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Epilepsia Anticonvulsivos y Embarazo

Epilepsia Anticonvulsivos y Embarazo

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Publicado porJesús Méndez
Se estudian los efectos de los medicamentos anticonvulsivos en el feto cuando son usados en mujeres embarazadas, tanto para el tratamiento de las epilepsias como de los trastornos afectivos.
Se estudian los efectos de los medicamentos anticonvulsivos en el feto cuando son usados en mujeres embarazadas, tanto para el tratamiento de las epilepsias como de los trastornos afectivos.

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EPILEPSIA, ANTICONVULSIVOS Y EMBARAZO JESÚS MÉNDEZ QUIJADA

In memorian A la memoria de Felipa y de Luis, faros eternos que continúan sosteniendo nuestra fortaleza. Dedicatoria A Silvia, imprescindible compañera, dulce y solidaria. A Alejandro y a David, mis hijos; esos regalos de Dios que me inspiran. A mis pacientes, motivación de todo médico

Contenido Pórtico........................................................................... .............................................. iv Presentación ..................................................................... ........................................... v Introducción ..................................................................... ......................................... vii Capítulo 1 Teratogénesis y anticonvulsivos .................................................. ............................ 1 Capítulo 2 Las malformaciones congénitas: ¿efecto de los anticonvulsivos? ................. 11 Capítulo 3 Farmacogenética, farmacogenómica y toxicogenómica.................................. 31 Capítulo 4 El problema de las malformaciones congénitas ..................................... ........... 43 Capítulo 5 Síndromes asociados a anticonvulsivos específicos .................................. ....... 69 Capítulo 6 Nuevos anticonvulsivos: ¿nueva esperanza?......................................... .............87 Capítulo 7 Otros factores relacionados con la fisiopatología de la teratogénesis asociada a los anticonvulsivos y a la epilepsia................................. .................103 Capítulo 8 Relaciones entre la epilepsia y las complicaciones del embarazo y el parto......................................................... ................................121 Capítulo 9 Posibles efectos del embarazo sobre el curso de la epilepsia.................... ....141 Capítulo 10 El status epilepticus en el embarazo............................................ .......................159 Capítulo 11 Posibles efectos del embarazo sobre el metabolismo de los anticonvulsivos. Correlación del cambio en los niveles séricos con el control de las crisis..............................................

.........................179 Capítulo 12 Guía práctica....................................................................... .....................................207

Pórtico Quienes dicen que los prólogos son escritos para no ser leídos, tienen razón. Casi nadie los lee. Aún así, para mí constituye un grato privilegio escribir éste, por una serie de venturosas circunstancias. En primer lugar, porque conozco el tema del cual trata el libro, en virtud de haberme dedicado por más de treinta años a la atención de embarazadas con enfermedades mentales, en ese inmenso laboratorio natural de la reproducción humana que es la Maternidad Concepción Palacios , de Caracas. Porque creo que los médicos debemos difundir nuestra experiencia, sobre todo cuando se tiene la fortuna de trabajar en instituciones altamente especializadas. Porque es necesario enriquecer el acervo de la bibliografía médica nacional. Finalmente, porque me unen fraternos lazos, por razones de amistad y de trabajo conjunto, con Jesús Méndez Quijada, el autor, quien nunca interrumpió su consulta de epilepsia en la institución aun cuando llegó a desempeñar importantes cargos en la actividad gremial y política. Desde la fundación del Servicio de Psiquiatría de la Maternidad Concepción Palacios , en 1964, la epilepsia ocupó el primer lugar en las estadísticas de morbilidad de la mujer embarazada. Los psiquiatras nos vimos obligados al tratamiento integral de esta patología, ya que la incorporación de médicos neurólogos fue una solicitud varias veces formulada que nunca se concretó. Este libro es el producto de la dedicación de su autor a la atención médica de embarazadas epilépticas, pero es también la continuación de una línea de investigación clínica institucional realizada con grandes dificultades pero, a la vez, con una gran mística y humildad personal. Por eso, recomendamos su consulta ante cualquier duda que el médico tenga en relación con la epilepsia en el embarazo. Jesús Mata Vallenilla Ex jefe del Servicio de Psiquiatría de la Maternidad Concepción Palacios. Profesor de Psiquiatría Clínica. Escuela de Medicina Luis Razetti. Universidad Central de Venezuela.

Presentación El embarazo, esa extraordinaria situación natural que permite a la mujer acunar la vida en su seno por nueve meses, requiere de especial cuidado para llevar a la madre y al niño a feliz término. Con la alegría del nacimiento, siempre los médicos y los familiares aspiramos a tenerlos sanos a ambos, para que continúe el desarrollo evolutivo al amparo del binomio madre-hijo. En la Maternidad Concepción Palacios , a lo largo de más de setenta años de historia patria en salud pública, se ha avanzado en la búsqueda de la excelencia en la atención médica. Con el tiempo, se consolidaron los diferentes servicios; uno de ellos el de Psiquiatría, en el cual, con mucho empeño, dedicación, estudio y desprendimiento en la atención, diagnóstico y tratamiento en las diferentes áreas de la especialidad, se acumula una vasta experticia en el tratamiento de la mujer. Un área especial de estudio, quizás asumida por la fuerza de la necesidad creada por la demanda de atención, ha sido la asociación de epilepsia y embarazo. A esto se dedica el libro del colega Jesús Méndez Quijada, basado en una experiencia única en Venezuela en la atención de mujeres con esta patología, asumida por obligación y compromiso responsable en el servicio de Psiquiatría, y específicamente por el autor y sus colaboradores. Se presenta este excelente material en tiempos difíciles para el estudio y el ejercicio médicos en nuestros establecimientos hospitalarios en donde, precisamente, uno de los campos más golpeados es el relacionado con la atención materno infantil. Jesús Méndez Quijada se ha destacado no solamente como médico especialista en psiquiatría, sino también en el gremio médico. En su condición de dirigente gremial alcanzó la más alta distinción, la de ser Presidente del Comité Ejecutivo de la Federación Médica Venezolana, período 1977-2001. Aspiramos, y estamos seguros de ello por la calidad del esfuerzo concretado aquí, a que el presente libro se convierta en útil consulta para todo médico que atienda mujeres que sufren de epilepsia durante la edad reproductiva.

Es con esa convicción parte de un compromiso mucho más amplio que la sola lucha reivindicativa que el Comité Ejecutivo de la Federación Médica Venezolana auspicia la publicación que presentamos hoy, con el ánimo de ofrecer nuestra colaboración con los médicos, que se beneficiarán al acceder a la información sistematizada; y con las pacintes y sus hijos, destino último de nuestro esfuerzo profesional. Douglas León Natera Presidente de la Federación Médica Venezolana

Introducción Si usted es un experto, este libro no le ayudará mucho. No está escrito para los expertos quienes, por lo demás, necesitan de poca ayuda. Si usted, por el contrario, es un estudiante de medicina; un médico general en un ambulatorio urbano o rural; un pediatra, a quien una madre le consulta; un obstetra preocupado por acompañar de la mejor manera a su paciente; un estudiante de posgrado en un curso de obstetricia, medicina interna, medicina integral familiar, psiquiatría o aun de neurología que atiende a una paciente epiléptica embarazada, o que planifica un embarazo; y si ha tenido las dudas y los temores habituales que acompañan a esta situación, entonces tiene la oportunidad de encontrar aquí una ayuda útil. Nuestro primer contacto con el tema ocurrió hace más de 25 años. Sentíamos la misma angustia que la mayoría siente cuando tiene que atender a una epiléptica embarazada. Los mismos temores ante cada decisión posible. ¿Debemos indicar tratamiento anticonvulsivo? De inmediato, esa pregunta hace evocar la profusión de informaciones que advierten sobre los riesgos para el feto. La madre, incluso, parece resignada a veces a tolerar los efectos de la desprotección farmacológica, en aras de evitar el riesgo para su hijo. Los familiares, por su parte, recuerdan que los envoltorios de los medicamentos puntualizan que no deben usarse durante el embarazo. ¡Ni siquiera cuando se sospeche su existencia! Hasta esgrimirán lo razonable de la indicación que ya algún médico les ha hecho sobre la inconveniencia de exponer al feto al pernicioso efecto de los anticonvulsivos. Y, sobre todo, al tomar la decisión nos abrumará la solidez de las advertencias utilizadas para contraindicar los anticonvulsivos en esta circunstancia. Las enseñanzas sobre la medicina basada en las evidencias se hacen presentes. Y si decidimos mantener el tratamiento ¿habrá que disminuir las dosis? o ¿tendremos que cambiar el medicamento actual por uno menos dañino o más seguro ?. Se ha estimado que en uno de cada doscientos embarazos hay exposición a anticonvulsivos, por epilepsia. Actualmente, estos medicamentos se utilizan además como estabilizadores del humor, en los casos de trastornos afectivos, lo que amplía considerablemente el espectro de

potenciales madres y fetos expuestos, al punto de que quizá hoy los psiquiatras indican anticonvulsivos, como estabilizadores del humor, casi con tanta frecuencia como los neurólogos. Así, la atención que el psiquiatra debe prestar a las informaciones relacionadas con el uso de anticonvulsivos en el embarazo ha de ser creciente, si consideramos que entre 4% y 6% de la población puede sufrir de trastornos afectivos y, por tanto, muchas mujeres en edad reproductiva reciben anticonvulsivos como estabilizadores del humor. Cualquiera sea la decisión, tendrá un impacto importante. Algunas de nuestras pacientes sintieron ese impacto. Ana, por llamarla con un nombre cualquiera, llegó a la consulta en el primer trimestre del 2007. Desde varios años antes había sido atendida en un servicio de neurología por crisis convulsivas, que se habían mantenido controladas con un anticonvulsivo. Al conocer de su embarazo, el médico le recomendó disminuir la dosis del medicamento. Un mes después, aunque llevaba ya un año sin crisis, tuvo una convulsión que se repitió en la semana siguiente. Su médico le ordenó aumentar la dosis a los niveles con los cuales previamente se había controlado. Patricia no tuvo tanta suerte. Desde la infancia ha sufrido de crisis convulsivas frecuentes, a pesar de haber tomado varios tipos de anticonvulsivos, solos o en combinación. Al inicio de la gestación se asustó y decidió abandonar el tratamiento para proteger a su hijo. Un mes y medio después ingresó al hospital por un status epilepticus, la complicación más grave de su enfermedad, mucho más seria cuando se presenta durante el embarazo. Aquí nos esforzamos por sistematizar de la manera más amplia, pero también comprensible, la información disponible para dar fundamento a la decisión terapéutica. Abordamos diferentes aspectos de interés. Tanto los efectos de los medicamentos sobre el embrión y el feto, como los efectos de la epilepsia sobre el curso del embarazo y el impacto de éste sobre la evolución de la epilepsia. Incluimos un material clínico, relacionado con temas específicos del texto, producto de nuestra experiencia en la Maternidad Concepción Palacios . El libro tiene un antecedente en otra publicación, escrita en colaboración con la profesora Angelina Faoro, hace varios años. En esta nueva obra se incluyen capítulos que tocan áreas de reciente y rápido desarrollo. Así, estamos ante un nuevo libro, no sólo por la actualización en los datos aportados, sino por cuanto su

estructura y el abordaje de los temas tratados lo acercan de forma más ágil al enfoque que hoy tienen los especialistas sobre el tema. Agradezco el espíritu de colaboración del colega Orlando Arcia, genetista de amplísima experiencia en la Maternidad Concepción Palacios , quien escribió el capítulo Teratogénesis y anticonvulsivos . Agradezco igualmente el especial interés del Comité Ejecutivo de la Federación Médica Venezolana, presidido por el colega Douglas León Natera, que hizo posible la publicación de este libro. Sin la comprensión de todos ellos, este esfuerzo no habría podido convertirse en papel y tinta ofrecidos con humildad a todo el que pueda interesarse en el tema. De la lectura del libro no surgirá una respuesta absoluta. En algunos casos no la hay. Aspiramos, sí, a que permita tomar una decisión más conciente, equilibrada y racional para el auténtico beneficio de la madre y de su criatura.

Capítulo 1 Teratogénesis y anticonvulsivos Orlando Arcia

Desde hace mucho tiempo, las prescripciones farmacológicas, incluso dietéticas, en la gestante han ocupado un capítulo especial en el arsenal de los médicos que controlan embarazadas. Sin embargo, es en época relativamente reciente cuando se ha estudiado la posibilidad de que una gran cantidad de sustancias puedan atravesar la llamada barrera placentaria y alcanzar al feto, el cual se creyó que ocupaba un lugar en el cuerpo en donde difícilmente podrían llegar agentes externos que pudieran afectarlo. El término barrera placentaria es en sí mismo un tanto contradictorio, si se piensa en la cantidad de elementos que pueden traspasarla. A partir de la década de los años 60 del siglo XX, se perfiló un enfoque diferente en relación con las drogas utilizadas durante el embarazo. Hasta entonces, la gran preocupación de los obstetras se centraba en la posibilidad de utilizar drogas durante el trabajo de parto y los posibles efectos sobre la capacidad vital del nuevo ser. El fenómeno talidomida, sustancia probada en animales de experimentación sin que se apreciaran efectos teratogénicos, que sí aparecieron en los hijos de mujeres que la utilizaron durante el embarazo , dio la alerta que luego permitió estudiar otras evidencias, tales como la aparición de informes sobre el dietil etil bestrol y su asociación con adenocarcinomas de células claras durante la adolescencia, y anomalías del tracto genital superior(1,2). Otro grupo de productos han sido señalados en estudios serios como teratógenos potenciales, como el alcohol, la droga involucrada con más frecuencia en problemas de abuso, que induce retardo del crecimiento intrauterino, retardo mental, hipoplasia medular, anomalías cardiovasculares, alteraciones articulares y de los patrones dermatográficos(3). En 1975, los estudios de Nova y Worz(4) permitieron concluir que los anticonceptivos orales pudieran estar asociados a malformaciones, cuando son ingeridos inadvertidamente durante las primeras semanas del embarazo; sin embargo, en una revisión nuestra encontramos que los estudios señalados por otros autores no fueron concluyentes(5). Hay informaciones sobre el EPILEPSIA, ANTICONVULSIVOS Y EMBARAZO / JESÚS MÉNDEZ QUIJADA / 3

efecto de la warfarina en el feto: anormalidades de las fosas nasales, retardo mental, atrofia óptica, microcefalia(6,7). Se ha estudiado el efecto teratogénico muy bien definido de algunos agentes antineoplásicos, como los antagonistas del ácido fólico que usualmente producen muerte fetal y malformaciones en entre 20% y 30% de los embriones que sobreviven(2); así como malformaciones asociadas al bisulfirán y a 6 mercaptopurina(8). El consumo cada vez más frecuente de sustancias prohibidas estimulantes, alucinógenos introduce nuevas preocupaciones en torno a las malformaciones. Una revisión de la literatura que incluyó a 161 mujeres que consumieron LSD antes o durante la gestación, mostró que cinco de los niños nacidos de ellas tuvieron anomalías congénitas(9); evidencia reforzada por otros resultados(10,11). Los agentes químicos ambientales han sido señalados en años recientes como potenciales teratógenos, a pesar de que no se ha podido establecer una corelación clara, pero sí se ha visto que hijos de madres con altos niveles de mercurio orgánico, por ejemplo, tienen más riesgo de sufrir parálisis cerebral y ceguera, especialmente con la exposición a metil mercurio(12). El problema de la teratogénesis Consideramos teratógena la sustancia o agente capaz de inducir o aumentar la incidencia de una malformación congénita. Las pruebas de potencialidad teratogénica están dirigidas a detectar dichos agentes y en qué momento hacen daño. Podríamos tomar como punto de partida el juicio del profesor Fraser(13), quien señaló que para probar que un determinado agente es teratógeno debe mostrarse ya sea que la frecuencia de malformaciones esté aumentada por encima del promedio en los hijos de las embarazadas expuestas a dicho agente, aproximación prospectiva; o que niños con malformaciones tengan una historia de exposición materna al agente más a menudo que los niños normales, aproximación retrospectiva. Ambos datos son difíciles de obtener en forma combinada, de allí que los informes individuales de algunos casos no son convincentes, a menos que el agente y el tipo de malformación sean tan raros como para que su asociación pueda ser juzgada como no coincidencial. La variabilidad y la expresión parcial de los efectos teratógenos de una droga, probablemente se relacionan con los siguientes aspectos: dosis;

momento de la exposición; susceptibilidad del huésped; diferencias genéticas e interacciones con otros agentes del medio ambiente. Los teratógenos producen patrones de defectos según el momento del desarrollo en el cual se administren. Las anomalías morfológicas únicas pueden no ser específicas para ciertos agentes teratógenos, por ejemplo, al inicio de una gestación un fármaco será capaz de inducir alteración en órganos que se desarrollan primero, como el corazón, y en etapas posteriores ese mismo fármaco puede inducir defectos de la línea media, cuyo cierre se completa aproximadamente diez semanas después de la última menstruación. También se sabe que un fármaco que actúa en un huésped susceptible, puede inducir una alteración morfológica mientras no lo hará en un individuo sin esa susceptibilidad de base. Por otro lado, casi todos los teratógenos tienen una curva de dosis/respuesta y se dice que existe un umbral por debajo del cual la exposición no conlleva riesgo, a pesar de lo descrito por algunos autores(14). De allí que se hable de la necesidad de una dosis mínima del agente; de la vigilancia de los niveles séricos; de la duración y del momento de la administración. El control de estos factores podría ser útil para reducir la teratogenicidad. Niebel(15) nos mostró que el período teratogénico clásico va desde los diecisiete días a los cincuenta y siete días posteriores a la concepción. En otras palabras, desde los treinta y un días después de la última menstruación hasta los setenta y un días. Dentro de este período se dice que funciona la ley del todo o nada para el efecto de los agentes teratógenos. Después del período teratogénico clásico, continúa el desarrollo de órganos como el cerebro y algunos órganos internos, y pueden inducirse malformaciones que no se manifiestan al nacer. Incluso, actualmente se habla de teratogénesis del comportamiento, esto es, anormalidades en el desarrollo de la conducta, inteligencia, retardos del aprendizaje, que podrían asociarse con la exposición in útero a ciertos medicamentos, como se describió con las hormonas sexuales(16). Las malformaciones congénitas en el ser humano El problema de las malformaciones congénitas motiva el interés de los profesionales de la salud. En los últimos años, se ha evidenciado una mayor necesidad de estudiar su asociación con la mortalidad peri natal e infantil como parte de un problema médico sanitario. Para 1982, las

malformaciones congénitas fueron la primera causa de muerte en niños en Estados Unidos de América, con el 21,3% de la mortalidad por todas las causas. El Centro de Control de Enfermedades de Atlanta determinó, para 1984, que las malformaciones ocuparon el quinto lugar al analizar las causas de años de pérdida de vida futura . En Venezuela, las malformaciones congénitas han ocupado el primer lugar entre las causas de morbilidad según los anuarios de epidemiología y estadística vital del Ministerio de Salud. En relación con la incidencia de malformaciones, no ha sido posible estimarla, de modo que no contamos con una información que nos permita completar estudios en nuestra realidad. Se dice que entre el 2% y el 3% de los recién nacidos presentan una malformación mayor, definida esta como un defecto grave, incompatible con la vida, o que requiere corrección quirúrgica por sus consecuencias médicas o estéticas. Si se añaden las malformaciones menores, como alteraciones de los pabellones de las orejas, polidactilia, etc., la cifra puede alcanzar al 10%. En relación con la etiología, queda sin precisar en entre el 60% y el 70% de los casos. Los factores genéticos bien definidos explican el 25% y sólo entre el 2% y el 3% obedece claramente a efectos de drogas. Potencial teratogénico de los anticonvulsivos Un buen número de madres recibe tratamiento con anticonvulsivos durante el embarazo, por epilepsia o por otras enfermedades como los trastornos afectivos. Sin embargo, desconocemos en nuestro medio la realidad en relación con su potencial teratógeno. En EUA, nacen anualmente unos 3,5 millones de niños, el 0,33% de ellos hijos de mujeres epilépticas, la mayoría de las cuales reciben tratamiento anticonvulsivo durante el embarazo y, por tanto, sus hijos están potencialmente expuestos al riesgo de presentar malformaciones. Hidantoínas La fenitoína fue sintetizada en 1908 pero su evaluación farmacológica fue completada treinta años después, cuando se estableció su efecto anticonvulsivo en humanos. A pesar de haberse obtenido alrededor de ochocientos derivados de las hidantoínas, sólo tres han sido utilizadas ampliamente: fenitoína, mefentoína (3 metil-5 etil-5 fenilhidantoína) y etoína. La mefentoína, introducida en el mercado en 1945, tiene un

espectro de acción similar al de la fenitoína, pero con toxicidad mayor. La etoína fue introducida en 1956, pero su baja eficacia y limitaciones farmacocinética s interfieren su uso. La frecuencia de malformaciones congénitas en hijos de madres que utilizan fenitoína durante el embarazo ha preocupado durante años. Las observaciones más comunes han sido un moderado retardo del desarrollo físico e intelectual; facies dismórfica; epicanto; puente nasal bajo; hipertelorismo moderado; desarrollo esquelético disarmónico; hendidura labial y/o palatina; defectos cardíacos; ptosis. Sin embargo, se ha planteado que la epilepsia por sí misma puede causar algunos de estos defectos. El mecanismo por el cual las hidantoínas inducirían malformaciones no está claro. Se piensa que la fenitoína y/o sus metabolitos se unen al tejido materno y fetal y que a través de un epóxido puede ligarse a moléculs críticas del feto, que desarrollan la dismorfogénesis, hipótesis que se ha sustentado al utilizar inhibidores de la epóxido hidrolasa en ratas embarazadas, en las cuales se indujo un mayor número de malformaciones. Barbitúricos La síntesis de barbital, en 1903, produjo el primer método práctico para la síntesis de la gran gama de barbitúricos que conocemos. La introducción del fenobarbital, en 1912, mostró que muchos de estos compuestos tenían efectos anticonvulsivos. La teratogenicidad de los barbitúricos ha sido sugerida, a raíz de los resultados en varios estudios en los cuales se ha evidenciado alguna asociación entre la aparición de malformaciones en humanos y el consumo de fenobarbital durante el embarazo. La asociación con mefobarbital es menos frecuente. No obstante, no se ha podido establecer corelación clara entre el uso de barbitúricos en monoterapia y las malformaciones congénitas. Primidona La primidona 5 etil dihidro 5 fenil 4,6 (1H,5H) pirimidinodiona es el 2 deoxy análogo del fenobarbital. Puede ser sintetizada por reducción electrolítica del fenobarbital, o por disulfuración octolítica del tiofenobarbital. Su acción anticonvulsiva se estableció en 1953.

Si se utiliza en ratonas embarazadas, durante los días 12 a 16 de la gestación, en dosis de 100 a 200 mg/kg/día, induce hendidura labio palatina en los hijos. La mayor parte de los estudios señalan una incidencia de 4,8% de paladar hendido mientras es de 1,3% en grupos no expuestos. La incidencia fue igual cuando se comparó carbamacepina con fenobarbital. Rudd y Freedom(17) encontraron crecimiento retardado, hirsutismo, microcefalia, retardo mental, defectos cardíacos e hipoplasia ungueal en dos niños nacidos de madres con altas concentraciones séricas de primidona durante el embarazo. Oxazolidonas Fueron introducidas en 1960, como tratamiento de elección para el pequeño mal; sin embargo, se han sustituido por sustancias de mayor eficacia y mejor tolerancia. Conocemos su efecto teratogénico en animales, pero su uso en mujeres embarazadas es limitado. Carbamazepina Sintetizada en 1957, se comenzó a utilizar en el tratamiento de las epilepsias en 1972. Los ensayos clínicos demuestran que es una droga eficaz y menos tóxica que fenobarbital, fenitoína, primidona ó ácido valproico. En algunos casos su administración en embarazadas podría inducir en sus hijos retardo del crecimiento intrauterino, microcefalia, bajo rendimiento en la etapa neonatal y la infancia, acortamiento del cuello, defectos cardíacos, hipoplasia de las uñas. Los estudios experimentales no permiten obtener muchos datos sobre el efecto teratogénico de la droga. Algunos autores no encontraron teratogenicidad en ratas, en dosis de hasta 250 mg/kg/día. Otros han encontrado efectos, relacionados con dosis variables del medicamento. Ácido valproico El ácido valproico y su sal, valproato de sodio, son usados en el tratamiento de una gran variedad de formas convulsivas. Su efecto anticonvulsivo se descubrió incidentalmente y desde entonces se comenzó a utilizar, primero en Europa y luego en Estados Unidos. Varios autores lo han encontrado asociado a la aparición de malformaciones,

especialmente a defectos del tubo neural. Di Liberti y colaboradores(18) describieron un síndrome de valproato fetal al estudiar a siete niños expuestos a la droga durante el embarazo quienes tuvieron un patrón similar de malformaciones: epicanto, puente nasal plano, nariz pequeña, labio superior alargado, estrabismo, retardo psicomotor. La teratogenicidad experimental del valproato de sodio se ha comprobado en conejos, ratas, ratones. Hoy, debe tenerse al ácido valproico como el anticonvulsivo de más constante riesgo para la producción de defectos del tubo neural. RefeRencias 1. Mc Bride W. Thalidomide and congenital anomalies. Lancet 1961;2:1358. 2. Wilson J. Present status of drugs as teratogens in man. Teratology 1973;7:3. 3. Mulvihill J, Yeager A. Fetal alcohol syndrome. Teratology 1976;13:345. 4. Nova A, Worz J. A sindrome of multiple congenital anomalies associated with teratogenic exposure. Arch Envirom Health 1975;30:17. 5. Arcia O. Aspectos genéticos de la anticoncepción. En: Zanconato G, Zieghelboim I, Rosi A, eds. Anticoncepción. Principios científicos y prácticos. Río de Janeiro, 1988. 6. Holzgreve W, Carey J, Hall B. Warfarin induced fetal abnormalities. Lancet 1976;2:914. 7. Golbus M. Teratology for the obstetricians: Current status. Obstet Gynecol 1980;55:269. 8. Thierschb J. Therapeutic abortions with a folic acid antagonist, 4-4aminopter oylglutamic acid (4 amino PGA) administered by the oral route. Am J Obstet Gynecol 1952;63:1298. 9. Long S. Does LSD induce chromosomal damage and malformations? A review of the literature. Teratology 1972;6:75. 10. Zellweger H, Mc Donald J, Abbo G. Is LSD a teratogen? Lancet 1967;2:1066. 11. Jacobson C, Berlin C. Possible reproductive deterioration in LSD users.JAMA 1971;222:1367. 12. Amin Z, Elhassani S, Majeed M, Clarkson T. Intrauterine methilmercury poisoning in Iraq. Pediatrics 1967;54:587. 13. Fraser F. Etiologic agents II. Physical and chemical agents. En: Handbook of congenital malformations. Philadelphia:WB Saunders Co. 14. Epstein S. The politics of cancer. New York: Amchor Press, 1979. 15. Niebel J. Utilización de drogas durante el embarazo. Year Book de Ginecología, 1984.

16. Meyer H, Ehrhardt A. Sex hormone administration during pregnancy: Behavioral sequelae in the offspring. Psychosomatic Obstetrics and Gynecology. New York:Appleton-Centruy, 1980. 17. Rudd N, Freedom R. A possible primidone embryopathy. J Paedit 1979;94:835. 18. Di Liberti J, Fardon P, Dennis N, Curry C. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-481.

Capítulo 2 Las malformaciones congénitas: ¿efecto de los anticonvulsivos?

