por desplazamiento al plasma Ciclosporina :dobla la dosis del diclofenao Fluconazole:dobla la dosis del celecoxib Litio:incrementa el riesgo de toxicidad Metotrexate:incrementa el riesgo de toxicidad Quinolonas ANT. Riesgo de convulsiones Oxford pain nmanagement library chronic pain pag 23