Con frecuencia se advierte sobre el efecto teratógeno de los anticonvulsivos, fuente fundamental de angustia entre quienes tienen necesidad de tratar a mujeres epilépticas o con trastornos afectivos, bien embarazadas o que planifiquen tener hijos. En términos exclusivamente numéricos, el impacto es relevante. Probablemente, según informaciones de varias fuentes, en 1 de cada 200 embarazos habrá exposición a anticonvulsivos administrados para controlar la epilepsia. Un nuevo grupo de indicaciones los trastornos afectivos, en los cuales se utilizan anticonvulsivos como estabilizadores del humor aumenta el número de mujeres embarazadas cuyos embriones y fetos serán expuestos. A esto se le suma que, independientemente de las diferencias en las distintas series estudiadas, es claro que la frecuencia de malformaciones entre los expuestos a anticonvulsivos durante la gestación es mayor que entre los no expuestos, y que la exposición conjunta a varios anticonvulsivos aumenta el riesgo. Potencialmente se pueden dañar múltiples órganos y sistemas, aisladamente o en conjunto, aunque no sabemos mucho sobre cómo actúan las drogas en el embrión y el feto para producir tales alteraciones. Así, se impone una tarea urgente de investigación, si consideramos que se llega a afectar hasta a 20/100.000 de los expuestos, rango similar a la prevalencia de fenilcetonuria o hipotiroidismo congénito, enfermedade s sobre las cuales hay muchos más programas públicos de registro y prevención. La utilización de medicamentos para controlar las crisis epilépticas tiene cerca de 90 años, pero transcurrió bastante tiempo hasta que se describió una variedad de malformaciones asociadas a su uso en el embarazo( 1,2). Se suman apreciaciones sobre adaptación fisiológica anormal en el recién nacido, retardo en el desarrollo o defectos cognitivos que pueden aparecer desde el nacimiento hasta edades mas tardías, que se incluyen en la llamada teratogénesis del comportamiento . Los defectos se han relacionado tanto con los llamados anticonvulsivos de primera generación fenobarbital, fenitoína más asociados a problemas cardíacos

y defectos cráneo faciales, como con los de segunda generación valproato, carbamacepina que parecen impactar preferentemente en el cierre del tubo neural, y también con los anticonvulsivos de tercera generación lamotrigina, oxcarbacepina, topiramato y otros , sobre los cuales no se ha acumulado suficiente experiencia para opinar con solidez en torno a la inocuidad de su uso en humanos(3). La importancia de la dosis del medicamento es clave para muchos casos(4-6). La evaluación del potencial teratogénico se hace más compleja si estimamos que a partir de los anticonvulsivos se producen numerosos metabolitos activos, tanto desde el punto de vista clínico como teratogénico. El balance entre la ingesta, transformación y eliminación de los metabolitos puede influir en el resultado; así como la interacción con otros elementos ingeridos, incluidos alimentos, drogas de abuso o exposición ambiental, a lo que se suman factores farmacogenéticos, que impactan en aspectos farmacodinámicos y en elementos moleculares del embrión(7-9). Aparte, no necesariamente los estudios sobre el potencial teratogénico de una droga en animales ayudan de manera fidedigna, dadas las diferencias en la susceptibilidad entre especies, por lo cual un resultado auspicioso en análisis preclínicos, realizados en animales de experimentación, puede no garantizar seguridad para el uso en humanos. Evidentemente, hay mucho por aclarar. Mecanismos Un determinado daño teratogénico resulta de una combinación de factores. La droga base en sí misma, en el caso de los anticonvulsivos, puede no ser teratógena. Se ha dicho que se requiere de la formación de sustancias reactivas a oxígeno que, por vía oxidativa, dañan las macromoléculas celulares; alteran las señales de transducción o producen una combinación de estos efectos. El medicamento pasa por un proceso de bio activación enzimática, que lleva a la formación de metabolitos altamente tóxicos. Esta activación, y la producción de metabolitos intermediarios, han de ocurrir en el feto pues los compuestos son muy inestables, lo cual lleva a que, de formarse en la madre, perderían su potencialid ad para cuando llegaran a alcanzar concentraciones peligrosas en el feto. Por lo menos en el caso de la difenilhidantoína, la reducida actividad de citocromo P 450, o de la glucuronidación, pueden aumentar la

transferencia al embrión, o al feto, de los metabolitos hidroxilados de fenitoína, capaces de producir daño oxidativo en los cromosomas y, potencialmente, embriopatías(10). En el feto, la actividad de citocromo P 450 no es relevante, pero sí la de las sintetasas de prostaglandina H y las lipoxigenasas, capaces de activar la formación de radicales libres intermediarios de clara importancia en la patogénesis de la teratogenicidad(11) que inducen la formación de sustancias reactivas a oxígeno, responsables de la oxidación de proteínas, glutation, lípidos y DNA, con resultado potencialmente tóxico(12). Las sintetasas de prostagladina H cuentan entre sus sustratos a la difenilhidant oína, hidrofenilfenitoína, mefentoína, trimetadiona, fenobarbital, así como sus metabolitos N-demetilados. En animales de experimentación, las sustancias reactivas a oxígeno derivadas de estas vías metabólicas oxidan macromoléculas, incluido el DNA, y activan de manera reversible señales de transducción, lo cual, sumado a otros factores como la alteración de 8-oxo-guanina, puede afectar la fidelidad de la trascripción genética y causar embriopatías. Puede concluirse, de las evidencias comentadas, que el balance entre la eliminación materna del medicamento y la bio activación embriónica de teratógenos; la detoxificación de sustancias reactivas a oxígeno; el equilibrio entre el daño y la reparación del DNA y las señales de transducción mediadas por sustancias reactivas a oxígeno, son claves en el riesgo teratogénico. Si estos mecanismos actúan en los humanos, sería claro que los embriones con un desequilibrio bioquímico entre las diferentes vías metabólicas pueden sufrir daños, incluso con concentraciones terapéuticas de los medicamentos. Claro, no siempre se podrán extrapolar los resultados en animales de experimentación a los humanos, sobre todo en cuanto a teratogénesis se refiere. No obstante, se sabe que en el feto existen sistemas enzimáticos capaces de desencadenar la bio activación que puede conducir a teratogenicidad, resultado final que se relaciona con el equilibrio entre la bio activación y la bio inactivación a metabolitos menos tóxicos. Tal balance podría variar en diferentes momentos del embarazo y entre diferentes individuos. Una afirmación parece irrefutable: La patogénesis de la teratogenicidad asociada a anticonvulsivo s es múltiple e incluye no sólo los mecanismos de formación de metabolitos tóxicos, sino a varios otros factores. El potencial

teratogénico de una droga en particular está en relación tanto con las características químicas de la molécula, como con las características genéticas del huésped. En ese sentido, el rol del sistema hepático de oxidasas puede ser especialmente importante en cuanto al riesgo de teratogénesis. La variabilidad genética en estos sistemas es importante para determinar el tipo y severidad del daño final(13). El ácido valproico se ha asociado a diversas alteraciones en el feto. Modelos experimentales muestran que el momento de la exposición es clave para el tipo de anomalía que se produzca. Cuando ocurre en el primer trimestre del embarazo, se afectan grandes órganos. La exposición más tardía en humanos, cuando las células cerebrales están proliferando y migrando, pareciera asociarse a mayor riesgo de problemas en el desarrollo neuronal. El daño asociado a ácido valproico podría explicarse por efecto tóxico directo en el embrión, por incremento de la muerte celular programada apoptosis , como sucede con el alcohol. En este sentido, se ha estado investigando la relación entre el efecto terapéutico del ácido valproico y su toxicidad. La hipótesis más aceptada postula que el medicamento actúa aumentando la concentración del ácido gama amino butírico GABA , neurotransmisor inhibidor, tanto porque estimule su síntesis como porque inhiba su degradación(14). La administración de agonistas del GABA en los primeros días pos natales de roedores, equivalente al primer trimestre del embarazo en humanos, produce muerte neuronal apoptótica(15). Igualmente, hay incremento de la apoptosis neuronal en animales expuestos in útero a anticonvulsivos durante un período que equivaldría al tercer trimestre en los humanos. También se sabe que la administración de ácido valrpoico a ratas recién nacidas induce la aparición de extensas áreas de degeneración neuronal apoptótica en amplias zonas del cerebro. Un resultado similar se describió con la administración de dosis terapéuticas de fenobarbital a ratas recién nacidas, efecto atribuido a la acción gabaérgica(16). El ácido valproico es un potente inhibidor de la deacetilasa de histona. La acetilación de la histona es un importante mecanismo regulador para el control de la transcripción genética, lo que le da un papel central en el desarrollo embriónico(17). Otra sustancia inhibidora de esta enzima, la tricostatina A, produce un efecto similar al del ácido valrpoico en embriones de Xenopus(18). Adicionalmente, el ácido valproico reduce la

proliferación de células C6 en el tejido glial(19). Tal efecto podría interferir la tasa normal de proliferación de células en los tejidos relacionados con el cierre del tubo neural, e incidir negativamente en su apropiado desarroll o. No puede desdeñarse el posible efecto de la alteración del metabolismo del ácido fólico, o alteraciones de la expresión de genes en vías específicas de desarrollo, por ejemplo vías genéticas asociadas a moléculas de adhesión de neuronas. También se ha propuesto una acción en el corazón fetal, que predispone a arritmias, que interfieren con la circulación y producen hipoxia y acidosis. Independientemente del resultado de las investigaciones requeridas para aclarar cualquier mecanismo propuesto, se ha discutido sobre un componente genético asociado a la susceptibilidad al valproato, que hace a algunos fetos más susceptibles que otros, incluso con dosis relativamente bajas. Sin embargo, resultados de algunos estudios recientes parecen contradecir estos señalamientos. El ácido valproico es comúnmente usado en síndromes epilépticos que se presumen asociados a ciertos factores genéticos, las llamadas epilepsias idiopáticas. La teratogénesis podría no estar relacionada, al menos exclusivamente, con la droga, sino que esos componentes genéticos serían relevantes. En el Registro Americano de Drogas Antiepilépticas y Embarazo se agruparon las pacientes que recibieron ácido valproico según el tipo de epilepsia: generalizada idiopática, parcial, no clasificable y pacientes no epilépticas. En el 11% de los hijos de pacientes que tomaron ácido valproico durante el embarazo hubo malformaciones congénitas pero, cuando se compararon los grupos según el tipo de epilepsia, se encontró que entre los hijos de pacientes con epilepsia generalizada idiopática, el 12% tuvo malformaciones, mientras el 14% de los hijos de madres con epilepsia parcial, el 9% de los de madres con epilepsia no clasificable y el 8% de los hijos de madres no epilépticas tuvieron malformaciones, con una tendencia que se incrementaba según eran mayores las dosis del medicamento. Los autores concluyeron en que el ácido valproico, y no el síndrome genético subyacente, parece ser el elemento asociado con el elevado riesgo de malformaciones en los fetos expuestos, visto que el porcentaje de niños afectados fue mayor entre las pacientes con epilepsia parcial que se supone menos asociada a factores genéticos que entre

los hijos de quienes sufrían epilepsia generalizada idiopática, más vinculada con cierta predisposición genética(20). Cómo saber a quiénes afecta la susceptibilidad, es un gran enigma difícil de resolver. Arritmia fetal La producción de arritmias cardíacas en el feto no se ha asociado exclusivamente con el ácido valproico. El fenobarbital, la fenitoína, la trimetadiona y la carbamacepina curiosamente relacionados con un patrón similar de anomalías fetales probablemente actúan por un mecanismo común, dependiente de la concentración, que produce bradicardia y arritmia, con insuficiencia cardíaca, derivadas del bloqueo del componente rápido de la rectificación retardada de la corriente del ion potasio. Para soportar esta tesis se destaca que, en estudios experimentales, otras drogas con la misma acción sobre el potasio tienen efectos teratogénicos similares. La interrupción del flujo de oxígeno y la activación de sustancias reactivas a oxígeno en la fase de reoxigenación/reperfusión, son consecuencias de las arritmias y, probablemente, se relacionan con el efecto teratogénico de estos anticonvulsivos(21-24). Las alteraciones del ritmo cardíaco bien podrían explicar los hallazgos frecuentes asociados al uso de los anticonvulsivos, ya mencionados. La bradicardia prolongada produce hipoxia que puede causar tanto muerte embriónica y fetal, como retardo en el crecimiento, disfunción cerebral y anomalías esqueléticas menores. También la hipoxia puede explicar la aparición de lesiones orofaciales. Incluso, la arritmia podría inducir modificacione s del flujo sanguíneo suficientes para causar malformaciones cardiovasculares, que van hasta la transposición y ausencia de vasos. La Teratogénesis del comportamiento Varios de los síndromes descritos como asociados al uso de anticonvulsivos en el embarazo incluían retardo mental como una de las complicaciones presentes. Con el tiempo, se evidenciaron inconsistencias en los diseños de las investigaciones, y los estudios prospectivos más recientes, con mayor rigor metodológico, indican que el retardo mental no es tan frecuente como se temió al principio. Parece más probable la aparición de algún déficit específico, que se expresa en la edad escolar.

Ya comentamos que la exposición a anticonvulsivos durante el primer trimestre puede asociarse a malformaciones mayores; mientras a partir del segundo trimestre se puede alterar la migración neuronal y la organización sináptica, con el resultado de déficit cognitivo leve o moderado. La migración de las células nerviosas recién proliferadas en la zona ventricular y otras capas germinales, ocurre radialmente en el neocórtex medio dorsal, y tangencialmente en otras regiones como el bulbo olfatorio y el neocórtex lateral. Cuando la proliferación neuronal se altera, también se afecta la migración, de modo que un grupo de tóxicos que actúan sobre el comportamiento inciden simultáneamente en la proliferación y la migración neuronales, si la exposición ocurre durante el embarazo. La sinaptogénesis incluye cambios bioquímicos y morfológicos en los elementos pre y pos sinápticos, y tanto la compatibilidad físicoquímica como la sincronía, con la exclusión competitiva de conexiones inapropiadas, son claves para la maduración de las conexiones sinápticas. En los humanos, estos procesos de sinaptogénesis se extienden hasta la adolescencia y la acción de agentes dañinos durante períodos críticos del desarrollo puede producir alteraciones. En animales, la exposición de cerebros inmaduros a algunos anticonvulsivos puede producir extensa apoptosis neuronal (muerte celular programada) y problemas conductuales. Aunque en humanos este riesgo es menos claro, estudios recientes parecen llamar la atención, especialmente para el caso del valproato( 25). También en animales, se ha evaluado el efecto de la exposición prenatal a diferentes anticonvulsivos en los procesos de maduración cerebral. A un grupo de ratas embarazdas se les inyectó carbamacepina, vigabatrina o valproato en dosis similares a las utilizadas clínicamente. Se encontró que la exposición a vigabatrina y valproato, drogas que actúan estimulando el sistema GABA, indujeron displasias hipocámpicas y corticales, probablemente por defectos en la migración y muerte neuronal. El efecto no se vio asociado a carbamacepina. Los autores sugirieron que el incremento de la concentración extracelular de GABA induce problemas serios en la migración neuronal, aunque dejan para futuras investigaciones la posibilidad de aclarar la relevancia clínica de sus resultados(26). Investigaci ones posteriores revelaron un efecto similar asociado al uso de lamotrigina, en este caso dependiente de la dosis, pero no con fenobarbital, topiramato o levetiracetán(27); mientras, con vigabatrina, también con

efecto en el sistema GABA, se ha detectado retardo en desarrollo de reflejos en los recién nacidos y deterioro en aprendizaje y memoria en los animales adultos expuestos tempranamente(28). Los cambios en la sinaptogénesis, asociados al desbalance del sistema GABA durante el desarrollo cerebral, podrían explicar los efectos del uso de anticonvulsivos que actúan a través del incremento de los niveles de GABA. Otros resultados habían mostrado neuro degenaración en cerebros de ratas en desarrollo que recibieron fenitoína, fenobarbital, diazepán, clonazepán, vigabatrina o ácido valproico. Los anticonvulsivos disminuyeron la expresión de neurotrofinas, mientras el beta estradiol que estimula las vías activadas por neurotrofinas disminuye la degeneración apoptótica. Estos efectos podrían relacionarse con el deterioro cognitivo que se ha encontrado en personas expuestas a anticonvulsivos durante el embarazo(29). Aunque hay evidencias de que los anticonvulsivos afectan de manera adversa tanto la proliferación como la migración neuronal, e incrementan la apoptosis, los datos obtenidos en animales no necesariamente aclaran mucho sobre funciones corticales que tienen expresiones únicas en los humanos, como la palabra y el lenguaje(30). Debe aclararse que las conclusiones podrían verse afectadas por el número limitado de pacientes incluidos, así como por otros elementos que actúan conjuntamente, como convulsiones maternas y factores genéticos ligados a la epilepsia. Varios investigadores concluyen en que las investigaciones basados en poblaciones no muestran evidencias de que la exposición in útero a carbamacepina afecte la inteligencia del niño. Mientras estudios clínicos, y grandes series retrospectivas, sugieren que la poli terapia y el valproato pueden resultar dañinos para el desarrollo cognitivo de la descendencia( 31-33). Los hijos de madres epilépticas tienen mayor riesgo de sufrir disfunciones cognitivas específicas, aunque la causa no es suficientemente clara(34,35). En una evaluación retrospectiva se estudió a cincuenta y siete niños con síndrome de anticonvulsivos fetales. El 80% estuvo expuesto a valproato, solo o en combinación, y el 60% estuvo expuesto a valproato como mono terapia, mientras que fenitoína y carbamacepina se usaron en el 7% de los niños para cada caso. Entre los cincuenta y siete infantes identificados con síndrome de anticonvulsivos fetales, cuarenta y cuatro,

es decir, el 77%, tenían retardos del desarrollo o dificultades de aprendizaje. Se destacó que una alta proporción de los expuestos a valproato como mono terapia, 26 de 34, tuvieron dificultades de aprendizaje, así como 29 de 34 tuvieron problemas conductuales. Entre los retardos del desarrollo, sobresalieron los del lenguaje y los trastornos de la comunicación. Los resultados sugirieron que el valproato está asociado, de manera independiente, con retardos del desarrollo(36). Otros estudiosos aportaron datos adicionales en este sentido. Obtuvieron, de manera retrospectiva, información sobre 594 niños, de los cuales 400 tenían edades de entre cuatro y dieciocho años. De estos, 150 habían estado expuestos a anticonvulsivos en mono terapia durante el embarazo, 74 estuvieron expuestos a poli terapia y 176 no estuvieron sometidos a los efectos de anticonvulsivo alguno. El 10,3% de los expuestos a anticonvulsivos in útero requirieron soporte pedagógico adicional en la edad escolar, lo cual significó un riesgo de 1,49 al compararlos con las necesidades pedagógicas adicionales entre los no expuestos; pero cuando la madre tomó valproato como mono terapia, el riesgo aumentó a 3,4 mientras, fue 0,26 para carbamacepina y 0,54 para otros anticonvulsivos en mono terapia. Estas proporciones son mayores que las encontradas en la región del estudio, Liverpool, y los autores destacaron el efecto del valproato, por cuanto el 30% de los expuestos a esta droga como mono terapia tuvieron necesidades pedagógicas adicionales, frente al 3,2% de los expuestos a carbamacepina y el 6,5% cuando se trató de otros medicamentos solos(37). Con un grupo distinto, se estudió de manera retrospectiva a 368 niños de entre seis meses y dieciseis años de edad; 249 tenían entre seis y dieciseis años y 119 tenían menos de seis años. Se incluyeron los expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo, en mono y poli terapia, y a los no expuestos. Se utilizaron diferentes instrumentos de medición de inteligencia, según los grupos de edades. En los mayores de seis años, el coeficiente global de inteligencia no tuvo diferencias significativas entre los expuestos a mono terapia y los no expuestos, mientras entre los expuestos a poli terapia el rendimiento fue menor al compararlos con los no expuestos, aunque la diferencia no alcanzó rango de significación estadística. Sin embargo, pese a que no hubo diferencias en el coeficiente intelectual global, el rendimiento verbal sí fue significativamente más

bajo en el grupo de niños expuestos a valproato como mono terapia, al compararlos con los no expuestos, y también significativamente más bajo que en el grupo de los expuestos a otros anticonvulsivos solos. El efecto pareció tener cierta relación con la dosis de valproatro. La ingestión de más de 800 miligramos diarios se asoció con una disminución de entre ocho y quince puntos en el rendimiento verbal, medido por la escala de Wechsler, mientras que si las madres tomaron menos de 800 miligramos diarios, el rendimiento de sus niños fue similar al de los no expuestos. También entre los menores de seis años cuyas madres ingirieron valproato, se registraron diferencias en cuanto al retardo en algunas áreas como atención, lenguaje y actitudes posturales. En un análisis de regresión múltiple de sus datos, los autores identificaron a la exposición a valproato, al bajo coeficiente intelectual materno y a la existencia de cinco o más convulsiones tónico-clónicas durante el embarazo, de manera independiente, como factores predictivos de bajo rendimiento verbal(38). Son múltiples las evidencias que involucran al ácido valproico. En una investigación sobre la naturaleza de los efectos de la epilepsia materna en la descendencia, se incluyeron a 154 hijos de enfermas, de entre cinco y once años de edad, comparados con 130 niños similares en coeficiente de inteligencia, estatus socio económico, edad y género. Se completaron estudios neuro psicológicos con pruebas auditivo-verbales, viso-motoras, de motricidad fina y memoria. Los hijos de epilépticas rindieron significativament e menos que los controles en las pruebas de atención, memoria y motricidad fina, déficits más marcados, aunque no exclusivos, entre los expuestos a anticonvulsivos. Cuando las madres tomaron valproato, los descendientes obtuvieron rendimientos más bajos en repetición de oraciones, así como en las partes más exigentes de las pruebas de atención auditiva, lo cual sugiere un problema en los procesos de memoria( 39). Una evaluación prospectiva reciente permitió comparar la influencia de varios anticonvulsivos, utilizados como mono terapia. Entre 1999 y 2004 se enrrolaron en un estudio multicéntrico, en Estados Unidos y el Reino Unido, las epilépticas embarazadas que recibían carbamacepina, lamotrigina, fenitoína o valproato, para evaluar el resultado en las funciones cognitivas de 309 niños a los tres años de edad. El uso de valproato se asoció con un coeficiente intelectual significativamente más bajo, en relación con los expuestos a los otros anticonvulsivos. En promedio, las diferencias alcanzaron a nueve puntos para el caso de lamotrigina;

siete puntos para fenitoína; seis puntos en relación con carbamacepina. La asociación entre el uso de valproato por la gestante y la disminución del coeficiente intelectual en sus hijos, se vinculó con la dosis(40). Hay, no obstante, resultados discordantes. Para un estudio, se identificaron a todas las pacientes que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, referidas a un hospital especializado entre los años 1976 y 2000. Se completó la evaluación en 149 mujeres con un total de 261 embarazos con exposición a anticonvulsivos, en 110 de los cuales se utilizó una sola droga, mientras en 51 se utilizaron varias. En el grupo de niños expuestos a anticonvulsivos, hubo una frecuencia significativamente mayor de retardo del desarrollo que en el grupo no expuesto, pero el efecto se produjo tanto con valproato como con carbamacepina y fenitoína en mono terapia, así como con poli terapia. El retardo específico del lenguaje fue asociado tanto al valproato y a la carbamazepina en mono terapia, como a la poli terapia, mientras fue mucho menos frecuente cuando fenobarbital y fenitoína se usaron solos. Los desórdenes de conducta no fueron más frecuentes entre los expuestos cuando se les consideró como grupo, pero al estudiar la exposición a un anticonvulsivo en particular, sí hubo incremento significativo asociado a carbamacepina y valproato en mono terapia(41). Hay que advertir que no todos los investigadores aceptan como válidas todas las conclusiones. En general, se pueden diferenciar tres grupos. Unos encuentran una alta prevalencia de retardos específicos del desarrollo en hijos de madres epilépticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. Otros encuentran un efecto transitorio, y los últimos no encuentran déficit que se pueda atribuir al uso de anticonvulsivos. Se ha explorado la inteligencia en adultos cuyas madres tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. En un estudio basado en la población, se detectaron todos los casos de epilepsia en el período1967-1979, en Noruega, y se relacionaron con las habilidades intelectuales de los conscriptos de 18-19 años para el período 1984-1999. El rendimiento promedio fue menor entre los 1.207 conscriptos cuyas madres habían reportado epilepsia en el registro de datos del parto, y la diferencia se mantuvo cuando se ajustaron los datos para la edad y educación maternas, estatus marital, año del nacimiento y datos antropométricos(42). En una investigación prospectiva, se evaluaron los cocientes de desarrollo

mental y motor en 395 descendientes de madres epilépticas. Cuando se comparó a los expuestos a anticonvulsivos in útero, ambos cocientes fueron menores entre ellos, sin que el efecto tuviera relación con la edad materna, tipo de epilepsia, o frecuencia de crisis. Si se utilizó poli terapia, el efecto fue más marcado que cuando se indicó mono terapia, y el análisis de regresión logística demostró que la poli terapia fue un predictor más importante de disminución de los cocientes que las dosis de los medicamentos(43). Observaciones adicionales acentúan el impacto de la poli terapia. En un diseño se estudiaron a 67 niños de madres epilépticas, y se compararon con 49 hijos de madres sanas, seguidos todos desde el nacimiento hasta la adolescencia. En la adolescencia, los expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo alcanzaron un CI menor que el de los no expuestos, efecto que fue moderado para el caso de mono terapia (diferencia de 6 puntos en el CI), pero marcado para los casos de poli terapia (diferencia de 12 puntos en el CI). No se detectó influencia de las convulsiones durante el embarazo(44). En otra evaluación, se encontró que los niños de epilépticas que tomaron anticonvulsivos en la gestación obtuvieron puntuaciones menores en la escala de inteligencia de Wechsler cuando se les comparó con hijos de madres sanas, que sirvieron de grupo de control. De nuevo, ni el tipo de epilepsia, ni las crisis durante el embarazo tuvieron relevancia en los resultados, pero sí la tuvieron la poli terapia, las dosis altas de los anticonvulsivos, así como el CI y nivel educativo bajos en las madres(45). La acumulación de evidencias, independientemente de las debilidades metodológicas en algunas ivestigaciones, apuntan a un incremento en el riesgo de dificultades cognitivas y de conducta relaciondas con la exposición a ácido valproico en el útero(46). Estos datos han llevado a reforzar las recomendaciones de no usar valproato como droga de primera elección en mujeres en edad reproductiva(47). Definitivamente, los registros internacionales muestran que el valproato, particularmente a dosis altas, se asocia con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que otros anticonvulsivos(48-53). No obstante, una recomendación categórica no puede asumirse como dogma, pues hay situaciones clínicas específicas en las cuales esta droga puede resultar difícil de sustituir(54). En tales casos, se ha recomendado no exceder la dosis de 1.000 miligramos diarios. Aparte, se ha acumulado información que involucra a otros factores adicionales, entre los cuales los genéticos pueden resultar determinantes

para explicar los efectos descritos como asociados al uso de los medicamentos. En los últimos años ha crecido cierta tendencia a susituir el tipo de anticonvulsivos utilizados, quizá en atención a las evidencias acumuladas, aunque no existen estudios que permitan concluir en que una droga en particular resulta segura. En el Registro Europeo de Epilepsia y Embarazo se revisaron los datos entre 1999 y 2005, con 4.798 embarazos seguidos en forma prospectiva, en 38 países participantes. Encontraron diferencias notables en los patrones de utilización de las drogas en embarazadas, entre los diferentes países participantes. La exposición a anticonvulsivos de segunda generación varió entre 3,5% en India, 7,3% en Italia y 75% en Dinamarca. Con el tiempo algunos medicamentos de segunda generación han sido utilizados con más frecuencia. Por ejemplo, la lamotrigina pasó de usarse en el 9,9% de los casos que requerían anticonvulsivos antes de 2001, al 29% después de 2003. Las diferencias en el uso de un determinado medicamento entre los países, según los autores, probablemente refleje la falta de evidencia definitiva en relación con el tratamiento óptimo para mujeres en edad reproductiva, así como variaciones en cuanto a tradiciones específicas en los países, costo de los medicamentos y promoción de las drogas por las empresas farmacéuticas( 55). De otro lado, el Estudio de Efectos de Drogas Antiepilépticas en el Neurodesarrollo (NEAD, por sus siglas en inglés) adelanta una investigación multicéntrca entre embarazadas epilépticas que toman un solo medicamento, con datos de 1999 a 2004. Una encuesta para el 2007 evidenció que las drogas más utilizadas en mono terapia fueron lamotrigina y levetiracetán. A partir de 2004, las prescripciones de carbamacepina, fenitoína y valproato han disminuido(56). RefeRencias 1. Müllers-Kuppers von M. Zur Frageder Fruchschadigung in der Scwangerschraft Einnahme von Antiepileptica. Acta Paedopsychiatr 1963;30: 401-405. 2. Meadow S. Anticonvulsant drugs and congenital abnormalities. Lancet 1968;2:1296. 3. Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Seizure 2008;17:166-171.

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Capítulo 3 farmacogenética, farmacogenómica y toxicogenómica

La variabilidad en la respuesta a los medicamentos, es decir, las razones por las cuales sólo algunos fetos expuestos tienen problemas, quizá no se podrá entender sin considerar las características individuales de los procesos enzimáticos envueltos, y los factores que influyen en ellos, más allá de los efectos asociados a la estructura química exclusivamente. Por años, las decisiones clínicas sobre el uso de anticonvulsivos en el embarazo se basaron en la experiencia clínica acumulada y, más recientemente, en los datos de los registros internacionales de embarazos en epilépticas, pero siempre considerando las características químicas de los fármacos sin tomar en cuenta el rol de los sistemas enzimáticos que interactúan con las sustancias extrañas, para modificar su potencial dañino. Sistemas como epóxido hidroxilasa, glutation reductasa o superóxido dismutasa pueden actuar modificando los riesgos. Un nuevo enfoque viene a ayudarnos, desde la perspectiva de la farmacogenética y la farmacogenómica. La farmacogenética estudia los factores genéticos que modulan la actividad de las enzimas que intervienen en el metabolismo de las drogas. La farmacogenómica considera los genes que codifican esta información(1). La variabilidad hereditaria, especialmente en cuanto a enzimas metabolizadoras de drogas, podría ayudar a comprender mejor la relación entre el uso de anticonvulsivos y el riesgo de malformaciones. El desarrollo embriogénico es un proceso de altísima coordinación que depende de la jerarquía de las señales y pautas reguladoras de los genes. Los compuestos químicos, incluidas las drogas, pueden irrumpir en este proceso y provocar múltiples defectos. Aunque debe reconocerse que desconocemos cómo un agente teratogénico induce errores del desarrollo, ó cómo una amplia gama de teratógenos induce defectos aparentemente similares, por múltiples y disímiles vías(2). La toxicogenómica ha permitido explorar cómo la expresión de un gen, en respuesta a la exposición a un tóxico, se vincula con el resultado

fenotípico. La influencia de los fármacos depende de su acción en determinadas moléculas. En el caso del ácido valproico, se ha evaluado su impacto sobre varios genes asociados a malformaciones específicas, como los defectos del tubo neural, que se ven con frecuencia relativamente alta en pacientes expuestos durante la embriogénesis. Varios de estos genes pueden ser activados o inhibidos por la deacetilasa de histona, lo que hace suponer que tal sistema enzimático es un blanco molecular para el ácido valproico, que se ha probado experimentalmente que altera la expresión de varios genes, algunos de los cuales se expresan con aparición de defectos del tubo neural. En una evaluación se determinó que en el 52% de los embriones de las ratas a las cuales se les administró ácido valproico, hubo diferentes grados de defectos del tubo neural asociados a otras anomalías, como retardo del crecimiento; por el contrario, en ninguno de los embriones que sirvieron de control se encontraron alteraciones. En este estudio se sugirió la existencia de un grupo de genes que responden al ácido valproico y pueden ser evaluados como potenciales marcadores de la teratogenicidad del medicamento. Tales genes tienen en común que pueden ser activados o inactivados a través del sistema de deacetilasa de histona, lo cual refuerza la suposición de que el efecto sobre esta vía es el mecanismo por el cual el medicamento induce las malformaciones( 2). El ácido valproico, en concentraciones terapéuticas, inhibe la deacetilasa de histona(3-4). Las deacetilasas de histona regulan la estructura de la cromatina, removiendo los grupos acetilo en las lisinas del terminal amino de las histonas del nucleosoma; esto como parte de un código que regula la estructura de la cromatina y la expresión de los genes(5). La acetilación de histonas se asocia con una cromatina abierta y la activación de la trascripción; mientras, la deacetilación se asocia con una cromatina cerrada, silenciosa, desde el punto de vista de la transcripción(6). Los inhibidores de la histona deacetilasa, así, aumentan los niveles de acetilación y, por tanto, la transcripción pero sólo en ciertos genes, generalmente asociados con el cese de la proliferación celular, diferenciación de los tejidos o de la apoptosis(7). Aunque se pueda discutir si el efecto del ácido valproico se debe a su actividad inhibitoria de la deacetilasa de histona o a otras acciones, conocidas ó no, sobre otros blancos, algunos modelos in vitro han caracterizado defectos morfológicos y en la expresión genética inducidos por el ácido valproico y mimetizados por la

tricostatina, un inhibidor convencional de la deacetilasa de histona; entre tanto, compuestos análogos al ácido valproico, pero con poco efecto inhibitorio sobre la enzima, no producen el daño. El dato parece sugerir que, efectivamente, es la inhibición de la deacetilasa de histona el mecanismo por el cual este anticonvulsivo produce efectos teratógenos(8). Los diferentes sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de las drogas tienen penetración individual variable, sobre todo por los múltiples polimorfismos que se expresan en algunos de ellos. Tal variabilidad nos ayuda a comprender porqué son diferentes las expresiones fenotípicas frente a la exposición a un determinado medicamento, por cuanto el proceso de detoxificación no depende sólo de la estructura química sino, fundamentalmente, de esa capacidad metabólica determinada por sistemas enzimáticos específicos, cuya actividad no es homogénea en todos los individuos. Las informaciones sobre malformaciones asociadas al uso de anticonvulsivos, en general, no han tomado en cuenta estos factores genéticos; por el contrario, se han basado casi exclusivamente en consideraciones sobre las propiedades químicas intrínsecas de los medicamentos sin considerar las condiciones genéticas que pueden aumentar o disminuir la toxicidad en un paciente en particular, y explicar la diversidad de efectos y la dificultad para predecirlos en un grupo de riesgo, con los métodos comunes de análisis utilizados hasta ahora(9). Las diferencias genéticas pueden actuar también sobre otros sistemas que potencialmente tienen importancia al considerar la susceptibilidad variable ante los anticonvulsivos. Los transportadores de drogas, dependientes de ATP, incluidas la familia de las proteínas de resistencia a multidrogas (MRP por su sigla en inglés) y la glicoproteína P (PgP, sigla en inglés) tienen un rol descollante en la farmacocinética. Colocadas en el lado apical del endotelio capilar, actúan como una bomba que devuelve moléculas a la sangre, impidiendo su entrada a las células. Tal acción, en conjunto con las enzimas metabolizadoras de drogas, como el sistema P 450, limita el acceso al compartimiento intracelular, con claro impacto sobre la biodisponibilidad(8). Se ha sugerido que la sobreexpresión de estos transportadores puede contribuir al desarrollo de fármaco resistencia a varios anticonvulsivos(10-11) a la par que otros datos experimentales sugieren que varios de estos medicamentos, entre ellos fenitoína, lamotrigina y oxcarbacepina, son substratos de uno o varios

transportadores(10,12). Aparte de la limitación de la penetración de las drogas en las células, los sistemas transportadores pueden ser importantes para proteger al feto, limitando también el paso de los anticonvulsivos y otros químicos através de la placenta. Se conoce que tanto la PgP como la MRP se encuentran en el sincicio trofoblasto de la placenta y actúan devolviendo sustancias a la sangre materna, con lo cual se protege al feto de potenciales efectos peligrosos. Variciones genéticas en la expresión y actividad de las proteínas transportadoras pueden influir en la exposición del feto a los anticonvulsivos y, por tanto, en el riesgo de teratogenicidad. La sobreexpresión de PgP o de MRP en la madre puede actuar como mecanismo de protección del feto; por el contrario, la poca expresión de este sistema de bomba lo desprotege. Ambos extremos se asocian a factores genéticos que podrían explicarnos la variabilidad en los efectos negativos de un medicamento en particular, más allá de su estructura química(13-15). Esta visión puede permitirnos entender la asociación del uso de altas dosis de lamotrigina con la aparición de malformaciones, como se encontró en el registro independiente llevado en el Reino Unido, en el cual la rata de malformaciones mayores entre niños expuestos a la droga durante el embarazo alcanzó al 3,2%, frente al 6,2% para el ácido valproico, pero muy cercano al 3,5% visto entre los hijos de epilépticas no expuestos a anticonvulsivos. No obstante, cuando se analizaron los resultados con lamotrigina se pudo diferenciar que entre los expuestos a dosis superiores a 200 mg/día, el 5,4% tuvieron malformaciones mayores(16), es decir, se encontró una relación entre las dosis altas y las malformaciones, que puede sugerir una interacción entre la estructura química del medicamento y la forma cómo la madre y el feto pueden interactuar con él, según ciertas variables genéticas(9). Aunque en otro estudio, basado en un registro dirigido por la empresa fabricante de lamotrigina, no se encontró relación entre dosis y malformaciones(17), resulta útil examinar la información con datos aportados por la fármacogenómica, que nos permite aproximarnos a una comprensión más integradora que la deseable para la empresa farmacéutica que patrocina su propio registro. Sobre todo, en este caso, nos ayudará a entender otra información relevante en el estudio del Reino Unido, en el cual se destaca un porcentaje alto de afectados por malformaciones entre los expuestos a la combinación de valproato y lamotrigina, 9,6% frente al 6% entre los expuestos a poli terapia con otras combinaciones(16).

El complejo de citocromo P 450 tiene un rol muy importante en la toxicidad por medicamentos. La acción sobre compuestos oxidados, tóxicos potenciales, los prepara para su excreción en formas conjugadas altamente solubles en agua, como el ácido glucurónido. En un primer paso, fase I, la molécula liposoluble del medicamento dispone de un grupo en donde pueda ocurrir la conjugación, al cual se unirá un grupo hidroxilo, en una reacción catalizada por el citocromo P 450. Es lo que sucede típicamente con fenobarbital y carbamacepina, entre otras drogas, cuyos productos así procesados en la fase I ahora pueden ser glucuronizados, en la fase II, en una reacción con participación de la UDP-glucuronil transferasa(9). Cuando se trata de drogas con un solo anillo aromático fenitoína, carbamacepina, lamotrigina la hidroxilación en la fase I produce sustancias oxidadas altamente reactivas que pueden interactuar con macromoléculas y, de hacerlo con ácidos nucleicos, pueden afectar la transcripción o la traslación genéticamente determinadas. En el caso de la fenitoína mediado por las isoenzimas CYP2C9 y CYPC19 el intermediario oxidado electrofílico se procesa, con la unión de un grupo sulfidrilo en el sitio electrofílico; o es convertido a un grupo hidroxílico fenólico. Un proceso similar ocurre con otros medicamentos con anillos aromáticos, en todos los cuales la acción del citocromo P 450 produce sustancias intermedias activadas. Diferentes expresiones genéticas, que hagan a las isoenzimas más ó menos activas, tendrán influencia sobre la producción de sustancias potencialmente teratogénicas. Si se tratra de la carbamazepina, con dos anillos aromáticos, se incrementa la vulnerabilidad a la oxidación y la producción de derivados epóxidos. Aquí está involucrada la isoenzima CYP3A4 del citocromo P 450, altamente inducible por otras drogas, incluidas varias anticonvulsivas. La forma epóxido de la carbamazepina, muy reactiva con otros compuestos intermedios oxidados, es procesada por la hidrolasa de epóxido microsomal, enzima con conocido polimorfismo en el humano lo cual puede incidir en una mayor o menor actividad, con la consiguiente mayor o menor capacidad para procesar los compuestos intermedios oxidados, potencialmente tóxicos(18). La hidrolasa de epóxido microsomal es claramente inhibida por el ácido valproico(19). La influencia de la hidrolasa de epóxido microsomal en la aparición

de malformaciones se ha probado experimentalmente en ratones, a los cuales se les administró un inhibidor de la enzima mientras recibían fenitoína y se encontró una elevada incidencia de hendidura labial y muerte de los embriones(20). También en humanos se ha estudiado el efecto: en una evaluación prospectiva de diecinueve embarazos se identificaron cuatro con riesgo para malformaciones, por tener los fetos muy baja actividad de la hidrolasa de epóxido microsomal; los cuatro embarazos detectados como de riesgo terminaron afectados, mientras que en los quince restantes no hubo problemas(21). A pesar de que muchos fueron sorprendidos por la información suministrada en el registro del Reino Unido, que mostró una asociación entre dosis altas de lamotrigina y malformaciones(16), el resultado podría comprenderse a partir de una aproximación farmacogenómica y toxicogenómica, sobre todo si analizamos la frecuencia alta de anomalías cuando se asoció lamotrigina con ácido valproico, hallazgo este último también reportado por otros investigadores(22). El metabolito más importante de la lamotrigina es un glucurónido de amonio cuaternario(23). El proceso de glucuronidación es interferido por el ácido valproico, lo que explica la interacción farmacocinética entre las dos drogas. La formación de un intermediario oxidado, potencialmente tóxico, no es lo más importante en la vía metabólica de lamotrigina lo que haría comprender el entusiasmo de quienes ven esta droga como segura en el embarazo dado que su anillo aromático es menos reactivo por la presencia de dos moléculas de cloro en su estructura(9). Sin embargo, la posibilidad de formación del intermediario oxidado potencialmente tóxico aumenta cuando la concentración de lamotrigina es mayor, bien por la presencia de ácido valproico que antagoniza con su glucuronidación, ó por una dosis alta del medicamento. El antagonismo del ácido valproico se produce tanto por inhibición de la hidrolasa de epóxido microsomal necesaria para procesar los derivados epóxido peligrosos, como por la inhibición en el proceso de glucuronidación, que es el apropiado para restar toxicidad a la molécula. Por su lado, el efecto teratógeno del ácido valproico involucraría a varios genes que, como dijimos antes, pueden ser activados o desactivados por la acetilasa de histona(2). Pareciera entonces que la inhibición de la acetilasa de histona es un paso compartido como mediador en el efecto teratogénico, tanto del ácido valproico como de algunos de sus metabolitos(24).

Dado el papel del polimorfismo en los genes involucrados en el sistema de citocromo P 450, la variabilidad genética entre individuos juega un rol fundamental para modificar la interacción entre agentes externos, medicamentos anticonvulsivos en este caso, y el organismo expuesto. El polimorfismo del sistema de citocromo P450, sobre todo de los subsistemas CYP2C9 y CYP2C19, es de importancia. En el caso de la mefenitoína, los defectos en su metabolismo se pueden atribuir a la mutación de más de 10 alelos de CYP2 C19, y los individuos pueden ser buenos o malos metabolizadores según la expresión genética correspondiente. La fracción CYP2C19 participa en el metabolismo del diazepán y de la fenitoína, esta última también substrato de CYP2C9, lo que convierte en pobres metabolizadores sólo a quienes tienen alelos mutantes tanto para CYP2C19 como para CYP2C9, un subgrupo que es muy raro entre los caucásicos y más frecuente entre asiáticos(25). El polimorfismo tiene impacto también en el efecto de la difenilhidantoína. En un estudio se evaluó el efecto del polimorfismo para dos genes asociados al metabolismo de la droga, CYP2C9 y EPHX1, en la aparición de defectos craneo faciales mayores. Los alelelos maternos EPHX1 113H y EPHX1 139R se encontraron asociados con las malformaciones; mientras, el genotipo CYP2C9 no se relacionó con daños fetales(26). El resultado no se produce por una fórmula matemática según la cual una determinada molécula con cierta estructura que facilita la formación de compuestos potencialmente tóxicos al reaccionar con macromoléculas como los ácidos nucleicos, producirá una malformación(27). Esta visión permite entender la disparidad en los resultados obtenidos en diferentes estudios que consideran, simplemente, la relación anticonvulsivos/ malformaciones sin tomar en cuenta la variabilidad genética. La farmacogenómica pasa, así, a jugar un papel importante en los estudios que se realizarán en el futuro, cuando las discusiones abordarán la teratogenicidad asociada a un medicamento considerando sus características estructurales que pueden hacer predecible la activación de compuestos tóxicos por mediación del citocromo P 450 así como las condiciones genéticas subyacentes en los mecanismos de inactivación de los compuestos potencialmente tóxicos, mediados por hidrolasa de epóxido microsomal, glutation S transferasa, UDP-glucuronil transferasa y otros. De modo que podemos ver efectos tanto por inductores del citocromo P 450 barbitúricos, difenilhidantoína, carbamacepina y otros como por

inhibición de la hidrolasa de epóxido microsomal y la UDP-glucuronil transferasa producida por el ácido valproico, por ejemplo(3). RefeRencias 1. Herranz J. Farmacogenética, farmacogenómica y terapia antiepiléptica individualizad a. Rev Neurol 2006;43(Supl 1):43-49. 2. Kultima K, Nyström A, Scholz B, Gustafso A, Stifson M. Valproic acid teratogenicity: a toxicogenomics approach. Environ Health Perspect 2004;112:1225-1235. 3. Phiel C, Zhang F, Huang E, Guenther M, LazarM, Klein P. Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen. J Biol Chem 2001;276:36734-36741. 4. Gottlicher M, Minucci S, Zhu P, Kramer O, Schimpf A, Giavara S, et al. Valpro ic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing diferentiation of transformed cells. EMBO J 2001;20:6969-6978. 5. Strahl B, Allis C. The language of covalent histone modifications. Nature 2000;403:41-45. 6. Marks P, Miller T, Richon V. Histone deacetylases. Curr Opin Pharmacol 2003;3:344-351. 7. Tou L, Liu Q, Shivdasani R. Regulation of mammalian epithelial differentiatio n and intestine development by class I histone deacetylases. Mol Cell Biol 2004;24:3132-3139. 9. Gurvich N, Berman M, Wittner B, Gentleman R, Klein P, Green J. Association of valproate-induced teratogenesis with histone deacetylase inhibition in vivo. FASEB J 2005;19:1166-1168. 9. Sankar R. Teratogenicity of antiepileptic drugs: role of drug metabolism and pharmacogenomics. Acta Neurol Scand 2007;116:65-71. 10. Dickinson R, Hooper W, Wood B, et al. The effect of pregnancy in humans on the pharmacokinetics of stable isotope labeled phenytoin. Br J Clin Pharmacol 1989;28:17-27. 11. Loscher W, Potschka H. Role of drug efflux transporters in the brain for dru g disposition and treatment of brain diseases. Prog Neurobiol 2005;76:22-76. 12. Loscher W, Schmidt D. Experimental and clinical evidence exists for loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with antiepileptic drugs. Epilepsi a 2006;47:1253-1284. 13. Gedeon C, Koren G. Designing pregnancy centered medications: drugs which do not cross the human placenta. Placenta 2006;27:861-868. 14. Ceckova-Novotna M, Pavek P, Staud F. P-glycoprotein in the placenta: express ion, localization, regulation and function. Reprod Toxicol 2006;22:400-410.

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Capítulo 4 El problema de las malformaciones congénitas

En 1963, Müllers-Kuppers llamó por primera vez la atención sobre la asociación entre la exposición a los anticonvulsivos in útero, y la aparición de malformaciones congénitas mayores. En esta publicación inicial, informó del nacimiento de un niño con microcefalia y hendidura palatina. La madre tomó mefenitoína durante el embarazo, para la epilepsia(1). La discusión fue avivada luego en publicaciones en idioma inglés, a partir de una carta enviada por Meadow a la revista The Lancet(2). Escuetamente, Meadow planteó: Estoy interesado en saber si sus lectores han visto niños con labio leporino, paladar hendido y ciertas anomalías específicas, nacidos de madres que recibían regularmente anticonvulsivos . Informó haber encontrado 6, tres primeros de madres sanas una de ellas tomaba fenobarbital y los otros, de madres epilépticas tratadas con primidona, fenitoína y fenobarbital, quienes tenían labio leporino, paladar hendido, lesiones cardíacas, lesiones esqueléticas, facies inusual, cuello corto, base de la nariz ancha, ojos muy separados(2). Advirtió sobre la similitud con otros casos descritos a consecuencia del uso de sustancias antifólicas, como abortivas(3). No obstante, algunos autores habían fallado en la búsqueda de una correlación entre el uso de anticonvulsivos y la aparición de malformaciones(4). Informes de casos y estudios retrospectivos Numerosos estudios mostraron la preocupación por el problema. En uno, se informó sobre seis epilépticas quienes tuvieron hijos con malformaciones congénitas, cuatro de ellos con hendidura labiopalatina(5). En una evaluación para estudiar el transporte transplacentario de difenilhidantoína en siete epilépticas embarazadas, se encontró tres niños con malformaciones congénitas, dos de ellos tenían hendidura labial; una de las madres tomó 300 miligramos de fenitoína y 90 miligramos de fenobarbital al día, y la otra, sólo 300 miligramos de fenitoína diariamente. El tercer niño tuvo microcefalia y bajo peso al nacer; la madre tomó 400

miligramos de fenitoína, 300 miligramos de mefobarbital y 750 miligramos de etosuximida al día(6). Al estudiar problemas de alimentación asociados a hendidura labio palatina, se encontró que entre 100 niños con hendiduras, escogidos al azar, cuatro eran hijos de madres que tomaron fenitoína durante el embarazo(7). Varios autores informaron de siete niños, cuyas madres ingirieron difenilhidantoína, y que tuvieron malformaciones esqueléticas parecidas a las descritas por otros investigadores. Presentaron hipoplasia y osificación irregular de las falanges distales; terminación corta, angosta y bordes irregulares en dedos y uñas. Curiosamente, una madre tuvo gemelos dicigóticos, de los cuales sólo uno tenía malformaciones(8). En el caso de una madre epiléptica quien tomó anticonvulsivos (fenitoína, primidona, fenobarbital y trimetadiona en diferentes momentos) se encontró que su hija presentó retardo del crecimiento, frente prominente, hipertelorismo, puente nasal ancho, asimetría facial, soplo cardíaco, comunicación interventricular (CIV), hipoplasia de falanges distales y ausencia de uñas. Sus tres hermanos tenían malformaciones en uñas de manos y pies, similares a las de ella, que no correspondían a un patrón familiar anterior(9). Al evaluar a un niño con malformaciones congénitas, incluidas unas cardíacas letales, y otras oftalmológicas, se encontró que la madre, epiléptica, utilizó difenilhidantoína y no se pudo identificar otra posible causa de las alteraciones en la historia familiar, o que actuara en el embarazo(10). Ya previamente se había descrito hipoplasia del nervio óptico en siete pacientes cuyas madres tomaron anticonvulsivos(11). Al revisar las historias de las pacientes que recibieron anticonvulsivos durante el período de gestación, entre 1960 y 1970, todas con difenilhidantoína sola o en combinación con fenobarbital y/o primidona, se compilaron datos en 42 mujeres, con 52 embarazos. El grupo se comparó con 50 mujeres sin enfermedad, similares en edad y antecedentes obstétricos. Tres niños expuestos a anticonvulsivos tuvieron malformaciones 5,8% mientras ninguno del grupo control las tuvo, diferencia que no alcanzó rango de significación estadística(12). En una revisión retrospectiva de 472 embarazos en 186 epilépticas, durante el período de 1948 a 1972, se les comparó con un grupo control, similar en edad y antecedentes obstétricos. En 365 embarazos se registró la ingestión de anticonvulsivos (fenobarbital, primidona, fenitoína, solos o en combinación) y en 62 embarazos no se utilizaron. Se encontraron 17 niños

con malformaciones mayores, todos hijos de epilépticas que tomaron anticonvulsivos, 51,6/1.000, el doble de lo registrado entre los niños del grupo de control. Ninguna de las epilépticas que no utilizaron anticonvulsivos tuvo hijos con problemas y en el grupo de control, siete los tuvieron. Los defectos más frecuentes fueron cardíacos, hendidura labial y/o palatina y microcefalia. Varios tuvieron múltiples anomalías(13). En Irlanda del Norte, se estudiaron a 110 hijos de 57 epilépticas que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre. Siete, para un 6,4%, tuvieron malformaciones, mientras, en la región del estudio se encontraron en el 3,8% de la población. La frecuencia de hendidura labio palatina fue siete veces superior a la de la población general(14). En la ciudad de Cardiff se revisaron los datos durante siete años. En el período, 245 epilépticas tuvieron hijos y, de ellas, 134 tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre (fenobarbital, fenitoína, primidona, etosuximida, solos o en combinación) y tuvieron siete hijos con malformaciones, 6,7%, mientras en el resto de la población alcanzó al 2,7%, igual que entre los hijos de epilépticas que no recibieron anticonvulsivos. La diferencia alcanzó significación estadística, pero el autor consideró que no era suficiente para alarmarse. No se pudo determinar asociación clara entre un anticonvulsivo en particular y una determinada malformación(15). Un equipo estudió los datos de los hospitales de la fuerza aérea de Estados Unidos de América, de 1965 a 1971. Entre las madres de 347.000 nacidos vivos se detectaron 410 con epilepsia y entre sus 413 hijos, 17, esto es, 4,1%, tenían malformaciones, frente al 2,66% entre todos los nacidos vivos. Dos tipos de anomalías aparecieron más frecuentemente, tres casos de hendidura labio palatina, lo cual representa 7,26/1.000, contra la incidencia general de 1,52/1.000; y cinco casos de malformaciones cardíacas, lo que representa 12,10/1.000 contra 4,07/1.000 entre todos los nacidos vivos. No se dispone de información específica sobre el uso de anticonvulsivos en este estudio(16). En Noruega, se revisó la información de un programa de registro, durante el lapso 1967-1968. De los 134.368 embarazos registrados, 371 mujeres tenían historia de epilepsia antes o durante la gestación. El curso de su embarazo se comparó con el de 112.530 mujeres sin epilepsia. El 4,5% de los hijos de epilépticas tuvieron malformaciones particularmente hendidura labio palatina y alteraciones urogenitales mientras en el grupo de control se encontró 2,2%(17).

En Oxford se estudió a las mujeres epilépticas que tuvieron hijos entre 1966 y 1970. Por cada embarazo de una paciente que terminó en un nacimiento vivo, se escogieron tres de mujeres sanas, terminados en nacimientos vivos, pareados en edad materna, antecedentes obstétricos, clase social, estado civil, año del parto y hospital donde ocurrió. Entre los 217 hijos de epilépticas, 17, esto es, 7,8%, tuvieron malformaciones, y entre los 649 que sirvieron como grupo de control, 21 las tuvieron, para un 3,2%. Cuando se incluyeron las detectadas tardíamente, se encontraron 13,8% y 5,6% respectivamente. Pareció que la difenilhidantoína se asoció con más riesgo que el fenobarbital. El número de crisis no influyó en el resultado(18). En un estudio se trató de determinar, en 50.897 embarazos, si la aparición de malformaciones podría atribuirse al uso de difenilhidantoína. Participaron doce hospitales, entre 1959 y 1965. Sin conocer previamente el uso de la droga, se escogieron para análisis los niños nacidos con alguna de las siguientes malformaciones: anencefalia, hidrocefalia, microcefalia, mielomeningocele, hendidura labial y/o palatina, polidactilia, sindactilia, anomalías cardíacas, todas previamente asociadas, en varias publicaciones, al uso de anticonvulsivos. Se consideraron sólo las alteraciones detectadas durante el primer año de vida. Entre las madres que tomaron fenitoína en el primer trimestre, la rata de malformaciones fue de 61/1.000, mientras, entre los hijos de madres no epilépticas fue 25/1.000 y en epilépticas que no tomaron difenilhidantoína 29,7/1.000. Es decir, el riesgo entre los hijos de madres que tomaron fenitoína al comienzo del embarazo fue 2,5 en relación con los hijos de madres sanas. Cuando se estableció control por raza, hospital donde ocurrió el parto, peso de la placenta, peso del niño al nacer, edad y clase social maternas, el riesgo fue 2,4. Al excluir a las que tomaron fenitoína al comienzo del embarazo, el riesgo de las madres con epilepsia de tener hijos con malformaciones fue 1,6 en relación con las no epilépticas. Así, parece establecerse una relación entre el uso de fenitoína durante el primer trimestre y la aparición de cierto tipo de alteraciones, y entre ellas el labio leporino se vio en proporción mucho mayor que en el grupo de mujeres sanas. Con todo, de 98 pacientes que tomaron fenitoína en el primer trimestre, seis tuvieron hijos con malformaciones, mientras 92 no tuvieron problemas, por lo que los autores llamaron la atención acerca del beneficio que se deriva del tratamiento en la mayoría de los casos, frente al riesgo real(19).

Entre 53 embarazos estudiados de 1953 a 1973, en Sheffied, Inglaterra, se encontraron malformaciones congénitas en el 4,28% de 140 nacidos vivos; la incidencia de enfermedad cardíaca fue del 2,14% y de hendidura labio palatina el 1,43%. En este estudio no se utilizó un grupo de control pero los resultados se compararon con los niños nacidos en la ciudad entre 1961 y 1973, entre quienes las malformaciones aparecieron en el 3,65%; las de corazón se vieron en 0,55% y las hendiduras labio palatinas en 0,11%. Cuando se comparó la frecuencia de malformaciones entre niños de epilépticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo y los de quienes no los tomaron, se encontraron, respectivamente, 4,1% y 2,2%,(20). Esto refuerza observaciones anteriores(19). En otro grupo que incluyó a cuarenta niños de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivos, se encontraron malformaciones mayores en el 37%. El estudio no tuvo un grupo de control(21). Un examen incluyó a 194 hijos de madres epilépticas y a 71 hijos de padres epilépticos, para detectar retardo mental, trastornos neurológicos, malformaciones mayores y dismorfias faciales características de la embriopatía por hidantoína-barbitúricos(22). Se observaron tales características en el 7% de los expuestos, cifra cercana a la informada por otros autores. Ninguno de los 71 hijos de padres epilépticos, ni de los 46 hijos de madres epilépticas que no tomaron anticonvulsivos en el embarazo tuvieron alteraciones, lo cual parece señalar un papel de los medicamentos, independientemente del posible factor teratogénico inherente a un genotipo epiléptico. No obstante, la frecuencia de malformaciones mayores que no conforman un patrón definido se encontró elevada, tanto en hijos de madres como de padres epilépticos, en relación con la población general(23). En Noruega, se estudiaron a 3.879 hijos de madres epilépticas, entre 1967 y 1978. De ellos, 170, es decir, 48,8/1.000, tenían una o más malformaciones congénitas, mientras, en el grupo de control, comparable en edad materna, secuencia de embarazos simples y múltiples, número total de partos y lugar donde ocurrieron, habían 136 niños con malformaciones, 35,1/1.000. La diferencia resultó estadísticamente significativa y el riesgo entre los expuestos fue 1,24 veces mayor que en el grupo que sirvió de control. Las malformaciones de oreja, cara y cuello, hendidura labio palatina, atresia/estenosis y otras malformaciones del tubo

digestivo, hipospadia y deformidades de los pies fueron más frecuentes entre los hijos de las epilépticas, auque sólo las del canal digestivo tuvieron diferencia estadísticamente significativa; no obstante, las hendiduras labio palatinas y las hipospadias aparecieron en el grupo de estudio el doble de veces que en el grupo de control. No se registró si las madres tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, lo que impide discutir si el riesgo de malformaciones es atribuible a la enfermedad o a la terapia(24). Una evaluación consideró la aparición de malformaciones entre 768 hijos de 414 familias con un progenitor epiléptico; 102 niños, 13,3%, tuvieron malformaciones, mayores y/o menores; doce de ellos con alteraciones cardiovasculares y cinco con hendiduras oro faciales. Los nacidos de madres epilépticas fueron afectados cerca de un tercio más que los hijos de padres epilépticos, 15,4% y 11%, respectivamente. En general, las edades de las madres tratadas fueron mayores que las de las parejas de los pacientes epilépticos, lo que pudo haber influido, pero al comparar los segmentos de más edad en ambos grupos, la frecuencia de las anomalías fue significativamente mayor entre los hijos de las epilépticas. La disparidad entre el grupo de madres con y sin tratamiento puede relacionarse con la severidad de la enfermedad. No hubo diferencias en la afectación de varones y hembras. Los hijos de madres tratadas durante el embarazo tuvieron malformaciones tres veces más que los de las que no recibieron tratamiento, 19,8% y 6,2% respectivamente, resultado que reforzaría la hipótesis de la teratogenicidad de los anticonvulsivos; pero al comparar los hijos de madres epilépticas no tratadas con los de padres epilépticos, se encontró que los primeros tuvieron menos riesgo, lo cual requiere de una explicación adicional. No hubo relación con el tipo de crisis. Los autores sugirieron una interacción entre factores genéticos relacionados con la severidad de la enfermedad, la edad de la madre y los medicamentos para explicar la disparidad descrita(25). En una amplia revisión de la literatura, se aportó información interesante. Entre 2.737 hijos de madres epilépticas incluidos en once estudios retrospectivos, hubo 140 con malformaciones, 51/1.000, mientras entre 561.587 controles la frecuencia fue 27/1.000. En cuatro estudios prospectivos se compilaron los casos de los hijos de 404 epilépticas, 45 con malformaciones, esto es, 111/1.000 contra 57/1.000 en los grupos controles. Cuando se comparó, en dieciséis estudios retrospectivos, a los hijos de

madres tratadas durante el embarazo con los de las no tratadas, se encontró que la frecuencia de malformaciones fue de 78/1.000 y 34/1.000 respectivamente. Las malformaciones más frecuentes encontradas en veinticinco estudios revisados, con un total de 3.228 niños, fueron, en orden decreciente, cardiovasculares, 2%; hendidura labio palatina, 1,8%; anomalías esqueléticas, 0,9%; malformaciones del sistema nervioso central incluidas microcefalia, hidrocefalia, anencefalia y meningomielocele, 0,7%; gastrointestinales, 0,3%; urogenitales, 0,3%(26) También se ha discutido el impacto cuando es el padre quien sufre la enfermedad. En un estudio se incluyeron a 58 mujeres y a 33 hombres epilépticos, comparables en estatus socio económico, educacional y ocupacional. Hubo 182 embarazos entre las pacientes y 113 entre las esposas de los hombres epilépticos. Entre los hijos de madres epilépticas, diecisiete tuvieron malformaciones mayores, contra sólo un niño de padre epiléptico. Al comparar a los hijos de las madres que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre con los de quienes no los tomaron, se encontraron malformaciones mayores en el 15% y el 6,5% respectivamente, lo que representa una diferencia significativa sólo entre el primer grupo y la población general, 2,6%, resultado que pareciera destacar que el mayor riesgo se relaciona con la exposición a los medicamentos durante el primer trimestre del embarazo. Al estudiar las drogas utilizadas, la difenilhidantoía, el fenobarbital y la primidona se asociaron a malformaciones en el 16%, 17,7% y 12,5% de los expuestos respectivamente, mientras que entre nueve niños expuestos a trimetadiona, cuatro, es decir, 44%, tuvieron malformaciones. Cuando se utilizó más de una droga, la frecuencia de malformaciones fue el doble de la encontrada en el grupo total(27). Otros investigadores tampoco encontraron incremento en la frecuencia de malformaciones entre hijos de padres epilépticos, con lo cual pareciera debilitarse la hipótesis de la influencia de la epilepsia por sí misma, y se remarca el probable efecto de los anticonvulsivos(28,29). No obstante, sobre esto no hay unanimidad pues algunos sí han encontrado mayor frecuencia de malformaciones entre los hijos de padres epilépticos(30,31). En Rochester, se estudió a las mujeres con epilepsia que tuvieron hijos entre 1939 y 1976, y a los hijos de las esposas de hombres epilépticos. Se encontraron 382 nacimientos de 194 pacientes; de estos, 89 ocurrieron antes del inicio de la enfermedad en la madre y 34 después de su

remisión, definida por varios años sin crisis y sin medicamentos. Se presume que 177 niños estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre y 82 no lo estuvieron. No hubo ningún problema en los niños cuando el embarazo ocurrió antes del inicio de la enfermedad o después de su remisión. Entre los 177 expuestos, hubo 19 con malformaciones, 10,7%; mientras entre los 82 hijos de madres con enfermedad activa pero sin tomar anticonvulsivos, sólo dos tuvieron malformaciones, 2,4%, lo que es comparable con la frecuencia en la región del estudio, 3,5%. A medida que se prolongó el período de observación aumentó la incidencia de anormalidades pues con el tiempo se fueron detectando unas que habían pasado desapercibidas antes; así, la rata al nacer fue 45/1.000; al año, 68/1.000; a los cinco años, 84/1.000; a los diez años, 96/1.000 y a los veinte años 107/1.000. Entre los hijos de 234 hombres con epilepsia se encontraron nueve con malformaciones congénitas, 38/1.000, muy parecido a lo visto en el grupo de control, 35/1.000, por lo que, de nuevo, se puso el énfasis en el efecto de los medicamentos más que en el de la epilepsia en sí misma(32). Al estudiar las anomalías menores en hijos de madres epilépticas expuestos a anticonvulsivos, se encontró hipoplasia de las falanges, con o sin hipoplasia de la uñas, en once de 72 niños examinados, para un 15,3%; el problema no apareció cuando la madre no había recibido tratamiento durante el embarazo. Otro grupo de malformaciones menores (hipertelorismo, epicanto, estrabismo, anormalidades de las orejas) fueron más frecuentes en los hijos de las madres tratadas y muchas veces se asociaron a hernia inguinal, espina bífida oculta, hipoplasia de falanges distales y/o uñas, retardo leve o moderado del crecimiento pre y/o posnatal(33). En Netherlands, se estudiaron a los hijos de madres epilépticas que asistieron a una clínica especializada, desde 1972. Se incluyeron 184 embarazos, de 120 mujeres. De los catorce embarazos en los cuales las madres no recibieron anticonvulsivos, nació un niño con malformaciones, 7%, y de los 151 nacidos de embarazos durante los cuales la madre sí tomó anticonvulsivos, 15, esto es, 9,9%, tuvieron malformaciones. Sólo el uso de fenobarbital y difenilhidantoína se asoció significativamente con más anomalías congénitas que el uso de otros antiepilépticos(34), resultado que contrasta con lo hallado en otra investigación en la cual no se encontró incremento de malformaciones con el uso de estos medicamentos(31).

Por otra parte, los niños expuestos a varios medicamentos simultáneamente parecen tener más riesgo. En un estudio prospectivo sobre el desarrollo de hijos de progenitores epilépticos, en Berlín, se incluyó a cuarenta y seis niños de madres epilépticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo, doce de padres epilépticos, no expuestos, y veinticuatro controles de progenitores sanos. Los primeros tuvieron más anomalías menores que los controles, diferencia que alcanzó rango de significación estadística. La misma tendencia se observó cuando se les comparó con los hijos de epilépticas no expuestos a las drogas, y a estos con los controles. Cuando la madre había tomado un solo medicamento primidona, hidantoína, valproato el incremento de malformaciones menores con respecto al grupo de control fue pequeño, lo cual pareció reafirmar el riesgo de usar varios anticonvulsivos. Entre las anomalías observadas, la hipoplasia de uñas y falanges se vio en los expuestos( 35). Los datos, sin embargo, no exoneran a la mono terapia. En un estudio se incluyeron a 577 niños de madres tratadas con mono terapia al inicio del embarazo. Se encontró incrementada la incidencia de malformaciones en relación con la población general, aunque no se pudo señalar a un anticonvulsivo en particular que acumulara más riesgo que los otros. El crecimiento fetal se vio afectado de manera más pronunciada con carbamacepina y los niños tenían menos peso al nacer, independientemente de la edad gestacional, así como reducción en la talla y en la circunferencia cefálica(36). Las frecuencias de malformaciones reportadas son muy variables. Una evaluación de 44 embarazos en catorce pacientes tratadas con anticonvulsivos, evidenció una alta frecuencia de malformaciones: cardiovasculares, en 48%; esqueléticas, en 46%; genitales, en 25%. En ocho mujeres que no tomaron anticonvulsivos, los hijos tuvieron muy pocas alteraciones(37). Desde temprano, algunas anomalías específicas llamaron la atención. Un grupo estudió la información en 318 niños con malformaciones, cuyas madres sufrían epilepsia. Encontraron una asociación significativa entre el uso de ácido valproico por la madre y la aparición de espina bífida en el hijo, y una asociación débil, no significativa, entre esta malformación y el uso de carbamacepina. La hendidura palatina se asoció por igual con difenilhidantoína, fenobarbital y poli terapia(38). La

asociación del uso de carbamacepina con la de espina bífida fue reafirmada más convincentemente después(39). También la influencia de otros factores, como la duración de la epilepsia, se ha evaluado. Un total de 222 embarazos en 56 madres se dividieron en tres grupos; en uno, los embarazos fueron previos al inicio de la epilepsia; luego estudiaron estas mismas mujeres en embarazos que ocurrieron después del inicio de la enfermedad, tratadas con anticonvulsivos; el tercer grupo era de mujeres que tuvieron todos sus embarazos después del inicio de la epilepsia y mientras recibían anticonvulsivos. Se encontró una incidencia de malformaciones mayores significativamente más alta en el último grupo y los autores sugirieron que, a pesar de que el uso de varios fármacos incrementa el riesgo en relación con las madres con mono terapia, las madres con mayor riesgo de tener hijos con malformaciones fueron aquellas en quienes se asoció el uso de poli terapia con más larga duración de la enfermedad(40). Algunos estudios han llegado a ser muy amplios, tratando de desentrañar el rol de la epilepsia por sí misma en la aparición de las malformaciones. En uno, se revisó la información en 128.049 embarazadas para identificar tres grupos de recién nacidos: los expuestos a anticonvulsivos; los hijos de madres con convulsiones que sin embargo no estuvieron expuestos a anticonvulsivos en el embarazo; y los hijos de madres sin epilepsia que tampoco estuvieron expuestos a los medicamentos. Se incluyeron los nacimientos ocurridos entre los años 1986 y 1993, en cinco hospitales de maternidad en el área de Boston. Identificaron 509 mujeres que tomaron uno o más anticonvulsivos durante la gestación, 386 de ellas 76% con un solo medicamento y 123, es decir, 24%, con dos o más drogas. Del total, examinaron a 223 niños expuestos a un solo anticonvulsivo, 93 expuestos a dos o más medicamentos y a todos los hijos de las 98 mujeres con historia de convulsiones pero que no tomaron tratamiento en el embarazo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los hijos de madres con historia de epilepsia que no tomaron anticonvulsivos y los niños del grupo de control. Esto contradice, de nuevo, otras evidencias sobre un efecto teratogénico asociado, de manera independiente, a la epilepsia. Los niños expuestos tanto a mono como a poli terapia tuvieron una frecuencia significativamente más alta de malformaciones mayores,

microcefalia, retardo del crecimiento, hipoplasia de la línea media facial y de las uñas. El mayor incremento se asoció al uso de fenitoína y de fenobarbital como mono terapia. Incluso, cuando las madres tomaron anticonvulsivos como tratamiento para trastornos del humor, migraña o dolor, hubo aumento en la frecuencia de embriopatías, similar a la encontrada en hijos de epilépticas con tratamiento. Entre 98 niños de madres con historia de epilepsia pero que no tomaron anticonvulsivos, ninguno tuvo malformaciones mayores, mientras, el 5,7% de los expuestos sí las tuvieron, porcentaje que aumentó al 8,6% cuando se usaron dos o más drogas. Si los medicamentos se utilizaron en mono terapia, el 5,2%, el 4,7% y el 3,4% de los expuestos a carbamacepina, fenobarbit al y fenitoína, respectivamente, tuvieron malformaciones mayores( 41). Más datos, de nuevo, replantearon el análisis de la participación de la epilepsia por sí misma. En una evaluación, se estudiaron las evidencias sobre el rol de la enfermedad. Los autores completaron un meta análisis de los estudios de casos y controles publicados que han informado sobre la rata de malformaciones en hijos de madres epilépticas, con y sin tratamiento, comparados con hijos de madres no epilépticas. Analizaron diez estudios, con resultados de cuatrocientas pacientes no tratadas y 2.492 controles sanos. El riesgo para malformaciones congénitas en la descendencia de mujeres epilépticas no tratadas no fue mayor que entre los hijos de los controles; mientras, los hijos de pacientes que recibieron tratamiento sí tuvieron una incidencia de malformaciones mayor que la encontrada en hijos de mujeres sanas. Concluyeron en que su estudio no soporta el criterio comúnmente expresado sobre el efecto teratogénico que tendría la enfermedad por sí sola(42). También se ha utilizado una metodología distinta. Se completó un estudio basado en la población, en Finlandia, que incluyó a todas las pacientes con epilepsia, para comparar el riesgo de malformaciones entre los hijos de las que tomaron anticonvulsivos en el embarazo y los hijos de quienes no requirieron del tratamiento. Encontraron que las anomalías fueron más comunes entre los expuestos a anticonvulsivos que entre los no expuestos, con una incidencia de 4,6% para el primer grupo y de 2,8% para el segundo, es decir, este último tuvo un comportamiento muy parecido al de la población general(43).

Estudios prospectivos Son múltiples las características físicas que se han descrito en asociación con el uso de los anticonvulsivos en el embarazo. Al estudiar a 28 niños nacidos de pacientes que tomaron anticonvulsivos, se encontró una serie de anomalías más frecuentes en ellos que en 165 niños que sirvieron como grupo de control. La diferencia resultó estadísticamente significativa para quiste pilonidal, fontanelas grandes, falanges distales y uñas hipoplásicas, puente nasal ancho, implantación baja del cabello. Siete, entre los 28 expuestos, tuvieron malformaciones mayores suficientes para causar problemas estéticos o poner en peligro la vida. Entre los 165 del grupo de control, también siete tuvieron malformaciones. La diferencia fue estadísticamente significativa(44). En otro seguimiento a 135 epilépticas embarazadas, entre 1976 y 1979, se evaluó a los hijos, 143 en total. El 52% de las madres estuvo sin crisis durante la gestación. Los niveles séricos de las drogas se midieron mensualmente. El grupo se comparó con otro similar en edad, antecedentes obstétricos, estatus social y sexo de los hijos. La duración del trabajo de parto fue similar. A todos los recién nacidos se les midió la circunferencia cefálica una hora después del nacimiento y se encontró menor entre los expuestos, sobre todo a la carbamacepina y, aunque en proporción más discreta, entre los expuestos a una combinación de hidantoínas y fenobarbital, pero no si la exposición fue a hidantoína solamente(45). La significación de este hallazgo no es clara pues no hay correlación conocida entre la circunferencia cefálica y la inteligencia en la población general, aunque queda la duda sobre si la disminución, en hijos de epilépticas, se debe a un efecto del medicamento sobre el cerebro fetal. De nuevo, existen discrepancias en los resultados. En un estudio prospectivo que incluyó a 59 embarazadas, no se observaron malformaciones mayores, pero en siete casos 11,5% sí se vieron malformaciones menores(46). El análisis preliminar de un estudio prospectivo en Helsinky, incluyó los datos de 150 mujeres, de las cuales 134 recibieron anticonvulsivos durante la gestación hidantoínas, carbamacepina o fenobarbital siempre con niveles séricos bajos. Se encontraron malformaciones en el 4,8% de los niños, en ningún caso suficientemente serias como para poner en peligro sus vidas. No hubo niños con síndrome de hidantoína fetal completo, que incluyera retardo mental, rasgos faciales característicos e

hipoplasia de uñas y falanges, esto a pesar de haber sido la difenilhidantoína la droga más utilizada(47). En la Universidad de Virginia se condujo otra investigación a partir de 1977. Se examinaron a los niños al nacer, a las seis semanas, a los diez y a los catorce meses. Las madres del grupo tenían en común un nivel socio económico bajo, alta frecuencia de crisis tónico clónicas generalizadas y el uso de combinaciones de anticonvulsivos. La gran mayoría tomó difenilhidantoína, sola o en combinación. Durante el período de estudio se evaluaron las malformaciones evidentes y se encontró que 141 de los niños 66,6% tuvieron crecimiento y desarrollo normales y no presentaron ninguna de las características descritas en el síndrome de hidantoína fetal; nueve niños 5,3% tuvieron circunferencia cefálica pequeña, en dos casos asociada a hipoplasia de las falanges distales; 41, es decir, 24%, tuvieron hipoplasia digital, sin retardo del crecimiento ni anomalías mayores(48). La posible asociación de malformaciones en la descendencia con otros factores relacionados con la epilepsia, ha llamado la atención. En 134 embarazos de 105 pacientes se determinó la concentración de anticonvulsivos en varias oportunidades. No se encontró relación estadísticamente significativa entre malformaciones y edad materna, número de embarazos, tipo, duración o actividad del trastorno convulsivo; ni con la naturaleza, dosis o concentración máxima de los medicamentos en sangre. Sí hubo relación estadísticamente significativa entre malformaciones y el uso simultáneo de varios anticonvulsivos, aunque no se pudo encontrar una determinada combinación de drogas que fuera más riesgosa( 49). Reiteradamente se ha tratado de aclarar con estudios prospectivos el posible papel de los anticonvulsivos en sí mismos, frente al rol que podría jugar la propia enfermedad, discusión nada fácil de esclarecer. En un seguimiento prolongado se evaluaron los efectos de la exposición in útero a fenobarbital y carbamacepina sobre el desarrollo del sistema nervioso central, en 37 niños. Trece estuvieron expuestos sólo a fenobarbital, doce a carbamacepina y doce a la asociación de las dos drogas. Se les comparó con veinticuatro niños no expuestos y con un grupo de control integrado por 61 hijos de madres sanas. Curiosamente, los autores concluyeron en que las anomalías congénitas se relacionaron más con la enfermedad materna que con el consumo de los medicamentos(50). Hay información

aun más contradictoria. En un estudio controlado se trató de determinar si los hijos de epilépticas tenían más probabilidades de nacer con malformaciones. Incluyeron a cuarenta y siete hijos de pacientes y a un grupo de control con igual número de niños nacidos de madres sanas, similares en edad, partos y nivel educacional. Entre las epilépticas, treinta y una recibieron anticonvulsivos y dieciséis, no. Al comparar con el grupo de control, se encontró que la diferencia en la incidencia de malformaciones no fue estadísticamente significativa cuando se evaluaron los recién nacidos de epilépticas como un todo, incluidos los hijos de madres tratadas y no tratadas. Entre varias mediciones antropométricas, sólo la talla se encontró significativamente disminuida en los hijos de las pacientes. Los autores concluyeron en que ni la enfermedad ni su tratamiento son factores de riesgo considerable para los recién nacidos(51). Sin embargo, la mayoría de las evidencias apuntan a los riesgos de los anticonvulsivos(52), aunque se pueden señalar como menores que lo informado en muchas publicaciones(53, 54). En un estudio más reciente, se incluyeron los datos sobre todos los recién nacidos de madres que tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre y que nacieron con malformaciones. En ocho países Italia, Francia, Brasil, Argentina, Holanda, Australia, Israel y Japón se detectaron 8.000 casos de anomalías congénitas asociadas al uso de cualquier medicamento; 299 de ellos estuvieron expuestos in útero a anticonvulsivos, la mayoría 80,3% en mono terapia y el 19,7% restante en poli terapia. Encontraron que la espina bífida estuvo asociada al uso de ácido valproico y al de carbamacepina como mono terapia: comparada con la exposición a otras drogas anticonvulsivas, la frecuencia se multiplicó por siete en el caso del ácido valproico, y por cuatro en el caso de carbamacepina. Hubo más niños con malformaciones cardíacas entre los expuestos a fenobarbital y a ácido valproico que entre los controles. Con fenobatbital y mefobarbital se incrementó la aparición de hendiduras labio palatinas. Adicionalmente, el uso de ácido valproico en mono terapia se asoció con un grupo de malformaciones que incluyeron porencefalia, quistes múltiples y otras anomalías específicas del cerebro, en proporción diez veces superior a lo encontrado en niños no expuestos. Los autores advirtieron que, a diferencia de la información generalizada en los resultados de otros investigadores, ellos encontraron más riesgo cuando se usó mono terapia que cuando se usó poli terapia(55). Esto no hace sino confirmar

lo cuidadosos que debemos ser en la interpretación de los datos relacionados con los efectos de los anticonvulsivos utilizados en el embarazo. Resultados adicionales han replanteado la discusión sobre el posible papel independiente de la epilepsia. Entre los años 1997 y 1998, se estudió a un grupo de 300 epilépticas. Las malformaciones congénitas fueron más comunes entre sus hijos 5% que en la población general 2,4% , pero entre 48 pacientes que no tomaron anticonvulsivos, el 8% tuvo hijos con malformaciones(56). Un informe se basó en un estudio prospectivo que incluyó 960 embarazos en epilépticas, entre los años 1980 y 1988, en el Hospital Central de la Universidad de Helsinki. Entre los 979 hijos de estas mujeres, 740 estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre y 239, no. Las concentraciones séricas se mantuvieron tan bajas como fue posible. El 6,1% de las pacientes tuvieron crisis generalizadas en el primer trimestre y el 11,5% sufrió otro tipo de crisis durante ese período. El 3,8% de los expuestos tuvo malformaciones mayores, mientras entre los no expuestos sólo el 0,8 las tuvo. El riesgo se incrementó con el número de drogas usadas: llegó a 3,1% con una droga; a 5,8% con dos drogas y a 8,3% con tres o más. El 1,1% de los expuestos tuvo defectos del tubo neural, frecuencia que multiplicó por catorce a la del registro nacional. Las concentraciones séricas de los medicamentos parecieron no tener relación con las anormalidades. En análisis de regresión logística de sus datos, encontraron que la aparición de malformaciones mayores se asoció de manera independiente con el menor nivel educativo de las madres, el uso de carbamacepina, valproato y oxcarbacepina, así como con niveles bajos de folatos. Las convulsiones en el primer trimestre no tuvieron impacto en los resultados(57). En Finlandia, se completó un estudio a partir de la población total de mujeres que parieron en el Hospital Universitario de Kuopio, entre los años 1989 y 2000. Incluyeron a 179 embarazadas epilépticas, y sus datos los compararon con los de las 24.778 mujeres no epilépticas atendidas durante el período de la investigación. El 4,8% de los hijos de epilépticas que tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre tuvieron malformaciones mayores. En contraste, entre los hijos de pacientes que no tomaron medicamentos durante el embarazo, ninguno las tuvo(58). Estos hallazgos, coincidentes con los resultados obtenidos por otros investigadores( 41) replantean, como hemos comentado antes, la discusión sobre el

efecto independiente de la epilepsia en la aparición de malformaciones en los hijos de madres afectadas por la enfermedad, pues contradicen las informaciones que afirman, aunque quizá con datos menos consistentes, la existencia de un efecto independiente de la enfermedad. Registros internacionales: una alternativa para obtener informaciones más confiables En los últimos años se ha hecho un esfuerzo por ordenar la información, que incluya datos de un número suficientemente grande de pacientes, de modo que puedan superarse los inconvenientes derivados de la selección de la población a estudiar; el pequeño número de pacientes que, en general, se incluyen en los estudios, los diseños dispares de las investigacion es y otros factores que pueden dificultar la interpretación de los resultados y la validez de las conclusiones. En varios países se comenzaron a elaborar registros de epilepsia en embarazadas. Se ha definido, para el Grupo de Colaboración para Registros de Embarazos en Epilepsia, lo que se estima es un registro ideal. Debería estar basado en la población, de modo que permita incluir a todas las embarazadas con la enfermedad, tanto las que reciben tratamiento como las que no, lo que permitiría calcular el riesgo atribuible a la epilepsia. La recolección de los datos debe ser prospectiva. Es crucial que permita conocer tanto el momento de exposición a anticonvulsivos, como el esquema de dosificación de las drogas. Se requiere una correcta definición de lo que se incluirá como malformaciones, así como un prolongado seguimiento del recién nacido(59). En la actualidad, conocemos informaciones procedentes de varios registros que aportan datos útiles, aunque no todos cumplen con los criterios señalados arriba. Los resultados del registro australiano se basan en informaciones sobre epilépticas tratadas y no tratadas durante el embarazo, así como de mujeres sin epilepsia pero que tomaron anticonvulsivos para controlar otras enfermedades, los trastornos afectivos, por ejemplo, en los que se indican como estabilizadores del humor. Las pacientes se incluyeron tanto de manera prospectiva como retrospectiva. Las evaluaciones abarcaron 565 embarazos en 555 mujeres, de las cuales 542 tomaron las drogas por epilepsia. Hubo malformaciones en el 5% de los nacidos vivos. Al discriminar según los medicamentos utilizadas, el ácido valproico, en mono terapia, se relacionó con un incremento

estadísticamente significativo de malformaciones entre los niños expuestos, con frecuencia que alcanzó al 16,1% y el efecto estuvo relacionado con la dosis, pues encontraron que la ingestión de más de 1.100 miligramos diarios se asoció con un riesgo mayor. La lamotrigina, como mono terapia, no se asoció con malformaciones, mientras, con carbamacepina y con fenitoína los resultados fueron similares a los del grupo no expuesto a anticonvulsivos, una contradicción adicional con evidencias previas, que requiere de más explicaciones. No se encontró relación entre las convulsiones y la teratogenicidad(60). En el Registro Europeo de Antiepilépticos y Embarazo, prospectivo, se compilan también datos de Asia, Oceanía y Sur América, con participación de 300 médicos en 37 países. Las pacientes registradas tomaron anticonvulsivos en cualquier momento durante las primeras dieciséis semanas de la gestación, pero se incluyeron sólo las que no tenían información previa sobre la salud fetal al momento de ingresar al registro. Para mayo de 2004, se habían totalizado 2.238 embarazos. En 1.804 de estos 81% las mujeres tomaron un solo anticonvulsivo; en 367, es decir, 16%, tomaron dos medicamentos y en 67 tomaron tres o más drogas. Los anticonvulsivos más utilizados como mono terapia fueron carbamacepina, en 657 casos; ácido valproico, en 460; lamotrigina, en 337 y fenobarbital, en 137. El 6% de los niños expuestos tuvieron malformaciones mayores, incluidas las detectadas en nacidos vivos, así como en los casos de abortos inducidos y muertes peri natales. Entre los expuestos a mono terapia, el 5% tuvo malformaciones, mientras, entre los expuestos a poli terapia la cifra alcanzó al 8%(61). Del registro norteamericano se publicó información sobre el uso de fenobarbital y valproato. En cuanto a los resultados del análisis del uso de valproato en embarazadas, los datos se compararon con los de niños no expuestos y con la información del programa de vigilancia de malformaciones activas, del hospital de mujeres de Brigham, Boston. En 123 casos hubo exposición a valproato como mono terapia; en el 8,9% de estos hubo malformaciones mayores, frente al 2,8% entre los expuestos a otros anticonvulsivos en mono terapia, y al 1,6% en el registro de malformaciones activas del programa de vigilancia del hospital(62). Sobre el uso de fenobarbital, se estudiaron los datos disponibles, producto del análisis de embarazos en Estados Unidos de América y Canadá, entre 1997, cuando

se inició el registro, y 2002. Entre los 2.330 embarazos durante los cuales las pacientes tomaron un solo medicamento, en 146, es decir, 6,3%, usaron fenobarbital en el primer trimestre; 77 mujeres fueron incluidas antes de tener conocimiento sobre el estado de salud del feto. El 6,5% de sus hijos tuvieron malformaciones, frente al 1,62% del registro en el programa de vigilancia que sirvió para la comparación. La frecuencia asociada al uso de fenobarbital como mono terapia fue, sin embargo, similar a la asociada al uso de tres anticonvulsivos mas, que los autores no identificaron en el trabajo. Otras 69 mujeres fueron añadidas después de tener información sobre el estado del feto, principalmente por estudios de ecosonografía. Sólo el 2,9% de los hijos de este grupo tuvo malformaciones mayores(63). La metodología usada, que combina inclusión de pacientes con y sin conocimiento del estado de salud fetal, hace difícil comparar los resultados con los de otros investigadores. Del registro de epilepsia y embarazo del Reino Unido, se publicaron resultados con información prospectiva adicional, desde el año 1996 hasta el 2005. Se incluyeron pacientes con y sin tratamiento durante la gestación, siempre que para el momento de la inclusión no se conociera información sobre el estado del feto. En 2.598 embarazos, 72% del total estudiado, las mujeres tomaron un solo anticonvulsivo; en 770 embarazos, 21,3%, hubo exposición a más de uno y en 239 embarazos, 6,7%, las pacientes, aunque epilépticas, no tomaron medicamentos. La rata de malformaciones mayores para todos los expuestos fue de 4,2% y para la exposición a poli terapia alcanzó al 3,7%(64). Entre los hijos de epilépticas que no tomaron drogas, el 3,5% tuvo malformaciones mayores, lo que abunda en el replanteamiento del riesgo asociado a la epilepsia de manera independiente, al lado de los resultados obtenidos por otros autores(56). Los más usadas en mono terapia en el registro del Reino Unido fueron, en este orden, carbamacepina, 900 embarazos; valproato, 715 embarazos; lamotrigina, 657 embarazos; fenitoína, 82; gabapentina, 31; topiramato, 28 y levetiracetán 22. La frecuencia de malformaciones asociadas al uso de estos medicamentos en mono terapia fue la siguiente: levetiracetán, 0%; carbamacepina, 2,2%; lamotrigina, 3,2%; gabapentina, 3,2%; fenitoína, 3,7%: valproato, 6,2% y topiramato, 7,1%. No hubo relación con las dosis de carbamacepina ni de valproato, pero para la lamotrigina, la dosis media fue significativamente mayor en los casos con malformaciones que en los que no las tuvieron. Cuando las dosis de lamotrigina

no superaron los 200 miligramos diarios, el riesgo fue menor, mientras, cuando se usó en dosis superiores, el riesgo fue equiparable al asociado a valproato en dosis de hasta 1 gramo diario(64). Datos adicionales sobre el uso de topiramato fueron publicados más recientemente por el equipo que participa en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido. Se estudiaron las mujeres epilépticas que se embarazaron mientras tomaban topiramato, solo o en combinación con otros anticonvulsivos. Completaron el estudio en 210 embarazos, de los cuales nacieron 178 niños vivos y 16 de ellos, es decir, el 9%, tuvieron malformaciones mayores al nacer. Cuando se discriminó entre quienes utilizaron el medicamento como monoterapia, en estos casos el 4,8% de los hijos tuvieron malformaciones, frente al 11,2% entre los expuestos a topiramato en combinación con otros anticonvulsivos(65). RefeRencias 1. Müllers-Kuppers von M. Zur frage der fruchtschadigung in der schwangerschat durch einnahme von antiepileptica. Acta Paedopsychiatr 1963;30:401405. 2. Meadow S. Anticonvulsant drugs and congenital abnormalities. Lancet 1968;2:1296. 3. Milunsky A, Graef J, Jaynor M. Methotrexate-induced congenital malformations. J Pediat 1968;72:790-793. 4. Janz D, Fuchs M. Are antiepileptic drugs harmful when given during pregnancy? Germ Med Mth 1964;9:20-22. 5. Elshove J. Cleft palate in the offspring of female mice treated with phenytoi n. Lancet 1979;2:1074. 6. Myrkin L. Diphenylhidantoin: placental transport, fetal localization, neonata l metabolism, and posible teratogenic effects. J Pediat 1971;78:329-337. 7. Pashayan H, Pruzansky D, Pruzansky S. Are anticonvulsants teratogenics? Lancet 1971;2:702-703. 8. Loughnan P, Gold H, Vance J. Phenytoin teratogenicity in man. Lancet 1973; 1:70. 9. Goodman R, Katnelson M, Hertz M, Katnelson D, Rotem Y. Congenital malformations in four siblings of a mother taking anticonvulsant drugs. Am J Dis Child 1976;130:884-887. 10. Bartoshesky L, Bahna I, Nagpaul K, Pashayan H. Severe cardiac and ophtalmolo gic malformations in an infant exposed to diphenylhidantoin in utero. Pediatrics 1982;69:202-203.

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Capítulo 5 Síndromes asociados a anticonvulsivos específicos

Algunos autores describieron patrones de malformaciones que agruparon en síndromes, presuntamente asociados al uso de un determinado anticonvulsivo. Síndrome de hidantoína fetal Hanson y Smith introdujeron el término síndrome de hidantoína fetal para designar las características comunes encontradas en cinco niños expuestos a hidantoína en el útero. Los pacientes presentaron anomalías craneofaciales puente nasal hundido y ancho; epicanto; hipertelorismo; ptosis parpebral o estrabismo; orejas prominentes, malformadas o de implantación baja; boca grande y labios prominentes ; hipoplasia de uñas y dedos; retardo en el crecimiento y retardo mental. Otras anomalías mayores fueron menos frecuentes: hendidura labio palatina, anomalías cardiovasculares, defectos renales, hernias diafragmáticas(1). El tema fue tratado de nuevo en un estudio en Seatle, con treinta y cinco niños expuestos in útero a fenitoína. El 11% tuvo elementos suficientes del síndrome y el 31% tenía alguna característica compatible con el efecto descrito para la exposición prenatal al medicamento. En quince de los embarazos, las madres tomaron fenitoína solamente. En una segunda fase del estudio se incluyeron a 104 mujeres que tomaron fenitoína, veinticuatro de ellas como droga única y el resto, combinada con fenobarbital u otro anticonvulsivo. Utilizaron como control a cien mujeres que no padecían de epilepsia ni tomaban anticonvulsivos. Se encontraron más niños afectados en el grupo expuesto, pero entre los diecisiete cuyas madres sólo tomaron fenobarbital, ninguno tuvo el patrón que conforma el síndrome(2). Esto llevó a reforzar el planteamiento sobre un efecto específico de las hidantoínas, aunque otros autores(3), en defensa de un trabajo previo que no demostró correlación entre el uso de fenitoína y malformaciones( 4), criticaron que los observadores pudieron estar predispuestos pues conocían la exposición al medicamento antes de examinar a los

niños, y no se comparó a los expuestos con los no expuestos. La idea de un patrón específico de malformaciones causadas por la difenilhidantoína, se debilita ante la evidencia de la aparición de características similares asociadas al uso de otros anticonvulsivos(5,6). En Venezuela, conocemos de un caso publicado por varios médicos quienes describieron a una niña que presentó múltiples malformaciones de las que caracterizan al llamado síndrome de hidantoína fetal. Su madre, epiléptica, recibió tratamiento durante el embarazo. La niña nació pre término, por cesárea indicada a causa de convulsiones maternas, con bajo peso, y fue ingresada a los 20 días de nacida en el Hospital de Niños J. M. de Los Ríos , por onfalitis. Los médicos describieron hirsutismo generalizado, fontanela anterior de 5cm x 3,5cm que se extendía a la sutura metópica y a la fontanela posterior a través de la sutura sagital; cabello de implantación baja; nariz corta; paladar ojival; mucosa gingival hipertrófica y dentada; macrostia; diastasis de los rectos anteriores del abdomen; hipoplasia de uñas y falanges distales de ambos pies; pies talos; valgo bilateral; succión débil; reflejo de Moro incompleto, simétrico; reflejo de apoyo y marcha automática débiles. Las evaluaciones cardiológicas, oftalmológicas, endocrinológicas y genéticas fueron normales. Un electroencefalograma en vigilia demostró actividad lenta, difusa, sin asimetrías ni descargas superpuestas. La madre tenía 20 años y tomó 100 mg de fenobarbital y 300 mg de difenilhidantoína diariamente durante el embarazo, en el curso del cual tuvo convulsiones repetidas(7). Tuvimos la oportunidad de examinar a la niña, a los tres años de edad, y apreciar un retardo severo en el desarrollo psicomotriz. Síndrome de trimetadiona Zackal y colaboradores describieron el síndrome de trimetadiona fetal . Informaron de tres familias en las cuales las madres tomaron trimetadiona durante el embarazo, y cuyos hijos tenían un fenotipo similar: retardo del desarrollo, dificultades del lenguaje, epicanto, orejas de implantación baja, microcefalia, anomalías cardíacas, hipospadia, hernia inguinal. Todas las madres tomaron otros anticonvulsivos adicionalmente, pero los autores atribuyeron los efectos a la trimetadiona porque fue la única común(8). Citan, en apoyo a su planteamiento, los resultados obtenidos por otros investigadores quienes describieron los casos de dos

madres que tomaron la droga en nueve embarazos que terminaron en abortos o en niños con malformaciones; las mismas madres tuvieron niños normales después de suspenderse el medicamento(9). Dos hermanas, expuestas in útero a fenobarbital y trimetadiona, presentaron características similares a las descritas como parte del síndrome de trimetadiona fetal(10). En otro informe se detallan los datos sobre una familia en la cual la madre, epiléptica, tomó trimetadiona en combinación con otros anticonvulsivos difenilhidantoína, fenobarbital durante siete embarazos, de los cuales tuvo cuatro niños con malformaciones múltiples, incluidas hendidura labio palatina, permanencia del ducto arterioso, fístula traqueo esofágica, implantación baja de las orejas, hipospadia, comunicación interventricular, hipoplasia y estenosis en aorta torácica, estenosis pulmonar. Los otros tres embarazos terminaron en abortos espontáneos. Luego de suspender la medicación, la paciente tuvo dos embarazos de los que nacieron sendos niños normales. Los autores resumieron los resultados en 43 embarazos con exposición a trimetadiona, informados por otros investigadores: trece resultaron en abortos espontáneos, 24%; cuarenta niños nacieron vivos, treinta y tres de ellos, 83%, con por lo menos una malformación mayor; murieron catorce. Entre los problemas encontrados más frecuentemente, vieron trastornos del lenguaje, 62%; retardo mental, 50%; malformación e implantación baja de las orejas, 42%; malformaciones urogenitales, 30%; hendidura labio palatina, 28%; malformaciones esqueléticas, 25%(11). Síndrome de primidona Rudd y Freedom informaron sobre los hallazgos en dos hijos de una madre epiléptica quien tomó sólo primidona durante el embarazo. Un primer niño tuvo malformaciones cardíacas múltiples y murió. El segundo tuvo también malformaciones congénitas como las descritas en el síndrome de hidantoína fetal. Un efecto genético, sin embargo, no se pudo descartar en estos casos(12). Se suma la información sobre otras dos pacientes, hijas de madres distintas, con malformaciones asociadas al uso de primidona durante el embarazo. Una presentó hipotonía, fontanela anterior ancha, estenosis pulmonar, hipertelorismo, orejas de implantación baja; la otra estuvo expuesta a primidona y fenobarbital y presentó tetralogía de Fallot, hipertelorismo y orejas de implantación baja(13).

También se ha encontrado a la primidona asociada con circunferencia cefálica significativamente menor en niños expuestos que en los contro les(14) . Síndrome de valproato fetal Dalens y colaboradores informaron de una niña con bajo peso al nacer y microcefalia, nacida de una madre que tomó ácido valproico como único anticonvulsivo durante el embarazo(15). Otro hallazgo se refiere a un niño, expuesto in útero a ácido valproico, clonazepán y fenobarbital, quien tuvo meningocele lumbosacro y déficit sensitivo motor de L4 a S2, excesiva separación de las suturas craneanas y dilatación de los ventrículos cerebrales(16). En un caso adicional se describió el desenlace del embarazo en una paciente tratada con ácido valproico, quien tuvo un niño dismórfico, con frente prominente, puente nasal hundido, comunicación interventricular, cuello corto, dedos y uñas cortos(17). También se encontraron malformaciones en una hija de madre epiléptica que tomó carbamacepina, primidona y ácido valproico durante el embarazo. La niña presentó uñas hipoplásicas, puente nasal hundido, paladar muy arqueado, suturas craneanas separadas, fontanela anterior amplia y tetralogía de Fallot. El cariotipo fue normal. La exposición a varios anticonvulsivos no permitió incriminar en forma separada al ácido valproico pues, aunque no se han descrito las malformaciones encontradas como asociadas a carbamacepina, sí se han asociado a primidona(18). Di Liberti y colaboradores utilizaron el nombre síndrome de valproato fetal para designar un conjunto de malformaciones que encontraron en siete niños expuestos a ácido valproico in útero. Los niños presentaron un fenotipo facial semejante, aparte de otras malformaciones en cuatro de ellos. La cara se caracterizó por epicanto, que se continuó inferior y lateralmente hasta formar una cresta por debajo de la órbita; puente nasal hundido; nariz pequeña; labio superior grande; ángulos de los labios hacia abajo. Dos presentaron hipospadia, estrabismo y retardo psicomotor. En otros dos se observó nistagmo y bajo peso al nacer(19). En los últimos años, se ha dirigido la atención también a estudiar otro grupo de efectos posibles del uso de valproato en el embarazo. En Estados Unidos y Canadá, se compiló la información obtenida de mujeres embarazadas que participaron voluntariamente, y cuyas historias

médicas fueron revisadas para obtener datos sobre malformaciones detectadas en los hijos al nacer. Se estudiaron los expuestos a ácido valproico como único anticonvulsivo durante el primer trimestre. Se incluyeron los embarazos sólo si para el momento de la inclusión la madre no tenía información sobre el bienestar fetal, ello para evitar la posible tendencia a participar más en el estudio si ya se conocía la existencia de alguna malformación. Se concentraron en las malformaciones mayores, definidas como anomalías estructurales de importancia quirúrgica, médica o cosmética. Utilizaron dos grupos de comparación, uno, integrado por madres que tomaron un anticonvulsivo distinto al ácido valproico como mono terapia durante el primer trimestre; el otro, integrado por los recién nacidos con malformaciones mayores, identificados en el programa de vigilancia de malformaciones activas, en Boston. El 57% del total de 3.441 mujeres participantes en la evaluación, entre 1997 y 2003, tomaron un solo anticonvulsivo en el primer trimestre, y el 12% de ellas 235 mujeres usaron ácido valproico como mono terapia. En este grupo, expuesto exclusivamente a ácido valproico durante el primer trimestre, dieciséis niños 10,7% tuvieron malformaciones mayores. Al compararlos con el grupo de madres que tomaron otro anticonvulsivo como mono terapia, se encontró que el 2,9% de los hijos de éstas tenían malformaciones mayores, es decir, el uso de ácido valproico en mono terapia se vio asociado a malformaciones mayores en una frecuencia que multiplicó por cuatro a la asociada con otros anticonvulsivos utilizadas en mono terapia. La dosis de ácido valproico no pareció tener importancia en el resultado en este estudio, pues no hubo diferencias en la dosis promedio entre las mujeres que tomaron ácido valproico y tuvieron hijos con malformaciones y aquellas que tuvieron hijos sanos. Cuando se compararon los resultados en los expuestos a ácido valproico con los datos del programa de vigilancia de malformaciones congénitas, se encontró que la frecuencia de malformaciones asociadas al uso del medicamento multiplicó por 7,3 la encontrada en el registro general(20). En un estudio previo, se habían evaluado de manera prospectiva 970 embarazos en mujeres epilépticas. En 740 de ellos las pacientes tomaron anticonvulsivos en el primer trimestre. Concluyeron, con análisis de regresión logística, en que la aparición de malformaciones mayores se asoció, de manera independiente, con el uso de valproato, así como con otros factores, como bajo nivel educativo de la madre, y el uso de

carbamacepina y oxcarbacepina(21). En el registro de embarazadas epilépticas llevado en Australia, se incluyeron 565 embarazos y se encontró que el uso de ácido valproico en mono terapia estuvo asociado con un incremento estadísticamente significativo de malformaciones congénitas, al comparar los datos con el resultado en epilépticas no tratadas. El 16,1% de las embarazadas que tomaron la droga tuvieron hijos con anomalías mayores. En este estudio sí se encontró influencia de la dosis, pues el riesgo aumentó cuando se utilizaron más de 1.100 miligramos diarios(22). Esta tendencia fue ratificada en otro estudio en el cual se encontró, de nuevo del análisis de los resultados del Registro Australiano de Antiepilépticos y Embarazo, que hubo más malformaciones entre los fetos expuestos a valproato como mono terapia (17%), o en combinación con otros anticonvulsivos (15,2%), que entre los niños expuestos a anticonvulsivos distintos al valproato (2,4%). Curiosamente, entre los no expuestos, el 2,5% tuvo malformaciones, cifra idéntica prácticamente a la asociada con el uso de anticonvulsivos distintos al ácido valproico. La frecuencia de malformaciones creció con las dosis más altas de valproato, sobre todo cuando se utilizaron más de 1.400 miligramos diarios(23). Datos adicionales corroboraron que los defectos mayores asociados a valproato aparecieron con dosis superiores a 1.000 miligramos diarios(24,25). Por su parte, en los resultados del estudio prospectivo en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido, con datos completos en 3.607 casos, se determinó que la frecuencia de malformaciones congénitas mayores fue superior entre los hijos de mujeres que tomaron valproato como única droga que entre los expuestos a cualquier otro anticonculsivo ( 26). Mientras, otra información ha dado cuenta de que cerca del 9% de los expuestos a valproato como mono terapia durante el primer trimestre del embarazo, tuvieron malformaciones mayores(27). Dado que el ácido valproico se usa con frecuencia en síndromes que se presume se asocian con factores genéticos (epilepsias idiopáticas), se ha planteado la posibilidad de que un componente genético, y no la droga, sea el responsable por el potencial teratogénico. Para explorar esto, se evaluaron 284 embarazos con exposición a ácido valproico, en el registro norteamericano de anticonvulsivos y embarazo. En el 11% de los casos los hijos tuvieron malformaciones y, al discriminar según el tipo de epilepsia, se encontraron malformaciones en el 12% de los hijos de madres expuestas que sufrían epilepsia generalizada idiopática; en el 14% de

los nacidos de madres que recibieron el tratamiento por ciris focales; en el 9% de los hijos de madres con crisis no clasificables y en el 9% de los hijos de quienes recibieron ácido valproico, aunque no sufrían de epilepsia. Los autores encontraron relación con las dosis del medicamento pero concluyeron en que la droga, y no el síndrome genético subyacente, parece la asociada con el riesgo de malformaciones(28). La asociación entre el uso de valproato en el embarazo y espina bífida Otro problema que ha concentrado mucha atención, es la asociación del uso del ácido valproico con la aparición de anomalías del tubo neural. La información impactó, a partir del informe de los hallazgos del sistema de monitoreo de malformaciones al nacer, en Francia. Detectaron, entre 1979 y 1982, unos setenta y dos niños con malformaciones del tubo neural a nivel lumbo sacro, solas o en combinación con otras malformaciones. Nueve estuvieron expuestos a ácido valproico, por lo que los autores advirtieron sobre la posible teratogenicidad de la droga(29). Algunos han estimado como altamente probable que el ácido valproico cause espina bífida en alrededor del 1% de los fetos expuestos al comienzo del embarazo, riesgo similar al de tener un niño con espina bífida después de haber tenido otro previamente(30). Se han registrado casos sin relación con historia familiar. Así, se informó sobre una niña, hija de madre epiléptica tratada con valproato durante el embarazo, quien sufrió meningocele lumbo sacro. No había antecedentes de defectos del tubo neural en la familia(31). En una gran serie se analizaron los resultados de un registro multi céntrico de malformaciones en Italia, de 1980 a 1983. Entre 6.513 niños con malformaciones, treinta y seis eran hijos de madres epilépticas, treinta y cinco de ellos expuestos a anticonvulsivos en el primer trimestre y, entre estos, diez, es decir, 29%, estuvieron expuestos a valproato. Los únicos dos casos de espina bífida encontrados estuvieron entre estos últimos(32). En algunos casos, el defecto del tubo neural se asocia a otras complicaciones. Se ha descrito un caso de meningomielocele e hidrocéfalo, detectados in útero por ecosonografía, en un niño expuesto a ácido valproico( 33). Otro informe ha dado cuenta sobre la experiencia con el uso de ácido valproico durante el embarazo, ahora con resultados diferentes.

Doce de 170 epilépticas lo tomaron, once de ellas en combinación con carbamecepina o difenilhidantoína, y todas tuvieron niños normales, en un seguimiento que tuvo duración de entre dos meses y cuatro años. Los autores recomendaron continuar el tratamiento si la mujer está embarazada y lo estaba tomando previamente, pues en la mayoría de los casos al momento de sustituirlo ya será tarde para prevenir teratogénesis; también se ha recomendado cuando resulte esencial para controlar las crisis de la paciente(34). En una compilación de las publicaciones relacionadas con el uso de ácido valproico en el embarazo, se obtuvieron informaciones interesantes. Se encontraron, entre casos publicados y sin publicar, 344 embarazos entre los cuales 255 terminaron en niños normales y 65, es decir, 18,8%, en niños con malformaciones; 28 de estos niños estuvieron expuestos solamente a ácido valproico(35). También se han descrito malformaciones cerradas del tubo neural, como el caso de un niño a quien se le encontró, al nacer, una masa lumbo sacra cubierta de piel, de carácter quístico según la evaluación ecosonográfica. Su madre tomó una asociación de anticonvulsivos durante la gestación, incluido ácido valproico. Una exploración con tomografía axial computarizada mostró elementos neurales dentro de la masa, que fue diagnosticada como un lipo mielo meningocele, atribuido por los autores al uso de ácido valproico, aunque hasta ese momento no se le había relacionado con defectos cerrados del tubo neural(36). La asociación entre el uso de ácido valproico durante el embarazo y la aparición de espina bífida en los niños, se ha ratificado en estudios más recientes. En uno, muy amplio, se analizaron las informaciones sobre todos los niños con malformaciones, nacidos entre los años 1990 y 1996 en varios países. Se incluyeron a los hijos de madres que tomaron anticonvulsivos durante el primer trimestre. Entre los 8.005 niños con malformaciones congénitas detectados en los países participantes Francia, Brasil, Argentina, Italia, Holanda, Australia, Israel y Japón 299 estuvieron expuestos a anticonvulsivos durante el primer trimestre, el 80,3% de ellos a mono terapia. Encontraron que los expuestos a ácido valproico como droga única, tuvieron siete veces más probabilidades de sufrir espina bífida que los expuestos a otros anticonvulsivos(37). El riesgo fue menor entre los expuestos a ácido valproico en combinación con otros anticonvulsivos, dato contradictorio que anima la hipótesis de quienes han planteado que la asociación de varias drogas reduce el riesgo de aparición de

defectos del tubo neural por efecto del ácido valproico, en lugar de aumentarlo(38,39). También se evidenció que los niños expuestos a ácido valproico como mono terapia tenían una frecuencia diez veces mayor de porencefalia, quistes cerebrales y otras anomalías específicas del cerebro frente a los expuestos a otros anticonvulsivos. Igualmente, fue significativo el incremento de anomalías de la cara y coartación aórtica(37). En el estudio prospectivo del registro del Reino Unido, se evidenció también un mayor riesgo de aparición de defectos del tubo neural con el uso de valproato que con carbamacepina, lamotrigina o fenitoína(26). No obstante, algunos investigadores llamaron la atención sobre el papel de cierta susceptibilidad individual de la madre a la droga, que influiría en la aparición de los defectos del tubo neural en los hijos. En su investigación, compararon a los hijos de 414 epilépticas que parieron en un hospital de referencia para epilepsia, entre los años 1998 y 2000, con los hijos de 87.759 mujeres sanas. Todos los casos con defecto del tubo neural ocurrieron en sólo dos mujeres de entre la totalidad de las que tomaron ácido valproico, lo cual les hizo destacar la sospecha de que una particular predisposición facilita la aparición de las malformaciones, que no serían producto del efecto del medicamento solamente(40). Son varios los investigadores que han planteado que la asociación entre el uso de ácido valproico y la aparición de espina bífida es dependiente de la dosis. En una revisión de cinco estudios retrospectivos, se concluyó en que el valproato se asoció a espina bífida en el 3,8% de los embarazos en riesgo, pero la complicación no apareció cuando se utilizaron dosis inferiores a 1.000 miligramos diarios(41). En un estudio retrospectivo que incluyó 2.000 embarazos se encontró un riesgo de 1,0 si la dosis de valproato era menor a 600 miligramos diarios; 2,2 con dosis de entre 600 y 1.000 miligramos y 3,9 si la dosis diaria superaba los 1.000 miligramos(42). Sin embargo, los estudios todavía abarcan pocos pacientes como para estar seguros de que dosis de valproato tan bajas como 600 miligramos diarios se asocian a un riesgo de espina bífida comparable al que se puede ver con el uso de otros anticonvulsivos(43). La asociación con la dosis ha sido destacada en múltiples oportunidades. En un estudio prospectivo, de observación, se evaluaron a tres grupos de mujeres embarazadas. El primero, integrado por epilépticas que tomaron anticonvulsivos durante el embarazo; el segundo, de epilépticas

que no tomaron anticonvulsivos y en el tercero se incluyeron embarazadas no epilépticas que tomaron anticonvulsivos por otras enfermedades, un trastorno afectivo, digamos. Del total de 403 embarazos, 354, es decir, 87,8%, culminaron con el nacimiento de recién nacidos sanos; en 26, o sea, 6,5%, hubo malformaciones mayores; en el 1% el embarazo terminó en muerte intrauterina; en 0,2% hubo parto prematuro con nacimiento muerto y en 3,5% el embarazo terminó en aborto espontáneo. Cuando se evaluaron los niños expuestos a valproato durante el primer trimestre, se encontró que el 16% tuvo malformaciones mayores, frente al 2,4% entre los expuestos a otros anticonvulsivos y dato curioso al 3,1 entre los no expuestos. Se destacó que la dosis de valrpoato era significativamente más alta entre las madres de niños con malformaciones mayores. Así, la frecuencia entre los expuestos a dosis superiores a 1.100 miligramos diarios fue de 30,2%, mientras, con el uso de dosis inferiores a 1.100 miligramo s diarios alcanzó al 3,2%, casi igual a la registrada entre los no expuestos a anticonvulsivos. Los autores destacaron la asociación entre las dosis altas de valproato y las malformaciones, y recomendaron limitar, en lo posible, la dosis del medicamento durante el embarazo(44). También se evaluaron los resultados de varios estudios, con once cohortes que incluyeron a 1.700 niños expuestos sólo a ácido valproico durante la gestación. Encontraron que los expuestos tuvieron un riesgo para malformaciones mayores que multiplicó por 2,59 el riesgo entre los expuestos a otros anticonvulsivos. Cuando los estudios compararon a 1.300 niños expuestos a ácido valproico con hijos de epilépticas sin exposición a anticonvulsivos, el riesgo entre los expuestos multiplicó por 3,16 al del otro grupo, lo cual se ubica en un rango muy parecido al que se encontró al comparar a los niños expuestos con la población general; es decir, la epilepsia no añadió riesgo adicional entre los hijos de madres que no tomaron anticonvulsivos durante el embarazo. Este último dato de nuevo despierta dudas sobre el efecto de la epilepsia por sí misma en la aparición de las malformaciones. Los autores concluyeron en que las mujeres tratadas con ácido valproico como monoterapia, ven multiplicado por más de 2,5 el riesgo de tener hijos con malformaciones congénitas, tendencia dependiente de la dosis, con incremento estadísticamente significativo cuando esta supera los 600 miligramos diarios, y mucho más cuando se exceden los 1.000 miligramos diarios(45). De otro lado, todos los estudios que han evaluado el desarrollo cognitivo entre los niños

expuestos a ácido valproico han encontrado retardo en el desarrollo y déficit cognitivo, con resultados más marcados en el área verbal, aunque en algunas de las investigaciones las madres que tomaban ácido valproico tenían menor nivel educativo, lo cual influye en un rendimiento más bajo de los hijos en las pruebas verbales(45-49). Efectos de la carbamazepina Luego de haberse tenido como una droga relativamente segura, algunos autores comenzaron a encontrar asociación entre el uso de carbamazepina en el embarazo y ciertos efectos adversos, como disminución de la circunferencia cefálica(50); bajo peso al nacer, y talla baja(51). En una evaluación se revisaron los datos de ocho niños en quienes se conoció, de manera retrospectiva, la exposición a carbamazepina, sola o en combinación con otros anticonvulsivos; también se evaluó de manera prospectiva la evolución del embarazo en 72 mujeres que tomaron carbamacepina durante los tres primeros meses de su gestación. Se encontró un patrón de malformaciones cuyas principales características fueron defectos craneofaciales menores, hipoplasia de dedos y uñas, a lo que se asoció retardo en el desarrollo(52). En Suiza, se estudiaron 963 niños que formaban parte del registro de nacimientos entre 1973 y 1997, y se encontró que los expuestos a carbamacepina tenían talla significativamente menor que los expuestos a otros anticonvulsivos. La circunferencia cefálica también fue menor, pero en este caso la diferencia no alcanzó significación estadística(53). El impacto que pueda tener la disminución de la circunferencia cefálica está por aclararse. Sin embargo, un grupo evaluó, en edades preescolares y escolares, la inteligencia de 182 hijos de madres epilépticas, y los resultados se compararon con los obtenidos por 141 niños que sirvieron como grupo de control. En las pruebas verbales y no verbales, los niños expuestos a carbamacepina en mono terapia obtuvieron un rendimiento que no difirió del alcanzado por los niños no expuestos. Por el contrario, los expuestos a poli terapia y los expuestos a valproato como mono terapia, tuvieron un rendimiento significativamente menor en las pruebas verbales, aunque los autores advirtieron que el resultado pudo confundirse por el menor nivel educativo de las madres de los niños con peor rendimiento( 54).

El problema de la asociación del uso de carbamacepina en el embarazo con la aparición de espina bífida, en la descendcencia se continúa discutiendo. En dos estudios se dio cuenta de la aparición de la malformación en doce, entre sesenta y cuatro niños expuestos a carbamacepina( 55,56). Para 1990, la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos tenía información de 64 casos de espina bífida asociados al uso de carbamacepina, en 36 de los cuales no concurrían el uso de valproato y carbamacepina sino que esta droga se usó sola. En una evaluación amplísima, se estudiaron, entre 1980 y 1988, todos los embarazos atendidos en un sistema de medicina prepagada y en los cuales las madres tomaron anticonvulsivos. Se incluyó a la totalidad de los afectados por espina bífida, cuatro casos, entre 1.490 mujeres. Entre las 107 mujeres que tomaron carbamacepina, tres tuvieron hijos con la anomalía; una de las madres tomó la carbamacepina asociada a valproato y en los otros dos casos se asoció con fenitoína, barbitúricos o primidona. Se estimó que la exposición a carbamacepina, no asociada con ácido valproico, conlleva un riesgo de alrededor de 13,7 veces la tasa habitual, que se calcula en 1/1.500 nacidos vivos, mientras, cuando se usan anticonvulsivos diferentes a carbamacepi na y ácido valproico, el riesgo es apenas dos veces el esperado en la población general(55). RefeRencias 1. Hanson J, Smidth D. Fetal hidantoyn syndrome. Lancet 1976;1:692. 2. Hanson J, Myrianthopoulus N, Harvey M, Schmidt D. Risk to offspring of women treated with hydantoin anticonvulsants, with emphasis on the fetal hydantoin syndrome. J Pediat 1976;89:662. 3. Shapiro S, Slone D, Hartz S, Rosenberg L, Siskind V, Monson R, et al. Are hydantoins (phenytoins) human teratogens? J Pediat 1977;90:673-674. 4. Shapiro S, Slone D, Hartz S, Rosenberg L, Siskind V, Monson R, et al. Anticon vulsant and parental epilepsy in the development of birth defects. Lancet 1976;1:272-275. 5. Janz D. On major malformations and minor anomalies in the offspring of parents with epilepsy: review of the literature. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge M, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;221-222. 6. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563. 7. Cuervo C, Gibson K, Martínez R. Síndrome de difenilhidantoína fetal. Arch Venez Puer Ped 1985;48:56-61.

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Capítulo 6 Nuevos anticonvulsivos: ¿nueva esperanza?

A partir de la década de los noventa del siglo pasado, se ha estado utilizando un nuevo grupo de medicamentos anticonvulsivos, casi todos químicamente diferentes a los anteriores. Podría pensarse que por su estructura química y comportamiento farmacológico distintos, pueden resultar más seguros en relación con los efectos teratogénicos. Sin embargo, la información y la investigación clínicas no son suficientes aún para mantener racionalmente una afirmación al respecto. La Administración Federal de Drogas de Estados Unidos de América, clasifica a los nuevos anticonvulsivos gabapantina, felbamato, lamotrigina, levetiracetán, oxcarbacepina, tiagabina, pregabalina, zonisamida en el grupo C para riesgo teratogénico. En este grupo se encuentran los medicamentos que, en estudios en animales, no han mostrado efectos adversos para el feto pero sobre los cuales no hay suficiente investigación en humanos. El beneficio del uso en el embarazo puede ser aceptable, a pesar del riesgo. Los anticonvulsivos más antiguos carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato, mefobarbital, etosuximida, benzodiazepinas se clasifican en el grupo D, medicamentos sobre los cuales hay evidencia positiva en humanos de riesgo para el feto, pero los beneficios potenciales pueden justificar su uso en embarazadas. Siempre, entonces, es cuestión de sopesar el peligro en relación con el beneficio. Lamotrigina Del grupo de nuevos anticonvulsivos, la lamotrigina es quizá la droga más estudiada. Actúa inhibiendo la liberación de neurotransmisores excitatorios, especialmente de glutamato. Parte de lo que se ha publicado sobre sus posibles efectos en el feto proviene de un registro mundial establecid o por la industria farmacéutica que comercializa la droga, lo cual, a los ojos de algunos, podría restar confiabilidad a los datos; pero cada vez más, se acumula información de estudios independientes.

La fenitoína, y varios de los otros anticonvulsivos de primera y segunda generación, son metabolizados con participación del sistema de citocromo P 450 y de las iso enzimas CYP2C9 y CYP2C19(1), mientras, la lamotrigina es una feniltriacina, estructuralmente diferente a otros anticonvuls ivos, que se metaboliza sin intervención del sistema de citocromo P 450. Su principal vía metabólica es la conversión a 2-N-glucurónido conjugado, con participación de la iso enzima uridina 5`-di fosfato glucuronil transferasa 1A4(2,3). El proceso de glucuronidación puede ser inducido por drogas, como la carbamacepina y la difenilhidantoína, con lo cual se incrementa la eliminación de la lamotrigina y se interfiere su efecto terapéutico. El valproato, por el contrario, inhibe la eliminación de lamotrigina, lo que ocasiona incremento de sus niveles séricos y potencial incremento tanto de sus efectos terapéuticos como tóxicos. Varios investigadores han evaluado el comportamiento farmacocinético de la lamotrigina durante el embarazo. Un estudio incluyó a doce pacientes, con registro de los datos del steady state estado de equilibrio antes, durante y después de la gestación. Al comparar el período previo a la concepción con el segundo y el tercer trimestres, se encontró que el clearance aparente de la lamotrigina es decir, la relación entre la dosis diaria, corregida para el peso, y la concentración sérica del medicamento aumentó entre el 65% y el 90%; esto significa que, con la misma dosis por kilogramo de peso, la concentración sérica alcanzada durante el segundo y tercer trimestres fue muy inferior a la concentración que la misma paciente obtenía con igual dosis antes del embarazo; en otras palabras, el medicamento se metabolizaba y eliminaba más rápidamente durante el embarazo. El efecto se revirtió en el puerperio cuando, manteniendo dosis equivalentes, el clearance aparente disminuyó y la concentración sérica aumentó, es decir, en el puerperio, con dosis iguales por kilogramo de peso, la concentración sérica se elevó. Recuérdese que el cálculo del clearance aparente se hace utilizando la dosis diaria, ajustada para el peso, como dividendo, y la concentración sérica como divisor, lo cual deja ver claramente que cuando la concentración sube, el resultado de la división, es decir, el clearance aparente, es menor, y viceversa; así que un clearance aparente mayor indica la eliminación más rápida de la droga, mientras, un clearance aparente menor indica una eliminación más lenta; por tanto, los resultados indicaron que la lamotrigina se eliminó más rápidamente durante el embarazo(4).

La disminución de la concentración sérica de lamotrigina en este estudio, claramente indica que el embarazo tiene un impacto importantísimo en la farmacocinética de la droga, lo cual puede tener consecuencias clínicas relevantes. En once de entre las doce pacientes evaluadas, la mayoría con poli terapia, se necesitó incrementar la dosis de lamotrigina, mientras, en el puerperio hubo que disminuirla para evitar efectos tóxicos. Los autores estimaron que el cambio, por su magnitud, no fue atribuible a problemas de absorción. Tampoco a la unión a proteínas, porque la droga no tiene alta afinidad por las proteínas plasmáticas. El efecto no fue homogéneo en todas las pacientes incluso, una de ellas no tuvo cambios por lo cual los investigadores advirtieron sobre la posibilidad de que los genes asociados a la inducción del clearance de lamotrigina pueden ser polimórficos, lo que obliga a evaluar la situación clínica individualmente(4). Si bien con otros anticonvulsivos se ha encontrado un comportamiento similar, esta ha sido la mayor caída de los niveles séricos que se ha registrado durante la gestación y revela que en la embarazada la lamotrigina se elimina más rápidamente que otros anticonvulsivos(5). Al cesar el efecto del embarazo, en el puerperio, las concentraciones pueden aumentar, incluso a niveles tóxicos, lo cual obliga a vigilar cuidadosamente las dosis en el período posparto, especialmente cuando se ha tenido que incrementarla durante el embarazo(4). Otro grupo evaluó doce embarazos en nueve mujeres que tomaron lamotrigina como mono terapia. En once casos el análisis fue retrospectivo y en uno, prospectivo. Durante nueve de los doce embarazos, se agravaron las convulsiones. Aquí, utilizando lamotrigina como única droga, la concentración sérica lograda, con dosis equivalentes, disminuyó gradualmente para llegar hasta el 47%, apenas, de la concentración previa al embarazo; mientras, en el puerperio aumentó. Es decir, la concentración cayó dramáticamente durante hasta llegar a un nivel de desprotección farmacológica que hizo agravar las crisis; pero aumentó inmediatamente después del parto, hasta producir incluso efectos tóxicos. En el cordón umbilical se encontró que la concentración llegó hasta un valor equivalente al 89,8% de la existente en el plasma de la madre(6). La excreción en la leche materna es alta, lo cual, combinado con la lenta eliminación por el recién nacido, puede llevar a niveles terapéuticos del medicamento en el suero del niño, hecho a tener en cuenta al momento de considerar la lactancia(7).

Otro estudio prospectivo incluyó a 14 embarazadas, también con lamotrigina como mono terapia. Se encontró que tanto el clearance aparente como el clearance relativo ajustado para el peso se incrementaron hasta la semana 32, en relación con el nivel pre concepcional. El incremento del clearance alcanzó hasta un pico de 330% y luego comenzó a declinar para llegar al nivel previo al embarazo, en el puerperio. El efecto fue una caída muy grande de la concentración sérica que obligó a aumentar la dosis diaria en todas las pacientes en el curso de la gestación(8). En un seguimiento se estudiaron diecisiete embarazos, de quince epilépticas tratadas con lamotrigina, para determinar la concentración tanto de la droga como de su metabolito 2-N-glucurónido. La relación entre la dosis/concentración en el plasma aumentó en 250% y 147% para el medicamento y para su metabolito, respectivamente, hacia finales del embarazo, lo cual llevó a los autores a sugerir que la disminución en los niveles plasmáticos se relaciona con un incremento en el metabolismo, por glucuronidación(9). Esta observación tuvo un soporte adicional en otros resultados, al comparar la relación 2-N-glucurónido/lamotrigina al final del tercer trimestre y a los tres meses del posparto. La relación fue 154% mayor al final del embarazo, lo cual señala una concentración más elevada del metabolito, variación que los autores intentan explicar por inducción enzimática de la vía que produce el 2-N-glucurónido de lamotrigina(10). En otro estudio prospectivo de observación, se analizaron 305 muestras en 53 embarazos y se encontró aumento del clearance, tanto de la fracción libre como de la droga total durante todos los trimestres, con picos de mayor incremento en el tercero(11). Debe recordarse que un clearance aumentado significa una mayor eliminación, pues expresa la relación entre dosis/concentración, de modo que el resultado aumenta cuando disminuye el divisor y se mantiene la dosis sin cambios. Este hecho relativo al comportamiento farmacocinético de la lamotrigina durante el embarazo ha llevado a temer por las consecuencias de la disminución de las concentraciones, por el riesgo de que aumente el número de crisis. En un grupo de 42 embarazadas tratadas con lamotrigina, se evaluó el riesgo de deterioro de las crisis. Las concentraciones séricas fueron vigiladas constantemente y las dosis ajustadas según las determinaciones plasmáticas. Se encontró un incremento de las crisis en el 19%, lo que los autores señalan como similar a lo observado con otros anticonvulsivos. Estiman que un seguimiento de este tipo puede prevenir el riesgo de que la paciente empeore como consecuencia de la disminución de la concentración plasmática del medicamento(12).

Mientras en relación con los aspectos farmacocinéticas todos los resultados son concordantes, en cuanto a la asociación de la lamotrigina con malformaciones se requieren muchos más datos para llegar a una conclusión. Del registro internacional del uso de lamotrigina en embarazadas, iniciativa de la industria farmacéutica que comercializa la droga, se han generado informes en los años 2002 y 2005. En una publicación preliminar, se analizaron los datos obtenidos entre 1992, cundo se inició el registro, y septiembre de 2001. Incluyeron 168 embarazos durante los cuales las pacientes tomaron lamotrigina como mono terapia en el primer trimestre, y 166 embarazos en los que, también en el primer trimestre, la droga se asoció con otros anticonvulsivos. El 1,8% de los niños expuestos a lamotrigina en mono terapia tuvieron alguna malformación mayor, mientras, el 4,3% de los expuestos a lamotrigina en poli terapia las tuvieron. Se destacó que la combinación de lamotrigina con ácido valproico incrementó el porcentaje de niños con malformaciones hasta el 10%. Para los autores, el riesgo asociado a la mono terapia no fue diferente al de la población general, pero tampoco resultó muy distinto al que se asocia con otros anticonvulsivos en mono terapia(13). Los datos obtenidos en el mismo registro fueron sistematizados luego hasta marzo de 2004. Entre 414 niños expuestos a lamotrigina como mono terapia durante el primer trimestre, el porcentaje con malformaciones se incrementó del 1,8% en el reporte preliminar hasta el 2,9%, que resultó similar a lo encontrado con el uso de varios otros anticonvulsivos en mono terapia. Es llamativo que entre los expuestos a poli terapia con lamotrigina y un anticonvulsivo diferente a valproato, el porcentaje con malformaciones fue del 2,7%, es decir, ligeramente inferior a la cifra entre los expuestos a mono terapia con lamotrigina 2,9% dato que no avala la esperanza de mayor seguridad con el uso de esta droga. La gama de malformaciones mayores encontradas incluye algunas muy graves, como anencefalia, defectos septales ventriculares, transposición de grandes vasos y estenosis pulmonar. De nuevo, la asociación de lamotrigina con valproato incrementó el porcentaje de niños con malformaciones, esta vez hasta el 12,5%(14). En el registro australiano, iniciado en 1999, no se encontró asociación entre el uso de lamotrigina como mono terapia y malformaciones congénitas(15). Mientras, en el Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino

Unido se encontraron malformaciones mayores en el 3,2% de los niños expuestos in útero a lamotrigina como mono terapia. Esa cifra resultó apenas inferior a la encontrada en el mismo estudio cuando se usó una droga tan temida como la fenitoína; en este caso, el 3,7% de los niños tuvieron malformaciones mayores. Por su parte, entre los expuestos a carbamacepina el 2,2% tuvo malformaciones y el valproato se asoció con anomalías en el 6,2% de los expuestos a mono terapia(16). Otros datos han alertado sobre la posible asociación del uso de lamotrigina con riesgo aumentado para la aparición de malformaciones de la línea media facial. En el Registro Norteamericano de Drogas Antiepilépticas y Embarazo, se identificaron a los 791 niños con malformaciones mayores cuyas madres tomaron lamotrigina como mono terapia durante la gestación. Luego de excluir a 107 niños del análisis, se encontró que un total de 16, es decir, el 2,3% de los 684 expuestos a lamotrigina que se analizaron, tuvieron malformacion es mayores pero lo llamativo fue que cinco de ellos, es decir 7,3/1.000, tuvieron hendiduras faciales; esto significa que los expuestos a lamotrigina durante el primer trimestre tuvieron estas malformaciones específicas con una frecuencia que multiplicó por 10,4 la encontrada entre los 206.224 niños no expuestos registrados en el área del estudio, entre quienes la prevalencia fue de 0,7/1 000(17). A pesar del entusiasmo inicial de algunos que han recomendado la lamotrigina como anticonvulsivo de primera elección en el embarazo y durante la lactancia(18,19), tal vez no existan razones para tal preferencia, si consideramos que durante la gestación la lamotrigina es uno de los anticonvulsivos cuya concentración disminuye más dramáticamente; de los que más requieren de incremento de dosis para controlar las crisis; de los que más se excretan en la leche materna, hasta alcanzar niveles de rango terapéutico en el suero del lactante(4-7). Aparte, no hay soporte suficientemente firme que demuestre menos efecto teratogénico que el de varios otros anticonvulsivos indicados como mono terapia(13-15). A pesar de ello, desde 2004 se ha incrementado aceleradamente su uso en pacientes embarazadas, pasando de ser utilizada en el 9,9% de las que requerían anticonvulsivos antes de 2001, a ser indicada en el 29,6% después de 2003(20). En varios casos se ha asociado la aparición de malformaciones con la dosis, lo cual podría resultar relevante si se toman en cuenta los datos de quienes se han visto forzados a incrementar la dosis de lamotrigina en once de sus doce pacientes, debido a la disminución de la concentración

sérica, que se expresó en el aumento del clearance aparente y se acompañó de empeoramiento de las crisis(4). Al respecto, se reitera el llamado a la atención sobre el entusiasmo inicial que ha despertado el desarrollo de anticonvulsivos posiblemente seguros, entre ellos la lamotrigina, para destacar, sin embargo, cómo en el estudio del registro del Reino Unido se evidenció una relación significativa entre las dosis altas de este medicamento y la aparición de malformaciones congénitas: los datos mostraron que cuando se usaron dosis superiores a 200 miligramos diarios, el 5,4% de los niños expuestos tuvieron malformaciones mayores, mientras, en el total de los expuestos la cifra alcanzó al 3,2%; es decir, las dosis más altas aumentaron el riesgo(16). El mismo informe que analizó los resultados del estudio prospectivo del Registro de Epilepsia y Embarazo del Reino Unido, incluyó 3.607 casos estudiados, entre los cuales, 2.598 recibieron mono terapia 647 de ellos con lamotrigina ; en 770 se usó poli terapia y en 229 no se utilizaron drogas. Cuando se evaluaron los niños expuestos a poli terapia, el 6% tuvo malformaciones, frente al 5,4% entre los expuestos a lamotrigina en dosis iguales o superiores a 200 miligramos diarios. Esta variación asociada a la dosis no se evidenció cuando se utilizaron carbamacepina o valproato en mono terapia, en cuyos casos el 2,2% y el 6,2% de los recién nacidos, respectivamente, tuvieron las anomalías. Nótese que, a pesar de la diferencia en el riesgo de malformaciones al usar lamotrigina o valproato en mono terapia 3,2% contra 6,2% , cuando se comparan con los resultados al usar dosis superiores a 200 miligramos diarios esta diferencia disminuye ostensiblemente a niveles de 5,4% contra 6,2%(16). En contraste, el Registro Internacional de Lamotrigina llevado por la empresa farmacéutica que comercializa el medicamento, dio cuenta de la evaluación en 802 niños expuestos, entre quienes se encontró que el 2,7% sufrió malformaciones, pero un análisis de regresión logística de los datos no permitió establecer diferencias en el riesgo como una función de la dosis. Tampoco encontraron diferencias en la dosis diaria entre el grupo que sufrió malformaciones y el que no las tuvo(14). Sin embargo, en una información publicada a finales del año 2007 los autores revisaron los datos acumulados en el registro australiano de embarazos durante sesenta y cuatro meses, y concluyeron en que la incidencia de malformaciones relacionadas con el uso de lamotrigina fue comparable a la asociada con la exposición a fenitoína y a carbamacepina(21).

En el registro del Reino Unido se incluyó información sobre otros anticonvulsivos recientes, aunque con pocos casos. Gabapentina fue usada en mono terapia en 31 embarazadas; topiramato, en 28; levetiracetán, en 22. No obstante que el número de niños expuestos es pequeño como para asomar alguna conclusión, la frecuencia de malformaciones mayores fue 3,2%, 7,1% y 0%, respectivamente(16). Oxcarbazepina Hay poca información sobre el uso de la oxcarbamacepina en el embarazo. Se trata de una droga parecida a la carbamazepina. En un análisis de regresión logística se encontró que la aparición de malformaciones mayores se asoció de manera independiente con el menor nivel educativo de las madres, concentraciones bajas de folatos y con el uso de valproato, carbamacepina y oxcarbazepina(22). Otros investigadores han encontrado resultados discordantes. Un grupo estudió 55 embarazos con exposición a oxcarbacepina y no encontró malformaciones en los niños cuando la droga se usó en mono terapia; mientras, un niño con una malformación cardíaca estuvo expuesto a una combinación de oxcarbacepina y fenobarbital( 23). En otra investigación se evaluó a 309 recién nacidos expuestos a oxcarbazepina como mono terapia, en seis ciudades diferentes. Se encontró que el 2,4% tuvieron malformaciones, frente al 6,6% cuando la droga se combinó con otro anticonvulsivo. Concluyeron en que el riesgo asociado al uso de oxcarbazepina como mono terapia en el embarazo es comparable con el de la población general(24). En una evaluación del comportamiento fármaco cinético, se estudió la concentración del metabolito 10-hydroxi carbazepina en nueve embarazos, de siete mujeres, antes, durante y después de la preñez. La concentración media del metabolito, corregida para la dosis, fue disminuyendo durante la gestación; así, comparada con la concentración previa a la gestación, fue del 72% en el primer trimestre, 74% en el segundo y 64% en el tercero, mientras, en el puerperio subió al 108%. Es decir, la concentración corregida para la dosis cayó consistentemente durante los tres trimestres y se elevó en el puerperio, al compararla con la alcanzada antes del inicio del embarazo( 25). La disminución de la concentración puede tener consecuencias en el control de las crisis, como indican los resultados en una evaluación de trece embarazadas que tomaron oxcarbacepina en mono terapia. Se encontró una disminución significativa en la relación plasmática entre el

derivado 10-monohiroxilo y la dosis del medicamento durante los tres trimestres, cuando se les comparó con el período pregestacional. Esto significa que la eliminación del medicamento se acelera con la preñez. Ocho de las trece pacientes vieron incrementadas las convulsiones, a pesar de que cinco de ellas estuvieron libres de crisis antes del embarazo. Se encontró correlación entre el deterioro clínico y la disminución de la concentración plasmática del derivado 10-monohidroxilo(26). gabapentina En una evaluación de la farmacocinética de la gabapentina en seis embarazadas, se encontró que la relación entre la concentración en el cordón umbilical y en el plasma materno varió entre 1,3 y 2 lo que sugiere un activo transporte trans placentario, con acumulación en el feto. La concentración media en el plasma de los recién nacidos a las 24 horas del posparto, fue el 27% de la encontrada en el plasma del cordón al momento del nacimiento. En la leche materna, las mediciones determinaron que los lactantes recibían una dosis estimada de 0,2 a 1,3 miligramos por kilogramo de peso cada día pero no se encontraron efectos adversos, por lo cual se recomendó mantener la lactancia materna(27). Levetiracetán Es un enantiómero S de una acetamida-pirrolidona, soluble en agua, sin relación química con otros anticonvulsivos. Se une muy poco a proteínas y su volumen de distribución sigue prácticamente a la del agua intra y extracelular. Cerca del 86% de la dosis se excreta por los riñones, sin modificaciones. La vía metabólica más importante es la hidrólisis del grupo acetamida, no dependiente del sistema de citocromo P 450 hepático. Tiene una vida media de entre seis y ocho horas, independientemente de que se asocie a otros anticonvulsivos. Sus metabolitos no tienen efectos farmacológicos(28). La droga fue evaluada en ocho pacientes que la recibieron durante el embarazo y amamantaron a sus hijos. La relación entre la concentración en el cordón umbilical y la del suero materno fue 1,14. La relación entre las concentraciones en la leche y en el suero maternos fue 1 cuando se midió entre los tres y cinco días después del nacimiento y se mantuvo

así hasta los diez meses, pero la concentración sérica en los niños fue muy baja, lo cual sugiere una rápida eliminación del medicamento por los recién nacidos. A pesar del fácil transporte trans placentario y de la excreción en la leche materna, los autores destacaron estas bajas concentraciones en la sangre de los niños, probablemente debidas a la rápida eliminación de la droga. Recomendaron estimular la lactancia en las mujeres que reciban levetiracetán, como se recomienda, en general, con el uso de otros anticonvulsivos(29). La rápida eliminación por el lactante es un hallazgo importante frente al temor de que los efectos de los anticonvulsivos se prolonguen más allá del embarazo y el parto, no ya en cuanto a malformaciones congénitas, sino por el riesgo de deterioro del desarrollo cognitivo(30). Se sabe que los beneficios de la lactancia materna son numerosos y su restricción sólo se justifica cuando los riesgos superan ampliamente a los beneficios. El levetirace tán, por su bajo peso molecular, mínima unión a proteínas y alta capacidad lipofílica(31) pasa fácilmente a la leche y en un caso descrito llegó a alcanzar en el niño concentraciones tres veces superiores a las del plasma de la madre, y produjo hipotonía y dificultad para succionar(32). No obstante, en evaluaciones de la concentración en la leche, no se superó el 10% de la dosis terapéutica ajustada para el peso del niño, lo cual significa que estuvo dentro del rango de seguridad aceptado. Esta apreciación destaca aún más si se considera que las concentraciones séricas de levetiracetán en los lactantes indicador más confiable de la exposición real a las drogas se mantuvieron bajas a lo largo del período de estudio, que se prolongó hasta los cuatro meses de edad(29). Resultados más recientes confirmaron los datos anteriores, aunque la eliminación del medicamento fue más lenta. Los autores evaluaron a catorce epilépticas tratadas con levetiracetán durante el embarazo, en un estudio prospectivo que incluyó a sus quince recién nacidos. La relación entre la concentración en el plasma del cordón umbilical y en el plasma de la madre fue, en promedio, 1,15 con variaciones entre 0,56 y 2. El clearance fue consistentemente mayor durante el tercer trimestre, cuando la concentración sérica, para dosis equivalentes, fue sólo del 40% de la alcanzada después del parto. La relación entre la concentración en la leche y en el plasma maternos fue 1,05, con una dosis corregida para el peso del lactante de 2,4 miligramos por kilo de peso al día; esto equivale al 7,9% de la dosis materna corregida para el peso del niño, es decir se

mantiene dentro del rango de seguridad que se ha establecido en 10% de la dosis en la madre corregida para el peso del lactante, es decir, que el niño no debe recibir por cada kilo de peso más del 10% de lo que recibe su madre por cada kilo de peso. Los autores destacaron de nuevo el amplio paso de levetiracetán por la placenta y a la leche, pese a lo cual la concentración plasmática en los lactantes fue baja(33). La razón del importante incremento del clearance encontrado en este estudio no es clara, sobrte todo si se considera que el levetiracetán no se metaboliza por glucuronidación( 34). En una evaluación adicional, en 21 embarazos de 20 epilépticas que recibieron levetiracetán, la relación entre la concentración sérica y la dosis cayó en 50% en el tercer trimestre al compararla con las primeras semanas. La concentración plasmática aumentó rápidamente en el pos parto(35). La caida de la concentración se pudo apreciar también en un grupo más pequeño de pacientes(36). Topiramato Del Registro de Eplepsia y Embarazo del Reino Unido, se publicaron resultados preliminares obtenidos del análisis del uso de topiramato. Evaluaron a las pacientes que tomaron la droga, bien sola o en combinación con otros anticonvulsivos y que fueron referidas a control antes de conocerse el estado del feto. Se completaron datos de 203 embarazos, con 178 nacidos vivos entre los cuales el 9% tenían malformaciones mayores. Las hendiduras labiales y palatinas se observaron en una proporción once veces mayor al promedio general. Concluyeron en que, aunque el número de embarazadas tratadas con el medicamento es pequeño, lo cual dificulta hacer afirmaciones con sólido soporte, la frecuencia de malformaciones mayores asociadas al uso de topiramato en poli terapia es preocupante(37). El comportamiento farmacocinético durante la gestación es parecido al de otros anticonvulsivos. En una evaluación, la relación concentración/dosis disminuyó en 30% y 34% en el segundo y tercer trimestres, respectivamente, comparados con las cifras basales antes del embarazo(38). RefeRencias 1. Bajpai M, Roskos L, Shen D, Levy R. Roles of cytochrome P 450-2C9 y P 450-2C19 in the stereoselective metabolism of phenytoin to its major metabolite. Drug Metab Dispos 1996;24:1401-1403.

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Capítulo 7 Otros factores relacionados con la fisiopatología de la teratogénesis asociada a los anticonvulsivos y a la epilepsia

Se puede repetir que la fisiopatología de las malformaciones asociadas a la epilepsia o a su tratamiento, es desconocida(1). Varios factores, solos o en combinación, se han mencionado como relevantes: interferencia con el metabolismo del ácido fólico, que se le atribuye a los anticonvulsivos; factores genéticos predisponentes; efectos de las convulsiones y otras explicaciones adicionales como la interferencia en el metabolismo del zinc, para el caso del ácido valproico(2). Interferencia con el metabolismo del ácido fólico Las necesidades de ácido fólico aumentan durante el embarazo, lo que se complica adicionalmente por la aparente disminución de la concentración de la coenzima causada por los anticonvulsivos, como se ha documentado en varias publicaciones. De inicio, se destacó la aparición de anemia megaloblástica por deficiencia de ácido fólico, asociada al uso de anticonvulsivos(3). La disminución en la concentración de folatos se ha descrito incluso en el líquido cefalorraquídeo de pacientes epilépticos que toman anticonvulsivos(4). La interacción se ha tratado de explicar por varios mecanismos: 1. Las hidantoínas interferirían la absorción de poliglutamatos, forma en que se ingieren los folatos, por inhibición de conjugasas a nivel intestinal según lo han planteado algunos autores(5,6). No obstante, otros investigadores no pudieron corroborar estas evidencias en ensayos in vitro(7). 2. El efecto se debería a alteración del pH intestinal( 8). 3. Habría una alteración del transporte de la vitamina a los tejidos y disminución de la concentración disponible, por su utilización en procesos metabólicos inducidos por las hidantoínas(9). La disminución del ácido fólico explicaría, por una parte, algunos síntomas mentales que aparecen en pacientes con epilepsia, probablemente asociados a defectos en la síntesis de neurotransmisores, por disminución del ARN(10) y, por la otra, predispondría a la aparición de malformaciones congénitas(11,12). En un modelo experimental en el cual se utilizaron

ratas, in vivo, se demostró que la ingestión de hidantoínas disminuye significativamen te el peso de la placenta y del feto, y la captación fetal de folatos( 13). En humanos, no obstante, la evaluación de la función placentaria en 144 mujeres epilépticas al final del embarazo no demostró asociación significativa entre el tipo o la concentración del anticonvulsivo utilizado, la prolactina, el estriol, el peso de la placenta ni del niño al nacer. Los nivele s séricos de anticonvulsivos se mantuvieron dentro o por debajo del rango terapéutico pero no se descartó la posibilidad de que las concentraciones elevadas puedan tener algún efecto negativo(14). Otras informaciones reforzaron la hipótesis de la asociación de malformaciones con niveles bajos de ácido fólico. Al estudiar la frecuencia de anomalías congénitas entre 66 descendientes de 24 epilépticas que recibieron anticonvulsivos durante el embarazo, sin suplemento de ácido fólico, se encontró que el 15% de los recién nacidos tuvieron malformaciones de diferentes tipos, cardíacas, esqueléticas, hendidura labio palatina. Dos mujeres a quienes se les determinaron las concentraciones de ácido fólico en el séptimo mes del embarazo y las tenían bajas, tuvieron hijos con malformaciones. En una segunda fase de la investigación, se evaluó de forma prospectiva la frecuencia de malformaciones congénitas entre 33 hijos de 22 epilépticas que recibieron, además de antivconvulsivos, entre 2,5 y 5 miligramos de ácido fólico al día. En este grupo no encontraron anomalías y la diferencia fue estadísticamente significativa(15). Se ha encontrado evidencia de que el ácido fólico es efectivo para prevenir los defectos del tubo neural, lo cual de manera indirecta involucraría a la disminución del ácido fólico en la patogenia de las malformaciones. Algunos destacaron este hecho y afirmaron que la información es concluyente(16). La prevención se ha encontrado eficaz tanto en mujeres que no han tenido hijos con defectos del tubo neural como entre quienes sí los han tenido, lo cual hace recomendable indicar a las embarazadas epilépticas un suplemento adicional de ácido fólico, aun a sabiendas de que en algunos casos éste se ha visto involucrado en la disminución de la concentración sérica de los anticonvulsivos. En efecto, resulta ilustrativo un estudio comparado, con dos grupos de embarazadas, uno que recibió 300 miligramos de difenilhidantoína y otro que recibió la misma dosis pero con el añadido de un miligramo de ácido fólico diariamente. En el primer grupo, la concentración de ácido fólico disminuyó, mientras

aumentó en el segundo(17). Los autores ratificaron una interdependencia entre difenilhidantoína y ácido fólico que había sido señalada previamente por varios otros, como se recoge en una revisión nuestra(18). En otra revisión se recomendó administrar cinco miligramos diarios de ácido fólico a las embarazadas, si toman ácido valproico o carbamacepina(19). La disminución de la concentración del ácido fólico ha sido documentada en estudios epidemiológicos(20). Se sabe que los folatos son cofactores esenciales que intervienen en la biosíntesis de ácidos nucleicos y en la remetilación de homocisteína a metionina, paso fundamental en una serie de reacciones de biometilación, lo que orientó la práctica de indicar suplemento de ácido fólico en el período pre concepcional para reducir la ocurrencia de varios tipos de malformaciones congénitas, especialmente de defectos del tubo neural. Sin embargo, no todos los resultados son coincidentes. Estudiosos del tema encontraron un incremento importante de defectos del tubo neural en niños expuestos in útero a carbamacepina, por encima de la asociación con el uso de otros anticonvulsivos(21) pero los mismos autores no encontraron que el uso de suplemento con ácido fólico durante el embarazo lograra disminuir el riesgo de malformaciones asociadas a los anticonvulsivos( 22). La evidencia de que el uso de ácido fólico puede proteger contra defectos específicos inducidos por los anticonvulsivos requiere de más soportes, visto que algunos encuentran que no hay certeza de que su administración tenga un efecto protector contra defectos del tubo neural asociados a ácido valproico o carbamacepina. No obstante, se ha recomendado la administración aunque se reconozca que pocos estudios han demostrado efectos beneficiosos(23). Tal recomendación es hoy generalizada y la prescripción abarca a la paciente epiléptica en edad reproductiva antes de estar embarazada, pues se sabe que un porcentaje alto de embarazos no son planificados y el momento en que se inicia el control prenatal suele ser posterior al período crítico para la aparición de malformaciones del tubo neural, en este caso, los primeros 28 días después de la concepción(24-27). La dosis recomendada es un punto controversial. En el período pre concepcional se suele indicar 0,4 miligramos de ácido fólico diarios(25,27) pero para las embarazadas los criterios varían ampliamente, aunque en la práctica clínica es usual indicar cinco miligramos diarios(28).

No obstante, algunos investigadores sostienen que tal dosis no es necesaria, pues concentraciones de pteroyl mono glutamato forma de folato usada en los suplementos por encima de 400-500 micro gramos saturan la transformación a metil folato durante la absorción, por lo cual no valdría la pena prescribir dosis superiores a un miligramo al día(29). Por su parte, otros autores utilizaron los datos publicados sobre la relación entre los niveles séricos de folatos y la indicación de ácido fólico con la prevención de defectos del tubo neural, para construir un modelo que permitió predecir que la protección se incrementa a medida que crece la dosis, hasta cinco miligramos diarios(30). Las variaciones en la eficacia del ácido fólico para prevenir varios tipos de malformaciones congénitas cardíacas, oro faciales, del tracto urinario podría explicarse por una susceptibilidad genética a las anomalías asociadas al déficit de la vitamina. Tal susceptibilidad puede estar ligada a un gen relacionado con la enzima reductasa de metilen tetra hidrofolato (RMTHF), como sugirieron algunos autores(31). En su proceso metabólico, el ácido fólico es transformado a 5-10-metilen tetra hidrofolato que es un donador de grupos metilo en el proceso para la síntesis de ADN y ARN. La enzima RMTHF convierte el 5-10-metilen tetra hidrofolato en 5-metil tetra hidrofolato, cofactor en el metabolismo del ADN. La metilación del ADN es el mecanismo para silenciar la trascripción genética; por ello, las mutaciones en la enzima RMTHF pueden alterar los patrones de expresión de los genes del embrión en desarrollo. Estas alteraciones en la enzima RMTHF, por una parte, incrementan la homocisteína, como sucede con la deficiencia de ácido fólico, incremento que se ha detectado en líquido cefalorraquídeo de pacientes con fetos que tienen defectos del tubo neural. La homocisteína, a su vez, inhibe los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) que tienen amplia expresión en el tubo neural. Se sabe que otros antagonistas de receptores NMDA son teratogénicos. Se ha planteado que estos mecanismos expliquen cómo actúan ciertas drogas antagonistas del ácido fólico, como los anticonvulsivos. Es llamativo que las malformaciones mayores asociadas a problemas con el ácido fólico materno defectos del tubo neural, de la línea media oro facial, malformaciones cardíacas también se les atribuyen al uso de anticonvulsivos en el embarazo. Tanto el fenobarbital, como la fenitoína, la carbamacepina y el valproato disminuyen los niveles séricos de folatos.

El conjunto de estas observaciones sugiere claramente que, por lo menos, parte del riesgo de malformaciones asociadas a la exposición in útero a anticonvulsivos puede atribuirse a la deficiencia de ácido fólico, probablemente en interacción con el genotipo materno, incluido el asociado a la enzima RMTHF. Aunque nunca se advertirá suficiente sobre el hecho de que la teratogénesis asociada al uso de anticonvulsivos es el resultado de complejas interacciones, con varios factores de riesgo involucrados , entre los cuales se incluye cierto halotipo ligado a la enzima RMTHF, que puede condicionar mayor o menor sensibilidad a la exposición a anticonvulsivos. En este sentido, un estudio evaluó la asociación entre el polimorfismo en el genotipo para la RMTHF (genotipo 677 C > T) y malformaciones mayores, en 187 pares madre/hijo en los cuales la madre sufría epilepsia, comparados con 236 pares en los cuales la madre era sana. La rata de malformaciones mayores se encontró incrementada en los hijos de madres epilépticas, tanto si el genotipo era heterocigoto como si era homocigoto, pero el efecto fue más evidente cuando se utilizó valproato de sodio, al punto de que el medicamento tuvo mayor impacto sobre la aparición de malformaciones mayores que el genotipo materno. Mientras, el genotipo de los niños para la RMTHF no se correlacionó con las malformaciones. Los investigadores concluyeron en que el genotipo materno para la RMTHF puede conferir susceptibilidad a la teratogenicidad asociada al uso de anticonvulsivos, pero probablemente el mayor efecto teratogénico es mediado por otros mecanismos(32). La Sociedad de Obstetras y Ginecólogos de Canadá definió varias estrategias para utilizarlas según la circunstancia específica. Recomendaron advertir a todas las mujeres en edad reproductiva sobre los beneficios del uso de ácido fólico, especialmente si están considerando un embarazo en el futuro inmediato, con énfasis en la conveniencia de consumir alimentos ricos en la vitamina (granos, lentejas, espinaca, espárragos, brócoli, coles de Bruselas, maíz, naranjas) aunque es difícil cubrir todos los requerimientos sólo por esta vía, por lo cual debe suplementarse con no más de una dosis diaria del medicamento. En los casos de antecedentes de hijos con malformaciones, el suplemento adicional con cinco miligramos diarios de ácido fólico se iniciará por lo menos tres meses antes del embarazo y se continuará esa dosis por las doce o trece primeras semanas del embarazo, y luego con 0,4-1 miligramos diarios hasta el posparto. Si se trata de mujeres con complicaciones médicas

como diabéticas dependientes de insulina, epilépticas, obesas con índice de masa corporal superior a 35 kilogramos / Kg de peso o historia familiar de defectos del tubo neural a la dieta rica en ácido fólico debería añadirse cinco miligramos diarios de suplemento por lo menos tres meses antes de la concepción(33). Claro, aunque resulta útil, el ácido fólico no es una panacea que pueda evitar todos los casos de malformaciones asociadas al uso de anticonvulsivos en el embarazo. En un estudio de casos y controles basado en la población, se evaluaron los niños con malformaciones tanto si habían estado expuestos a anticonvulsivos como si no lo estuvieron. Las drogas utilizadas fueron carbamacepina, fenobarbital, fenitoína y primidona. Cuando se les comparó con los niños no expuestos, los expuestos a anticonvulsivos sin suplemento de ácido fólico tuvieron una rata de malformaciones de 1,47 mientras la relación pasó a 1,27 en los expuestos a anticonvulsivos pero cuyas madres recibieron ácido fólico. Asi, el aumento en la frecuencia de malformaciones congénitas en los niños expuestos a los anticonvulsivos utilizados en el estudio se redujo, pero no se eliminó por el uso de ácido fólico(34). Algunas investigaciones adicionales han permitido señalar que el incremento del riesgo de malformaciones en un grupo específico de hijos de epilépticas podría no estar asociado al metabolismo del ácido fólico(35). Pero una reciente evaluación de las evidencias disponibles hasta el año 2007, que completaron conjuntamente representntes de la Academia Americana de Neurología y de la Sociedad Americana de Epilepsia, les llevó a recomendar que cuando las mujeres epilépticas estén considerando tener hijos debe indicarse el ácido fólico incluso antes del embarazo(36). factores genéticos Al informar los hallazgos en siete niños expuestos a difenilhidantoína durante el embarazo, varios autores fueron sorprendidos por la existencia de un par gemelar dicigótico en el cual un niño tenía malformaciones y el otro no las tenía. Llamaron la atención sobre la posible predisposición genética a la teratogenicidad atribuida a la difenilhidantoína( 37). También se vio una niña con retardo del crecimiento y anomalías menores, hija de una epiléptica que tomó difenilhidantoína y fenobarbital durante la gestación. La niña tenía peso bajo, así como la talla y la circunferencia cefálica pequeñas, cráneo asimétrico, puente nasal ancho, discreta hipoplasia auricular, hipoplasia de falanges distales y

uñas atróficas. Había una tendencia familiar a presentar hipoplasia de las falanges, por lo que se planteó la posibilidad de una predisposición genética sobre la cual habrían actuado los anticonvulsivos(38). También un informe se refirió a una madre con epilepsia psicomotora, quien tomó difenilhidantoína y fenobarbital en todos sus embarazos y adicionalmente diazepán en uno, y Mysoline en otro. Sus cuatro hijos tuvieron malformaciones: hendidura labio palatina, hipoplasia de falanges distales y uñas, lujación congénita de cadera, hipertelorismo, microcefalia, retardo mental y del crecimiento, hipospadia, puente nasal hundido, epicanto, ptosis, boca grande, testículos sin descender, en varias combinaciones. En la familia materna, se detectó a varios miembros con malformaciones, en dos casos suficientemente graves para causar la muerte(39). Por el contrario, otros investigadores no encontraron evidencia para afirmar que el ¨genotipo epiléptico¨ predisponga a las anormalidades. Ellos compararon familias epilépticas con un grupo de control y no determinaron diferencias significativas en la frecuencia de anomalías congénitas(40). Aun, más sorpresas. Dos investigadores se encontraron con una experiencia única en una epiléptica tratada con fenobarbital, difenilhidantoín a, hormona tiroidea y cloropromacina, con embarazo triple, tricigótico. Los tres niños tuvieron manifestaciones del síndrome de hidantoína fetal pero con variada gravedad; más leve en dos de ellos y más grave en el tercero. No hubo diferencia en el peso de las placentas, por lo cual puede suponerse que tampoco la hubo en el flujo sanguíneo y, por ello, en la concentración de medicamentos a que estaban expuestos los tres, de allí que atribuyeran la disparidad a características genéticas( 41). Incluso, se ha descrito expresión distinta del síndrome de hidantoína fetal en dos gemelos heteropaternos. La conclusión sobre los padres se tuvo por sospecha de la madre y estudios de grupos sanguíneos, HLA y estimación de frecuencia de genes específicos de raza para blancos y negros. Una de las niñas tenía peso bajo y puente nasal hundido, mientras, la otra tenía bajo peso, retardo mental leve, hipertelorismo, epicanto, nariz corta, puente nasal hundido y ancho, boca grande con labios prominentes y braquicefalia(42). Esta expresión distinta del síndrome evidencia que la sensibilidad genética juega un papel importante en la embriopatía asociada a las hidantoínas. Tal opinión es compartida por otros

investigadores(43) y ha encontrado evidencia experimental en un estudio en el cual se evaluaron a 34 niños expuestos a difenilhidantoína durante el embarazo, todos examinados al nacer y por lo menos una vez antes de los 21 años, para registrar malformaciones congénitas. Se realizaron pruebas de toxicidad celular en presencia de difenilhidantoína, con linfocitos, tanto en los hijos como en los familiares, y encontraron que los hijos con incremento significativo de las muertes celulares inducidas por metabolitos del medicamento tenían padres con el mismo incremento, y este hallazgo se correlacionó con la presencia de malformaciones congénitas mayores. Los autores plantearon que existe un defecto genético de enzimas que detoxifican el anticonvulsivo, lo cual incrementa el riesgo de las anomalías congénitas(44). En la búsqueda de alguna explicación, se revisó la información que asocia el efecto de la difenilhidantoína sobre el feto con el nivel de la enzima detoxificante hidrolasa de epóxido, en el microsoma. Los resultados sugirieron que una disminución de esta enzima es responsable de la teratogenicidad(45). Un estudio prospectivo arrojó resultados que apoyan la idea de la necesaria confluencia multifactorial en la aparición de malformaciones, con aporte fundamental de los componentes genéticos. Se evaluaron 121 hijos de madres epilépticas y 105 niños de madres sanas que sirvieron como grupo de control, en un diseño a ciegas, para averiguar la existencia de malformaciones menores, entre ellas nueve que se han tenido como ¨típicas¨ del síndrome de hidantoína fetal. También se examinaron las madres y los padres de los niños. Se concluyó en que varias características que se han tenido como ¨típicas¨ del síndrome de hidantoína fetal, son genéticamente determinadas, y apenas el hipertelorismo y la hipoplasia digital estuvieron asociadas al uso de fenitoína(46). Se ha logrado estudiar el efecto del polimorfismo en algunos genes específicos, relacionados con el metabolismo de la diefnilhidantoína, con la aparición de anomalías craneo faciales mayores. Entre un total de 42.000 mujeres con 55.000 hijos, se estudiaron 174 embarazos de 155 mujeres que tomaron difenilhidantoína durante su gestación. La investigación genética incluyó un par de genes, CYP2C9 y EPHX1. Un modelo de regresión logística permitió evidenciar asociación entre los alelos EPHX1 113H y EPHX1 139R en la madre y la aparición de malformaciones craneo faciales en los hijos. Por su parte, el halotipo EPHX1 Y113/H139 protegió a los hijos de la aparición de las malformaciones y el genotipo CYP2C9

no tuvo relación con los resultados. Los autores llamaron la atención sobre la asociación del genotipo materno EPHX1 con las malformaciones que aparecen en hijos de mujeres que ingieren difenilhidantoína durante el embarazo(47). Efecto de las convulsiones Se ha planteado insistentemente que la frecuencia de crisis convulsivas durante la gestación podría influir en la aparición de malformaciones congénitas. Se conoce que las convulsiones generalizadas someten al feto a hipoxia transitoria. En dos casos se documentó la frecuencia cardíaca fetal durante crisis convulsivas generalizadas en el trabajo de parto. En el primero, hubo asfixia con trece minutos de bradicardia y, en el segundo, hubo también un corto período de bradicardia(48). Durante una crisis convulsiva fuera del trabajo de parto, se detectó bradicardia continua de cuatro minutos, con poca variabilidad, y una fase de incremento de frecuencia que siguió a la bradicardia(49). Las evidencias clínicas no son uniformes en relación con este planteamiento. En otros estudios no se encontraron resultados que permitieran responsabilizar a las convulsiones durante el embarazo, por el incremento de malformaciones(50). En cinco de las pacientes con convulsiones durante el primer trimestre, evaluadas por un grupo, una que tomaba difenilhidantoína y las otras sin anticonvulsivos, ninguna tuvo hijos con malformaciones(51). En una investigación que incluyó 134 embarazos en 105 epilépticas, no fue posible detectar correlación entre el tipo, la duración y actividad convulsiva materna con la aparición de malformaciones en la descendencia(52). Nosotros hemos informado de la evolución de tres embarazadas con estatus epilepticus quienes, como es de esperarse, tuvieron un número incontable de convulsiones durante la gestación y recibieron dosis altas de varios anticonvulsivos. Ninguno de los niños nacidos vivos tuvo malformaciones detectadas al nacer(53,54). Tampoco las tuvieron los siete hijos nacidos de ocho madres que sufrieron un total de diez episodios de status epilepticus durante sus embarazos, a quienes estudiamos en la Maternidad Concepción Palacios , de Caracas(55). Con todo, no hay duda de que las convulsiones producen alteraciones importantes del equilibrio ácido-base durante e inmediatamente después del episodio convulsivo. El pH arterial cae bruscamente, a veces

tan bajo como a 6,9 , debido al incremento en la concentración de lactato liberado por los músculos durante y después de las convulsiones. La disminución del pH tarda hasta una hora en recuperarse, mientras la regularización de la concentración de lactato puede tardar varias horas(56). Podría suponerse que las alteraciones en el equilibrio ácido-base en la madre afectarán al feto, vía difusión placentaria. No obstante, no disponemos de evidencia directa que registre análisis de gases en el feto durante una convulsión materna. De lo que sí se tiene registro es de las alteraciones en la frecuencia cardíaca fetal, asociadas a las convulsiones durante el trabajo de parto, que sugieren acidosis en el feto(49). Parece lógico concluir que durante las convulsiones, la acidosis en la madre aparece también en el feto. Durante una convulsión tónico clónica se eleva la presión arterial y se redistribuye la circulación para dar prioridad al riego sanguíneo en cerebro y músculos, mientras disminuye el flujo a los órganos viscerales, probablemente incluido el útero, aunque no tenemos evidencia directa de ello. También, el incremento en la presión abdominal durante la crisis hará disminuir la circulación uterina. No obstante, puede ratificarse que la teratogénesis en hijos de madres con epilepsia está asociada más al uso de anticonvulsivos que a las convulsiones durante el embarazo(57). Posiblemente, un feto saludable es resistente a la acidosis metabólica transitoria. Así parece ratificarse con los resultados en estudios clínicos, por ejemplo, en un estudio prospectivo en Helsinki entre los años 1980 y 1998, en el cual no se encontró asociación entre las convulsiones durante el primer trimestre y la aparición de malformaciones mayores en los hijos de 641 epilépticas, estudiadas durante 970 embarazos(58). Tampoco en otro estudio se encontraron diferencias significativas en la frecuencia de malformaciones entre hijos de epilépticas que sufrieron una o más convulsiones durante el embarazo, cuando fueron comparados con los hijos de epilépticas sin convulsiones durante la gestación. Se incluyeron 414 partos, de 313 epilépticas, en el Royal Victoria Hospital de Montreal, Canadá, entre los años 1980 y 1998(59). A similar conclusión llegaron también otros investigadores(60). Tampoco se pudo establecer relación en un estudio que evaluó la frecuencia de malformaciones cardíacas entre niños expuestos a anticonvulsivos, en el cual si bien se encontró aumento de las malformaciones, la frecuencia de crisis no tuvo efectos en el

resultado(61). Por su parte, en el área de la teratogénesis del comportamiento, se ha evaluado el efecto a largo plazo de la exposición fetal a anticonvulsivos en la función cognitiva de escolares de entre seis y dieciséis años. La evaluación comprendió a 249 niños y los resultados revelaron que tanto la exposición al valproato como el número de convulsiones generalizadas fueron predictores significativos de menor rendimiento verbal en las pruebas de CI(62). RefeRencias 1. Koppe J. Anticonvulsant agents in pregnancy and their effects on the fetus. En: Stern L, ed. Drug use in pregnancy. Sydney: Adis Health Science Press, 1984;139. 2. Hurd R, Wilder B, Van Rinsvelt H. Valrpoate, Birth defects, and zinc. Lancet 1983;1:181. 3. Mannheimer E, Pakesch F, Reimer E, Vetter H. Die hamatologischen Komplikationen epilepsiebahandlung mit hydantoin-körpen. Med Klin 1952;47:1397-1401. 4. Reynolds E, Mattson R, Galleger B. Relationships between serum and cerebrospi nal fluid anticonvulsant drugs and folic acid concentrations in epileptic patients. Neurology 1972;22:841-844. 5. Rivey M, Schottelius D, Berg M. Phenytoin-folic acid: a review. Drug Intell Clin Pharm 1984;18:292-301. 6. Krumdieck C, Fukushima K, Shioto T, Butterworth C. A long term study of the excretion of folate and pteroins in a human subject after ingestion of 14C folic acid with observations on the effect of DPH administration. Am J Clin Nutr 1978;31:88-93. 7. Baugh C, Krumdieck C. Effects of phenytoin on folic acid conjugases in man. Lancet 1969;2:519-521. 8. Benn A, Sevan C, Cooke W. Effects of intraluminal pH on the absortion of pteroilmonoglutamic acid. BMJ 1971;1:148-150. 9. Maxwell J, Hunter J, Stewart D, Anderman S, Williams R. Folate deficiency alter anticonvulsant drugs: an effect of hepatic enzyme induction. BMJ 1972;1:297-299. 10. Reynolds E. Mental effects of anticonvulsant and folic acid metabolism. Brai n 1968;91:197-214. 11. Hibbard B. Folates and the fetus. S Afr Med J 1975;49:1223. 12. Smithells R, Sheppard S, Schorah C. Vitamin deficiencies and neural tube defects. Arch Dis Child 1976;51:944.

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Capítulo 8 Relaciones entre la epilepsia y las complicaciones del embarazo y el parto

Se ha dicho que varias complicaciones del embarazo y del parto están asociadas con las epilepsias, pero las informaciones han sido controversiales. En Oxford se encontró, en 71.000 nacimientos registrados entre 1966 y 1970, un total de 754 nacidos muertos, es decir, 10,6/1.000, mientras entre 223 nacidos de epilépticas, seis nacieron muertos, lo que corresponde a 26,9/1.000. Dos de los nacidos vivos tenían malformaciones evidentes. La mortalidad peri natal no se encontró aumentada ni tampoco el retardo en el crecimiento intrauterino(1). Al examinar los datos de un estudio multi céntrico, entre 1959 y 1965, se encontró que entre las enfermas había más niños con bajo peso al nacer, más nacidos muertos así como más desprendimientos prematuros de placenta y sangramiento durante el embarazo(2). Nosotros informamos sobre una paciente con crisis focales, tratadas con difenilhidantoína, quien sufrió desprendimiento prematuro de placenta y ruptura uterina(3). El examen de los datos sobre los nacimientos ocurridos entre 1967 y 1968, en Noruega, incluyó 134.368 embarazos, de los cuales 371 correspondieron a epilépticas y entre ellas hubo más hiperemesis gravídica, hemorragia vaginal y toxemia y la diferencia alcanzó significación estadística para las dos últimas complicaciones, así como para la inducción del parto, complicaciones del trabajo de parto e intervenciones obstétricas (fórceps, cesárea y otras). La mortalidad peri natal entre los hijos de epilépticas fue más de tres veces superior a la del grupo de control, y continuó siendo significativamente superior después de corregida para el peso al nacer. También hubo diferencia significativa en los nacidos prematuros, con bajo peso al nacer y con hipoxia(4). En una revisión de historias, se encontraron más casos de anemia, ruptura prematura de membranas, trabajo de parto prematuro y hemorragia del posparto entre las epilépticas que entre los controles, con una diferencia estadísticamente significativa( 5). El estudio de los nacimientos en Nueva York, entre 1980 y 1981, incluyó a 204 hijos de madres epilépticas, y se utilizó la información de 612 mujeres sanas como control. Entre las pacientes, se encontró una

mayor frecuencia de muerte fetal después de las veinte semanas de gestación; además tuvieron pre eclampsia con una frecuencia 2,5 veces superior a las mujeres sanas. La amniocentesis se realizó 4,1 veces más y hubo cesáreas el doble de veces entre las epilépticas, así como riesgo dos veces mayor de tener hijos con bajo peso al nacer(6). Al examinar el registro de nacimientos entre 1973 y 1981, en Noruega, con 903.456 nacidos vivos, 712 correspondieron a los hijos de 653 madres epilépticas. Entre ellos se encontró un discreto aumento de la mortalidad peri natal, en relación con el grupo control, pero la diferencia no alcanzó significación estadística(7). No todos los autores coinciden en señalar que las epilépticas tienen más complicaciones del embarazo y el parto. En una investigación, al comparar a las pacientes con un grupo de control, se encontraron incidencias similares de abortos, bajo peso al nacer y partos prematuros. La mortalidad peri natal fue mayor entre los hijos de las pacientes que recibieron anticonvulsivos, fundamentalmente a causa de las malformaciones congénitas, que fueron el doble de las registradas en la región(8). En otro grupo de 59 embarazadas epilépticas estudiadas en forma prospectiva, no se encontraron más complicaciones obstétricas ni muertes peri natales(9). Tampoco en Milán, entre las 48 mujeres que se estudiaron de forma prospectiva en un proyecto multi céntrico, se encontraron complicaciones serias del embarazo, resultado similar al obtenido en un grupo estudiado por otros investigadores, entre quienes el curso del embarazo fue similar en las enfermas, en relación con el control(11). En otra comparación, se evaluó a 150 embarazadas epilépticas y a 150 mujeres sanas. Se detectó una frecuencia similar de hipertensión inducida por el embarazo, albuminuria, contracciones uterinas prematuras, trabajo de parto prematuro, sangramiento en el embarazo, duración del trabajo de parto, sangramiento en el parto, cesárea y fórceps. La mortalidad peri natal fue mayor entre los hijos de quienes sufrían la enfermedad, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa(12). En Newcastle, entre enero de 1997 y diciembre de 1998, se evaluaron, de manera prospectiva, las informaciones sobre los embarazos de 300 mujeres. Los hallazgos demostraron que las complicaciones obstétricas, registradas en las historias clínicas al momento del parto, así como el tipo de parto entre las epilépticas, fueron similares a la población general, excepto por un exceso de nacimientos prematuros, que alcanzó al 8,2% entre las pacientes(13).

Un diseño adicional permitió completar un estudio prospectivo para analizar la evolución obstétrica de mujeres con epilepsia. Incluyeron a todas las que sufrían la enfermedad y que parieron en el Royal Victoria Hospital, en Montreal, Canadá, entre los años 1978 y 2000. El grupo se comparó con otro, constituido por todas las mujeres sanas que parieron en el hospital, en el mismo período. Observaron el curso del embarazo, su efecto sobre la enfermedad, niveles de anticonvulsivos en plasma y de folatos en glóbulos rojos. El estudio alcanzó a 414 embarazos, de 313 mujeres con diagnóstico antes de la gestación. Entre las enfermas hubo más nulíparas, aunque los dos grupos no diferían en el número de primigestas, lo cual fue atribuido por los autores a la mayor proporción de abortos en el primero y segundo trimestres en los embarazos previos de las epilépticas. Éstas no tuvieron más hipertensión ni pre eclampsia que el grupo de control, pero sí más inducción del parto, aunque menos partos instrumentales. La edad gestacional fue igual en los dos grupos. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la puntuación de Apgar de los recién nacidos al minuto y a los cinco minutos; ni en el peso al nacer, corregido para el sexo y la edad gestacional; tampoco en la proporción de nacidos con bajo peso. Entre las enfermas hubo una proporción menor de muertes fetales, muertes neonatales y partos múltiples. Los autores concluyeron en que las pacientes con epilepsia no tienen más complicaciones obstétricas que la población general. Sus resultados difieren claramente de los de quienes han encontrado una frecuencia mayor de nacidos muertos y muertes neonatales entre las epilépticas, dato que atribuyen al tratamiento moderno, al menor uso de barbitúricos y a una mejor vigilancia durante el embarazo y parto(14). Estas informaciones coinciden con las aportadas por otros investigadores, quienes revisaron la totalidad de la población obstétrica atendida entre los años 1989 y 2000, en el Hospital Universitario de Kuopio, en Finlandia. Recolectaron en forma prospectiva los datos en 24.778 embarazos, de 16.598 mujeres; 179 de los embarazos fueron de epilépticas. En el grupo de las enfermas, diferenciaron a las que tenían crisis y tomaron anticonvulsivos antes y durante el embarazo, de aquellas con antecedentes de la enfermedad pero que no necesitaron anticonvulsivos en ningún momento de la gestación. No encontraron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de placenta previa, desprendimiento prematuro de placenta, hemorragia del tercer trimestre, pre eclampsia ni

líquido amniótico meconial entre los dos grupos de pacientes cuando se les comparó con el resto de las parturientas en el mismo período. El tipo de parto y la incidencia de cesáreas fueron similares, así como la duración del embarazo. Entre las pacientes con epilepsia activa, un número significativamente mayor tuvo hijos pequeños para la edad gestacional, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas para bajo peso al nacer. La puntuación en Apgar al minuto de vida fue menor entre los hijos de madres con epilepsia activa, mientras a los cinco minutos la diferencia no fue estadísticamente significativa; no obstante, el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales fue significativamente más frecuente entre los hijos de mujeres con epilepsia activa. Las diferencias parecieron relacionarse con la actividad epiléptica y el uso de anticonvulsivos, pues entre los hijos de mujeres con antecedentes de la enfermedad pero que no necesitaron anticonvulsivos durante el embarazo las variables no tuvieron diferencias significativas, cuando se les comparó con el grupo de control. Concluyeron en que la evolución del embarazo en mujeres con diagnóstico de epilepsia, pero que no requirieron anticonvulsivos en el embarazo, es similar a la evolución de la gestación en mujeres sanas. Destacaron el papel de los anticonvulsivos en la aparición de las complicaciones obstétricas que previamente se han descrito como asociadas a la epilepsia(15). Un estudio basado en la población comparó todos los embarazos de pacientes con y sin epilepsia, y los partos ocurridos entre 1988 y 2002 en un centro médico de tercer nivel. En la evaluación se utilizó análisis estratificado y regresión logística para controlar factores de confusión. Durante el estudio ocurrieron 139.689 partos, entre los cuales 220 correspondier on a pacientes epilépticas. Con la excepción de diabetes gestacional, no hubo diferencias para otras complicaciones maternas entre las madres epilépticas y las que no sufrían la enfermedad. Sí hubo una mayor frecuencia de cesáreas y de malformaciones congénitas entre los hijos de las epilépticas, en este último caso, 17,3% contra 11,58%. Los autores concluyeron en que el curso del embarazo en pacientes con epilepsia es favorable, excepto por una mayor frecuencia de cesáreas, diabetes gestacional y malformaciones congénitas(16). En los datos noruegos que forman parte del registro europeo de anticunvulsivos y embarazo, se incluyeron 295 embarazos de 263 mujeres, para septiembre de 2005. La frecuencia de complicaciones no difirió significativamente de la encontrada

en la población general(17). En Taiwán, se identificaron a 1.182 mujeres que parieron entre los años 2001 y 2003 y quienes habían sido diagnosticadas como epilépticas dentro de los dos años previos al parto. Las compararon con 5.910 mujeres sanas. Entre los hijos de las epilépticas que no recibieron anticonvulsivos se encontraron bajo peso al nacer, nacimientos pre término y niños pequeños para la edad gestacional en proporciones de 1,31; 1,35 y 1,23 veces en relación con los hijos de las mujeres sanas. En contraste, no hubo diferencias significativas para estas complicacione s cuando se compararon a las mujeres que recibieron anticonculsivos en el embarazo con las sanas(18). Estos resultados contradicen a los que han asociado los problemas del embarazo y parto con el tratamiento anticonvulsivo que, en este caso, pareció tener un efecto protector. Otra evaluación se enfocó en la influencia de las convulsiones durante la gestación, y al comparar pacientes que sufrieron crisis durante el embarazo con quienes no las sufrieron, las convulsiones aparecieron asociadas de manera independiente con bajo peso al nacer, nacimientos pre término y niños pequeños para la edad gestacional(19). Un grupo distinto de investigadores encontró resultados totalmente contrarios, en relación con el uso de anticonvulsivos. Compararon 2.805 embarazos en mujeres con epilepsia, con los de 362.302 mujeres sanas. Las enfermas tuvieron un riesgo mayor para pre eclampsia moderada y partos antes de la semana 34. Cuando compararon a las que tomaron anticonvulsivos, estas tuvieron un riesgo aumentado para pre eclampsia, hipertensión asociada al embarazo, hemorragia en el tercer trimestre y partos antes de la semana 34; pero el riesgo para estas complicaciones no fue mayor entre las epilépticas que no tomaron el tratamiento durante la gestación(20). Los resultados de este grupo coinciden con los recogidos en otra publicación obtenida del Registro Médico de Nacimientos, en Noruega, de 1999 a 2005. Incluyeron 2.861 nacimientos de epilépticas y los compararon con otros 369.267 ocurridos en el mismo período. En relación con los hijos de mujeres sanas, entre los expuestos a anticonvulsivos hubo más niños pre término, con bajo peso al nacer, circunferencia cefálica pequeña y Apgar bajo(21). Sendos grupos de trabajo de la Academia Americana de Neurología y de la Sociedad Americana de Epilepsia revisaron la evidencia disponible, basados en las publicaciones entre 1985 y 2008, y encontraron que para las epilépticas que toman anticonvulsivos en el embarazo hay probablemente un aumento no substancial más de

dos veces lo esperado en el riesgo de partos por cesárea o sangramiento en el tercer trimestre; así como probablemente un incremento no moderado mayor a 1,5 veces lo esperado del riesgo para contracciones prematuras y trabajo de parto y parto prematuros. Un incremento auténticamente substancial del riesgo para contracciones prematuras, trabajo de parto y parto prematuros se ve en epilépticas que fuman durante la gestación(22). Hoy, la mayoría de los especialistas coinciden en que las pacientes con epilepsia, adecuadamente atendidas, no tienen complicaciones relevantes en el embarazo y el parto(14,16,18, 23,24). RefeRencias 1. Fedrick J. Epilepsy and pregnancy: a report from the Oxford record linkage study. BMJ 1973;2:442-448. 2. Monson R, Rosemberg L, Hartz S, Shapiro S, Heinonen O, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 3. Méndez Quijada J, García A. Abruptio placentae y ruptura uterina en una paciente tratada con difenilhidantoína en el embarazo. Rev Obst Gin Venez 1986;46:192. 4. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 5. Svigos J. Epilepsy and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1984;24:182185. 6. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcome in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635. 7. Kälén B. A register study of maternal epilepsy and delivery outcome with special reference to drug use. Acta Neurol Scand 1986;73:253-259. 8. Spiedel B, Meadow S. Maternal epilepsy and abnormalities of the fetus and newborn. Lancet 1972;2:839-843. 9. Pardi G, Como M, De Giembattista M, et al. Epilessia a gravidanza: aspetti obstetrici di uno studio prospettico multidisciplinare. Ann Ostete Ginecol Med Perinat1982;103:254-263. 10. Bossi L, Battino B, Caccamo M, Ferraris G, Latis G, Simionato L. Anthropomet ric data and minor malformations in newbors of epileptic mother. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pegnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;299-301.

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Material clínico Abruptio placentae y ruptura uterina en una paciente tratada con difenilhidantoína en el embarazo. Jesús Méndez Quijada y Alfonso García. Este trabajo fue publicado en Rev Obst Gin Venezuela 1986;46:192. introducción Abruptio placentae es una seria complicación que pone en peligro la vida de la madre y la del feto. Tal condición se ha encontrado en uno de cada 93 embarazos viables entre los 954.764 atendidos en la Maternidad Concepción Palacios, de Caracas, entre 1938 y 1978, es decir, una frecuencia de 0,37%(1). Algunos autores han encontrado frecuencia aumentada en pacientes epilépticas tratadas con difenilhidantoína durante el embarazo, sin que exista explicación apropiada para tal situación(2). Presentación decaso Se trata de una paciente de veintinueve años, casada, de nacionalidad colombiana, atendida desde la semana dieciséis de su tercer embarazo por presentar crisis convulsivas. Estas se iniciaron a los once años de edad cuando presentó crisis parciales complejas y otras de inicio parcial simple, con generalización secundaria. El electroencefalograma realizado durante el embarazo mostró actividad focal epileptiforme en región temporal izquierda. Recibió tratamiento con difenilhidantoína sódica, 300 miligramos/día hasta la semana 37 y 400 miligramos/día, después. Durante la gestación sufrió siete crisis generalizadas, tres de ellas en el primer trimestre. La concentración sérica del anticonvulsivo varió de 4,5 microgramos/ml en la semana 20 a 6,9 microgramos/ml en la semana 34. Previamente, la paciente había tenido dos embarazos, uno que terminó en parto eutócico y otro en aborto provocado antes de culminar el primer trimestre. El 01-04-86 la paciente fue ingresada a las 2 AM, presentando sangramiento genital y contracciones uterinas dolorosas. El examen gineco obstétrico evidenció cuello blando, segmento borrado, dilatación de 5cm, cefálica insinuada, útero hipertónico, sangramiento vaginal moderado,

presión arterial 110/70, palidez cutáneo mucosa moderada, feto bradicárdico (FC 100 p.p.m). A las 4:45 AM se le practicó ruptura artificial de membranas, obteniéndose líquido amniótico sanguinolento y luego se procedió a realizar laparotomía media infra umbilical y cesárea. Se encontró sangre libre en cavidad, útero algo infiltrado, coágulo retro placentario y ruptura uterina en borde lateral izquierdo y cara posterior izquierda, con solución de continuidad en ligamento ancho del mismo lado. Se obtuvo un niño vivo, de 3.000 gr. de peso, 51cm. de talla, Apgar de seis puntos al minuto y nueve puntos a los cinco minutos. La paciente fue sometida a histerectomía y el examen de anatomía patológica mostró ruptura del útero con fuerte infiltración hemática de los bordes. Se administraron soluciones electrolíticas, sangre total, hierro parenteral y antibióticos, evolucionando satisfactoriamente tanto ella como el niño. Discusión Se ha dicho que abruptio placentae complica el embarazo en mayor proporción en pacientes epilépticas tratadas con difenilhidantoína, como en nuestro caso(2), pero no hemos encontrado asociación con ruptura espontánea de útero. Berkedal y Bahna(3) estudiaron a 371 embarazadas epilépticas y encontraron que, entre otras complicaciones, la hemorragia vaginal fue más frecuente entre ellas que entre 125.423 mujeres de un grupo control, siendo la frecuencia de 5,1% entre las primeras y de 2,2% entre las segundas (p menor a 0,001, altamente significativa). No se precisó cuántos casos correspondieron a abruptio placentae, ni se aclaró el tipo de anticonvulsivo utilizado. Monzón y colaboradores(4) encontraron esta complicación en el 4,1% de epilépticas tratadas con difenilhidantoína, contra 2,4% entre epilépticas sin tratamiento y 1,6% en mujeres sin epilepsia. Night y Rhind(5) estudiaron 153 embarazos en 59 epilépticas durante 20 años, sin encontrar aumento importante de complicaciones del embarazo, trabajo de parto y puerperio, lo que coincide con los resultados de Hiilesma y colaboradores(6) quienes estudiaron a 150 embarazadas epilépticas, la mayoría de ellas tratadas con difenilhidantoína, sola o en combinación, y 150 embarazadas sanas, encontrando abruptio placentae en una de las pacientes epilépticas y en dos del grupo control.

Nuestra paciente es una de las 20 que han culminado su embarazo como parte de un estudio prospectivo en curso. Si bien la información actual no permite establecer de manera firme una conclusión, cabría pensar que en algunas pacientes las alteraciones inducidas por la difenilhidantoína, al interferir los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, podrían predisponer a la aparición de abruptio placentae, pero se requieren estudios más completos. Resumen Presentamos el caso de una paciente de 29 años, III gestas, I para, I aborto, controlada durante su tercer embarazo por crisis parciales complejas secundariamente generalizadas, tratada con difenilhidantoína sódica, 300 miligramos diarios hasta la semana 37 y 400 miligramos diarios, luego, quien en la semana 38 del embarazo presentó abruptio placentae y ruptura espontánea del útero. Se revisa la literatura sobre el tema. Referencias 1. Agüero O, Torres J. Maternidad Concepción Palacios 40 años de historia, 1938-1978. Caracas: Concejo Municipal del Distrito Federal. 2. Hill R, Tennyson L. Premature delivery, gestational age, complications of delive ry, vital data at birth on newborn infants of epleptic mothers: review of the literature. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;167173. 3. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 4. Monson H, Rosenberg L, Hartz S, Shapiro S, Heinonen O, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 5. Knight A, Rhind E. Epilepsy and the pregnancy. A study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975;16:99-110. 6. Hiilesma V, Teramo K, Bardy H. Social class, complications, and perinatal deaths in pregnancies of epileptic women: preliminary results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnacy, and the child. New York: Raven Pres., 1982;87-90.

El embarazo en la paciente epiléptica. Estudio propspectivo. Jesús Méndez Quijada, Angelina Faoro y José Borregales. Este trabajo fue publicado en Rev Obst Gin Venezuela 1988;48:96-98. Resumen Se estudiaron 31 epilépticas embarazadas. El grupo se comparó con pacientes sanas, similares en edad y antecedentes obstétricos, y con las pacientes atendidas en la Maternidad Concepción Palacios (MCP) durante 1986. Al comparar a las epilépticas con el grupo pareado, fueron similares en la duración del trabajo de parto, tiempo de alumbramiento, hemorragia posparto, desgarros, sexo de los hijos y presentación. Las epilépticas tuvieron más líquido amniótico meconial, esterilizaciones quirúrgicas, oligoamnios, anemia y complicaciones en los hijos, pero tuvieron menos fórceps, episiotomías, revisiones uterinas, ruptura prematura de membranas (RPM), expulsivo prolongado y embarazo prolongado; no obstante, las diferencias no fueron estadísticamente significativas , como tampoco lo fueron para la edad gestacional y la duración del expulsivo. Las epilépticas estuvieron más tiempo hospitalizadas y la talla de sus hijos fue menor, diferencias con rango de significación estadística. Al comparar con las pacientes asistidas en la MCP durante 1986, las epilépticas tuvieron 2,6 veces más cesáreas, cinco veces más esterilizaciones quirúrgicas, nueve veces más oligoamnios y 9,7 veces más anemia, diferencias con rango de significación estadística. También hubo el doble de pre eclampsias y más revisiones uterinas, pero estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Por el contrario, entre las epilépticas hubo menos fórceps, episiotomías y embarazos cronológicamente prolongados, sin significación estadística. introducción Se ha tratado de aclarar si el embarazo es alterado por las epilepsias. Al respecto, hay informaciones disímiles, influidas por el tipo de estudio, ya se trate de evaluaciones retrospectivas o prospectivas. Varios investigadores han encontrado aumento de algunas complicaciones materno fetales y procedimientos obstétricos, como bajo peso al

nacer, nacimientos muertos, abruptio placentae, hiperemesis gravídica, fórceps, cesáreas, anemia, RPM, prematurez, hemorragia posparto, pre eclampsia(1-4). Otros no han encontrado diferencias entre un grupo de epilépticas y un control, al comparar varios parámetros(5-10). En el presente estudio informamos de la evolución del embarazo y el parto en 31 pacientes epilépticas, evaluadas en forma prospectiva, y comparadas con un grupo control, como parte de un proyecto de investigación más amplio, aun sin concluir. Pacientesymétodos Se estudió a 31 epilépticas controladas en nuestra consulta externa de psiquiatría de la Maternidad Concepción Palacios, de Caracas, entre julio de 1985 y agosto de 1987. Para ingresar al estudio fue necesario que las pacientes no presentaran otra enfermedad crónica. A todas se les practicó un electroencefalograma (EEG). Las pacientes en quienes hubo dudas sobre el diagnóstico fueron excluidas. Se registraron varios parámetros obstétricos que previamente se ha informado que son afectados por la epilepsia, entre ellos, la edad gestacional, rotura de membranas, líquido amniótico, duración del parto y del expulsivo, tiempo de alumbramiento, hemorragia, complicaciones, cesáreas, esterilización quirúrgica, sexo, peso, talla, presentación y complicaciones del recién nacido. El grupo fue comparado con 33 embarazadas sanas, similares a las epilépticas en edad y antecedentes obstétricos, y con las pacientes asistidas en la MCP durante el año 1986. El rango de edades entre las epilépticas fue de 18 a 39 años y en el control pareado, de 19 a 40 años. En el grupo de estudio, el 55% de las mujeres tenía una o dos gestas; en el control, el 66% y entre las asistidas en la MCP en 1986, el 56%. En el análisis estadístico de los datos se utilizaron las pruebas X/Sigma y T, para establecer la significación estadística de las diferencias. Resultados De las 31 epilépticas, 29 recibieron uno o más anticonvulsivos, discriminados así: siete, fenobarbital; una, clonazepán; una, carbamazepina; nueve, fenobarbital y difenilhidantoína; tres, fenobarbital y carbamazepina; una, valproato de sodio y fenobarbital. Todas las pacientes epilépticas acudieron a controles prenatales en la MCP, con un promedio de 6,3

visitas, pero sólo el 79% del grupo control fue a consulta prenatal, la mayoría de ellas fuera de la MCP. característicasdel trabajoyelparto La edad gestacional de las epilépticas al ingresar fue de 38,5 semanas en promedio, mientras en el grupo de control fue de 37,9 semanas. Entre las epilépticas hubo un mayor número con líquido amniótico meconial y alumbramiento provocado, el trabajo de parto duró menos y el período expulsivo duró más que en el control, pero ninguna de las diferencias alcanzó rango de significación estadística. El alumbramiento se produjo en tiempos similares, en ambos grupos. Procedimientos obstétricosyquirúrgicos Entre las epilépticas se practicaron más esterilizaciones quirúrgicas que en el grupo de control, mientras en éste hubo más fórceps, episiotomías y revisiones uterinas, sin que las diferencias alcanzaran rango de significación estadística aunque estuvo muy cerca para el caso de las esterilizacion es quirúrgicas. En relación con el total de pacientes asistidas en la MCP durante 1986, entre las epilépticas hubo más esterilizaciones quirúrgicas, cesáreas y revisiones uterinas, con diferencias que alcanzaron rango de significación estadística para las dos primeras. En el grupo de la MCP hubo más episiotomías y fórceps, pero las diferencias no tuvieron rango significativo. indicacionesde cesáreas Las indicaciones de cesáreas en el grupo de estudio fueron sufrimiento fetal agudo, dos; podálica I gesta, dos; dos cesáreas anteriores, dos; dilatación estacionaria y sufrimiento fetal agudo, una; procidencia de cordón, una; presentación frente, una; desprendimiento prematuro de placenta, una. En el grupo de control las indicaciones de cesáreas fueron desproporción feto pélvica, tres; dilatación estacionaria y sufrimiento fetal agudo, una; inducción fallida, una; procidencia del cordón, una; dos cesáreas anteriores, una. Como se ve, hubo más indicaciones de cesáreas por sufrimiento fetal agudo y presentación podálica entre las epilépticas, mientras en el control la causa más frecuente de cesáreas fue la desproporción feto pélvica.

complicacionesdel embarazoyelparto Una cantidad similar de pacientes en el grupo de estudio y en el control pareado tuvieron alguna complicación, pero varió el tipo que presentaron. En relación con el control, las epilépticas tuvieron casi igual porcentaje de hemorragias y desgarros; más oligoamnios y anemia y menos RPM, expulsivo prolongado y embarazo cronológicamente prolongado. Las dos últimas mencionadas no se vieron en el grupo de estudio en el cual sí tuvimos un caso de hipotonía uterina y uno de desprendimiento prematuro de placenta asociado a ruptura uterina, que no tuvimos en el control. En ambos grupos, hubo una procidencia de cordón. Las diferencias no tuvieron rango significativo. Al comparar el grupo de estudio con el de la MCP en 1986(11), las epilépticas tuvieron más anemia, oligoamnios y pre eclampsia, con diferencias estadísticamente significativas para las primeras. característicasde losniños La distribución de sexos fue similar en ambos grupos. Así, el 46,66% de los hijos de epilépticas fueron varones y el 53,33% hembras, contra 45,5% y 54,54%, respectivamente, en el control. El promedio de peso de los niños fue 3.236 gramos en el grupo de estudio y 3.192,5 gramos en el control. La diferencia no alcanzó significación estadística, aunque en el control hubo dos niños con bajo peso al nacer (menos de 2.500 gramos) y ninguno en el grupo de estudio. La talla sí fue significativamente diferente. Los hijos de epilépticas midieron en promedio 47 centímetros y los del control 50,21 centímetros. El 20% de los hijos del grupo de estudio tuvo alguna complicación, que incluyó cianosis, dos; hemorragia por ruptura hepática, una; quiste porencefálico, uno; hidrocele, uno; dismorfia facial familiar, una. Entre los hijos del grupo de control, el 6% tuvo alguna complicación: uno sufrió ictericia por incompatibilidad sanguínea y uno, depresión respiratoria. La diferencia estuvo muy cerca del rango significativo. La presentación al nacer fue parecida en los dos grupos: el 89,65% de los hijos de epilépticas en vértice y el 6,9% en podálica, mientras en el control los porcentajes fueron 93,5% y 6,5%, respectivamente. Entre las epilépticas hubo una presentación de cara. La detección del quiste porencefálico en uno de los niños resultó un interesante hallazgo clínico pues se tuvo evidencia de la malformación por estudio eco gráfico

fetal, en la semana 35 del embarazo(22). La madre recibió 100 miligramos/ día de fenobarbital a partir de la semana 20 del embarazo, por haber presentado entonces dos crisis tónico-clónicas generalizadas que se repitieron en la semana 21. Desde entonces permaneció asintomática. estadíahospitalaria Las epilépticas permanecieron por más días hospitalizadas que las pacientes del grupo control: 8,35 contra 4,65, diferencia que alcanzó rango significativo. La significación se mantuvo cuando se excluyeron las pacientes en quienes se practicó cesárea y/o esterilización quirúrgica; en este caso, la estancia fue de 5,3 y 3,4 días respectivamente. Discusión Nuestras pacientes tuvieron mejor atención prenatal que el grupo de control, lo que se explica por la inclusión de las epilépticas en la consulta de alto riesgo de la MCP. La mayor frecuencia de anemia podría atribuirse a la interferencia ejercida por los anticonvulsivos sobre el metabolismo del ácido fólico(12-16). La edad gestacional fue similar, en promedio, para el grupo de estudio y el control pareado aunque entre las epilépticas no tuvimos embarazos cronológicamente prolongados ni partos prematuros, mientras en el control sí. Este resultado contrasta con lo hallado por Bjerkedal y Bahna(3) quienes vieron más partos prematuros entre las epilépticas estudiadas, así como mayor incidencia de bajo peso al nacer. Curiosamente, entre nuestras epilépticas ninguna tuvo hijos con bajo peso al nacer, pero sí los tuvieron dos mujeres del grupo de control. Otros autores(1,2,4) han coincidido al encontrar aumento de prematurez y bajo peso al nacer, en estudios retrospectivos, pero resultados similares a los nuestros también se han informado(5,6,10). El grupo de estudio y el control fueron muy similares en cuanto a duración del trabajo de parto, hemorragias, desgarros, distribución de sexos de los hijos y presentación durante el parto, resultado que, de nuevo, coincide con el de varios investigado res( 6-10) y difiere de otros(3). Algunas características estudiadas por nosotros no han sido evaluadas en otros trabajos y la mayoría de los citados, a diferencia del nuestro, son retrospectivos. En Venezuela, se han estudiado varios aspectos relacionados con la epilepsia en el embarazo, entre ellos, malformaciones(17), frecuencia de crisis(18) y concentraciones

de anticonvulsivos(19,20) pero no encontramos información previa sobre la evolución del embarazo y el parto. En un grupo de características hubo diferencias entre las epilépticas y el control pareado, sin rango significativo. Así, entre las epilépticas hubo más líquido amniótico meconial, lo que podría explicarse por mayor frecuencia de sufrimiento fetal agudo. También hubo más pacientes esterilizadas explicable como método anticonceptivo definitivo en una paciente con una enfermedad crónica, presuntamente susceptible de empeorar durante el embarazo o acarrear riesgos a la descendencia ; más cesáreas, oligoamnios, anemia y complicaciones del recién nacido, lo que coloca a las epilépticas dentro de un grupo de cierto riesgo, aunque la mayoría de las diferencias no tuvieron rango significativo. De otro lado, en el grupo de control hubo más fórceps lo que parece indicar que en las epilépticas se prefirió la cesárea , episiotomías, revisiones uterinas, RPM, expulsivo prolongado y embarazo cronológicamente prolongado. Una de las epilépticas tuvo DPP y rotura uterina(21), dato llamativo si consideramos que en la MCP, durante 1986, hubo apenas 136 pacientes con DPP y 60 con roturas uterinas, entre 29.747 mujeres asistidas(11). Referencias 1. Monson R, Rosemberg L, Hartz S, Heinoen D, Slone D. Dyphenylhydantoin and selected congenital malformations. N Eng J Med 1973;289:1049-1052. 2. Yerby M, Koepsell T, Daling J. Pregnancy complications and outcome in a cohort of women with epilepsy. Epilepsia 1985;26:631-635. 3. Bjerkedal T, Bahna S. The course and outcome of pregnancy in women with epilepsy. Acta Obstet Gynec Scand 1973;52:245-248. 4. Svigos J. Epilepsy and pregnancy. Aust N Z J Obstet Gynaec 1984;24:182185. 5. Spiedel B, Meadow S. Maternal epilepsy and abnormalities of fetus and newborn. Lancet 1972;2:839-843. 6. Hiilesma V, Teramo K, Bardy A. Social class, complications, and perinatal deaths in pregnancies of epileptic women: preliminary results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilespy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;87-90. 7. Pardi G, Como M, De Giambattista M, et al. Epilepsia a gravidanza: aspetti ostetrici di uno studio prospettico multidisciplinare. Ann Ostet Ginecol Med Perinat 1982;103:254-263.

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Capítulo 9 Posibles efectos del embarazo sobre el curso de la epilepsia

Durante el embarazo, la evolución de las epilepsias puede modificarse. Aproximadamente el 50% de las mujeres no sufrirá cambios en la frecuencia de las crisis, si se compara el período de gestación con el pre gestacional; mientras que en el 40% la frecuencia puede aumentar, y en el 10% disminuir(1). Estas cifras varían ampliamente en diferentes trabajos. Viejas informaciones señalaban mejoría de la epilepsia en el embarazo. Echeverría (1867) citado por Baptisti(2) apuntó tal apreciación, aunque sin aportar información estadística. Esto fue ratificado por Nerlinger quien, en 1889 y de nuevo sin datos estadísticos, sostuvo que el 50% de las epilépticas mejoraba con el embarazo. Otros autores siguieron en esta línea. Al revisar las historias de 34 embarazadas con la enfermedad, se encontró incremento del número de crisis en el 23,6% de los casos; ningún cambio en el 61,9% y disminución en el 14,5%(2). En una evaluación de 19 embarazadas se detectó que el 42% tuvo incremento del número de crisis; el 52% no tuvo cambios y el 5,5% mejoró(3). Otros encontraron que entre 120 pacientes el 60,8% tuvo aumento en el número de las crisis; el 33,4% no experimentó cambios y el 5,8% mejoró(4). Así, las cifras han variado ampliamente, como las que mostraron un incremento en el número de crisis en el 24% de 31 pacientes estudiadas, mientras el 73% no tuvo cambios y el 3% mejoró(5). Algunas veces, el estudio se ha extendido por períodos largos. Durante veinte años se siguió a una serie de 153 embarazos en 59 epilépticas, referidas por historia de crisis antes de o durante el embarazo, sin evidencia de toxemia. Entre los 84 embarazos en pacientes con epilepsia idiopática hubo incremento del número de crisis en el 45,2%; ningún cambio en el 50% y disminución en el 4,8%. El incremento se observó más frecuentemente durante el primer trimestre y la mayoría de las pacientes retornó a su patrón habitual de crisis después del parto(6). En un estudio prospectivo se incluyeron 30 mujeres, 23 de ellas con crisis focales y 7 con crisis generalizadas. Todas fueron evaluadas mensualmente

con examen neurológico, obstétrico y concentración de anticonvulsivos en sangre. En relación con los nueve meses previos, siete tuvieron más crisis, ocho tuvieron menos y en quince no hubo cambios, esto es, 23%, 27% y 50% respectivamente(7). En Venezuela, se informó de los resultados de la revisión de las historias de ochenta y dos epilépticas embarazadas, entre quienes se encontró que el 8,53% mejoraron, el 29,26% permanecieron sin cambio y el 62,19% empeoraron(8). Otro grupo nacional informó de la evolución en catorce pacientes, seguidas en forma prospectiva durante la gestación; el 57% de ellas con crisis generalizadas y el 43% con crisis focales. El 98% tuvo crisis durante el período de estudio y, comparado con el año anterior, 50% empeoró, 35,7% no tuvo modificación, 7,4% mejoró y en 7,14% no se pudo obtener información(9). En una extensa compilación de publicaciones desde 1884, entre 2.165 pacientes, se encontró que durante el período de gestación el número de crisis aumentó en el 24,1% de las pacientes, disminuyó en el 22,7% y no se modificó en el 53,2%(10). La comparación, sin embargo, no es necesariamente apropiada pues se incluyeron pacientes con muy variados tipos y severidad de crisis, por lo cual resulta difícil tomarlas como un grupo para el análisis. La mayoría de los estudios ha llevado a concluir que el patrón de crisis regresa a la situación previa al embarazo, después del parto. No obstante, hay algunas evidencias que señalan la persistencia del empeoramiento. En la Maternidad Concepción Palacios, de Caracas, condujimos un estudio prospectivo el material está en preparación para su publicación en 52 embarazos de 47 pacientes, para evaluar el comportamiento de las crisis. Completamos información en 42 embarazos. En el 40,4% de los casos las crisis eran generalizadas y en el 59,6% fueron focales. En el 54,8% de los casos no hubo cambios en la frecuencia de las crisis; en el 35,7% empeoró y en el 9,5% mejoró. En un estudio retrospectivo más reciente, se incluyeron 118 epilépticas, entre quienes el 35,5% tuvo un mayor número de crisis, mientras en el 15% el número de ataques disminuyó( 11). Se ha encontrado diferencias según que las pacientes estuvieran en control antes o después del inicio del embarazo. En un estudio se incluyeron a quienes habían sido seguidas en una clínica especializada de epilepsia desde antes del inicio de la gestación, y se las comparó con otro

grupo atendido después de que se había iniciado el embarazo. Sólo en el 9% del primer grupo se vio aumento del número de crisis, mientras en el segundo grupo el 32% empeoró(12). Elementos predictivos Se han orientado esfuerzos a tratar de establecer elementos predictivos que permitan prever el curso de la epilepsia durante el embarazo. Ciertos aspectos llaman la atención. En una investigación, por ejemplo, se encontró correlación positiva entre la frecuencia de crisis en los años anteriores al embarazo y la posibilidad de que aumentara esa frecuencia durante la gestación; así, las pacientes que sufrían más de un ataque por mes tuvieron más riesgo de empeorar, mientras que sólo el 25% de las que previamente tenían crisis espaciadas, a intervalos de nueve meses o más, sufrieron deterioro. Curiosamente, cuando los fetos fueron varones la mujer pareció empeorar más que cuando los fetos fueron hembras(6). Otros autores no han podido confirmar la asociación con el sexo. Entre las historias en 28 embarazos, de veinte pacientes con crisis generalizadas, sin daño orgánico demostrable, no se encontró correlación entre el sexo de los hijos y el curso de la epilepsia en la madre embarazada(13). Otros investigadores estudiaron cincuenta y cinco embarazos en pacientes con epilepsia idiopática , entre 1945 y 1954, y encontraron que nueve (18%) empeoraron, cuatro mejoraron (7%), catorce continuaron iguales (25%) y en veintiocho no pudieron precisar la información. De las nueve pacientes que empeoraron, sólo dos tuvieron hijos varones. Encontraron correlación entre el momento del embarazo en el que se iniciaron las crisis y el empeoramiento, pues mientras a más temprana edad tuvo la paciente crisis fue más probable que el curso de la enfermedad empeorara( 14). En una evaluación que incluyó a 153 mujeres, se encontró que 65 sufrieron cambios durante el embarazo (41%). En el 67% de estas, la frecuencia de ataques disminuyó y en el 33% se incrementó. La evolución fue peor en casos severos, con alteraciones orgánicos del sistema nervioso central y síntomas mentales(15). Los cambios parecen revertirse luego del parto. En un estudio con cinco mujeres epilépticas embarazadas se encontró que en 40% las crisis aumentaron, para retornar al nivel previo al embarazo después del parto. Hubo correlación cronológica entre

el aumento del número de crisis y la disminución de los niveles séricos de los anticonvulsivos(16); correlación que no encontraron otros investigadores quienes, en su serie de treinta mujeres, determinaron que, durante las últimas siete semanas del embarazo, los niveles plasmáticos de los anticonvulsivos estuvieron dentro del rango terapéutico en tres de las siete pacientes que experimentaron incremento en el número de crisis; en diez de las quince que no tuvieron modificaciones y, en cinco de las ocho que tuvieron menos crisis. Del otro lado, estuvieron por debajo del rango terapéutico sólo en tres de las siete que empeoraron; en una de las quince que no tuvieron cambios y en una de las ocho que mejoraron(7). En un estudio más completo se hizo el seguimiento prospectivo de 116 embarazos en 122 epilépticas, entre 1977 y 1981. Durante la investigación se puso énfasis en determinar posibles causas del deterioro en el control de las crisis: ingesta regular de los medicamentos, privación de sueño, consumo de alcohol u otros factores. El número y tipo de crisis se comparó con los nueve meses previos. La frecuencia de ataques durante el puerperio también se evaluó. Los autores encontraron que en el 50% de los casos el embarazo no influyó en el curso de la epilepsia; en cincuenta embarazos (37%) el número de crisis aumentó y en el 13% disminuyó. Entre los 50 embarazos con incremento del número de crisis, encontraron que en treinta y cuatro (68%) el empeoramiento se correlacionó con el incumplimien to del tratamiento y la privación de sueño. En el 47% de los casos que empeoraron, hubo niveles séricos de anticonvulsivos por debajo del rango terapéutico(17). No encontraron características clínicas que permitieran predecir aumento o disminución del número de crisis en una paciente en particular, dato que difiere de lo señalado por algunos(6) mientras está en concordancia con los hallazgos de otros autores(10). En un estudio prospectivo sobre los posibles factores que influyeron en la frecuencia de ataques durante el embarazo y puerperio, se vio que el 27% de las pacientes no cumplía en forma adecuada con el tratamiento, entre otras razones, por ansiedad relacionada con el temor de daño al feto, especialmente teratogénesis. Entre quienes cumplieron el tratamiento, el 80% permaneció sin cambios en la frecuencia de las crisis, el 4% tuvo disminución y apenas el 16% empeoró(18). Estos datos refuerzan la sentencia de quienes han afirmado que con una adecuada atención médica, el embarazo por sí mismo ejercería poca influencia en el curso de la epilepsia. Otro estudio prospectivo, que incluyó a 59 embarazadas

epilépticas controladas cada quince días por el obstetra y el neurólogo, reveló que la frecuencia de crisis no cambió significativamente ni se vio correlación con la edad, los antecedentes obstétricos, el tipo y duración de la epilepsia o el aumento de peso en el embarazo(19). El tipo de crisis también ha sido foco de atención. Un equipo condujo un estudio prospectivo para comparar la frecuencia de crisis en 56 embarazos de 46 epilépticas antes y durante el embarazo y puerperio. Encontraron que en el 42,6% la frecuencia aumentó; en el 50% permaneció igual y en el 3,8% disminuyó. Llamó la atención que las pacientes con crisis focales tuvieron más riesgo de empeorar que aquellas que sufrían crisis generalizadas( 20). Otros posibles factores de riesgo identificados fueron la frecuencia de crisis antes del embarazo empeoraron quienes tenían una ó más crisis al mes, lo que concuerda con hallazgos previos(6) ; edad materna hubo mayor tendencia a aumentar las crisis en las mujeres de mayor edad ; duración de la epilepsia quienes tenían más años sufriendo la enfermedad empeoraban más . Estudios prospectivos adicionales, sin embargo, no han podido identificar indicadores predictivos. En uno, que incluyó a 140 mujeres durante 154 embarazos y puerperios, se encontró incremento de las crisis en el 32% de las pacientes; disminución en el 14%; ningún cambio en el 23% y el 31% sin crisis. No se pudo identificar factores predictivos(21). El control de las crisis antes del embarazo parece ser relevante. Una evaluación tomó los datos de 414 embarazos en epilépticas, en el Royal Victoria Hospital, Montreal, Canadá, entre los años 1978 y 2000. Incluyeron todas las pacientes con la enfermedad que fueron atendidas en el hospital durante ese período, la mitad de ellas controladas previamente en la Unidad de Neurogenética del Hospital Neurológico de Montreal. El 27% de las pacientes tenían crisis generalizadas tónico clónicas solamente; el 11% sufría sólo crisis de ausencia; el 31% tenía varios tipos de crisis; el 5% tenía crisis parciales complejas; el 3% crisis parciales simples; el 1% crisis mioclónicas y en el 22% no se conocía el tipo de crisis. En 137 casos 33,1% de todos los embarazos las pacientes tuvieron convulsiones antes del momento del parto; en el 1,2% hubo crisis durante el trabajo de parto y en el 3,6% se presentaron convulsiones durante el puerperio inmediato. Encontraron que quienes habían tenido convulsiones en los dos años previos a la gestación tuvieron un riesgo significativamente mayor de sufrir convulsiones durante la preñez, el parto y el posparto(22).

Se han hecho esfuerzos por determinar con claridad si hay algún período que pueda considerarse de mayor riesgo. Algunos estudiosos afirman que hay más riesgo durante el trabajo de parto y el parto(23). Entre las pacientes estudiadas en el Royal Victoria Hospital, el 2,7% tuvo crisis durante el parto y el 6,7% en el puerperio, pero estos resultados no se compararon para tratar de precisar si el riesgo en estos momentos es mayor que en otros períodos(22). El Grupo de Estudio del Registro Europeo de Epilepsia y Embarazo evaluó, de manera prospectiva, 1.956 embarazos en 1.882 epilépticas, en treinta países, entre los años 1999 y 2004. El 42% de las mujeres tenían crisis generalizadas, el 53% tenía crisis relacionadas con la localización crisis focales , y en el 4% no se precisó el tipo de crisis. El 58% de las pacientes se mantuvo sin ataques. Se comparó la frecuencia de crisis durante el primer trimestre, con las del segundo y el tercero. En el 64% de los casos no hubo cambios en los tres trimestres, mientras, en el 16% disminuyó y en el 17% aumentó la frecuencia de convulsiones, cuando el segundo y el tercer trimestres se compararon con el primero. Del total de 298 pacientes que empeoraron en relación con el primer trimestre, 86 tuvieron más crisis tanto en el segundo como en el tercero; en 100 casos el deterioro ocurrió en el segundo trimestre y en 110 casos, durante el tercero. En 3,5%, es decir, en 60 pacientes, hubo convulsiones durante el parto, independientemente de que 14 de ellas no habían tenido crisis previas en el embarazo(24). La influencia del tipo de crisis es otro elemento que continúa siendo evaluado. En el mismo estudio del Grupo Europeo se encontró que del total de 736 pacientes con crisis generalizadas, el 68,3% se mantuvo completamen te controlado, mientras entre las que tenían crisis relacionadas con la localización crisis focales sólo el 49,3% se mantuvo con buen control. El análisis de multi variables de sus datos demostró que el riesgo de empeorar fue mayor en los casos de crisis relacionadas con la localización, crisis focales, y en las pacientes con poli terapia se presume que con enfermedad más grave ó mono terapia con oxcarbazepina. Sin embargo, aunque las crisis focales se asociaron con mayor riesgo de empeorar, entre las 36 pacientes que sufrieron status epilepticus, 19 tenían crisis generalizadas y 17 sufrían crisis focales. Los autores afirman que no encontraron un factor de riesgo para la aparición de status epilepticus, que se presentó incluso en 19 pacientes que habían permanecido libres

de convulsiones; es decir, en el 53% de las pacientes con status epilepticus las convulsiones estaban previamente controladas(24). Otros resultados, no obstante, replantean la discusión sobre si se pueden identificar factores para predecir el curso de la epilepsia durante la gestación. Un grupo revisó el total de partos atendidos en el Hospital Universitario de Kuopio, Finlandia, entre los años 1989 y 2000, y analizaron de manera prospectiva 127 embarazos en epilépticas durante ese período. En el 56% de los casos no hubo cambios en la frecuencia de las crisis; en el 27% mejoró y en el 18% empeoró. No pudieron identificar algún factor que explicara el empeoramiento, ni siquiera la disminución de la concentración sérica de anticonvulsivos. En algunas pacientes sin convulsiones, se incrementaron las dosis de los anticonvulsivos por los bajos niveles séricos, pero dudan de la racionalidad de tal decisión pues no encontraron asociación entre el incremento en la frecuencia de las crisis y bajos niveles séricos de anticonvulsivos(25). La existencia de crisis en el período previo al embarazo se destacó en una evaluación de finales del 2007. Los autores estudiaron la información recabada durante siete años en el registro australiano de drogas antiepilépticas, y encontraron que el embarazo tuvo poca influencia en el control de las crisis de las pacientes tratadas. Incluyeron a 841 mujeres, entre quienes el 49,7% tuvieron crisis durante la gestación. Si la paciente tuvo crisis en el año anterior, hubo más riesgo de que empeorara durante el parto y el posparto, mientras, entre las que se mantuvieron sin crisis en el año previo a la gestación el riesgo de tenerlas en el embarazo disminuyó entre 50% y 70%. Si el período anictal se prolongó por más de un año, se añadió poca disminución adicional del riesgo por lo que señalan que un año libre de crisis es indicador de buen pronóstico(26). Esta observación se ratificó con datos del mismo registro australiano, obtenidos entre 1999 y 2006 que incluyó 1.002 embarazos en epilépticas, en 83 de los cuales no se utilizaron anticonvulsivos, mientras en 30 se usaron por razones distintas a la epilepsia. Destacaron una disminución substancial del riesgo de crisis durante el embarazo cuando la mujer tenía un año libre de convulsiones antes del inicio de la preñez(27). Dos grupos de trabajo de la Academia Americana de Neurología y de la Sociedad Americana de Epilepsia evaluaron la evidencia disponible, basados en una revisión estructurada de la literatura especializada publicada entre 1985 y 2008. Concluyeron en que las mujeres que permanecen libres de crisis por un

período de nueve meses antes del embarazo, tienen una alta probabilidad de permanecer sin crisis(28). Tan disímiles observaciones convierten en prudente la sentencia que señala: la influencia del embarazo en la frecuencia de los ataques parece ser muy variable (29). Posibles mecanismos de acción ¿Por cuáles mecanismos influye el embarazo en el curso la epilepsia? La interpretación de las informaciones existentes, en relación con el efecto del embarazo sobre la frecuencia de las crisis, probablemente tiene que ver con la particular posición del observador. Pero al apreciar que el incremento, en quienes ocurre, desaparece después del puerperio, puede señalarse un efecto inherente al embarazo mismo(16). Tal efecto estaría relacionado con cambios hormonales y metabólicos. Cambios hormonales Los niveles plasmáticos de progesterona y estradiol aumentan progresivamente, hasta su valor máximo hacia el tercer trimestre, mientras la gonadotropina coriónica alcanza su pico en el primer trimestre y luego cae(30). En epilépticas en quienes se inyectó estrógenos por vía intravenosa, se encontró activación de puntas focales y precipitación de crisis generalizadas. Se ha llegado a explicar la exacerbación de la epilepsia catamenial durante el período menstrual por la hiperactividad estrogénica que precede a la menstruación(31). En las embarazadas, sin embargo, no ha resultado fácil establecer la influencia de factores hormonales en la susceptibilidad a los ataques. Curiosamente, mientras unos autores han encontrado más incremento del número de crisis en el último trimestre, otros lo han encontrado en el primer trimestre en el 58% de los casos. Esto dificulta obtener conclusiones sobre el efecto de algún predominio hormonal en un período determinado, en relación con el control o empeoramiento de las crisis. Cambios metabólicos Durante el embarazo ocurren varios, y muy relevantes, cambios metabólicos. De ellos, el aumento de peso, debido en parte a la retención de agua y sodio, ha sido asociado con el incremento de las crisis. Hasta se

ha encontrado que la impregnación con agua, seguida de pitresín, induce crisis en epilépticas no embarazadas(3). En otros casos, sin embargo, no se ha podido demostrar correlación entre el cambio del peso corporal o agua corporal total y la frecuencia de crisis, en la epilepsia catame nial(32,33) . Las modificaciones en las concentraciones de sodio, potasio, calcio y magnesio también se han señalado como involucradas en el aumento de la frecuencia de crisis, pues tal efecto se ha observado en pacientes no embarazadas. La alcalosis respiratoria, resultante de la limitación en la función ventilatoria pulmonar, podría influir por un efecto parecido al que se demuestra con la hiperventilación durante el EEG. El tema de la epilepsia gestacional Al lado de las consideraciones sobre el efecto del embarazo sobre las crisis, surgió la discusión en torno a un tipo de ataques específicamente ligados al embarazo. Reynolds, citado por Baptisti(2), informó en 1885 de un estudio estadístico entre 1.450 pacientes con epilepsia, incluidas 785 mujeres y en siete de ellas la primera crisis se presentó durante el embarazo mientras en otras cinco apareció inmediatamente después del parto. Gowers, citado por Baptisti(2) estudió a 3.000 pacientes, 52% mujeres, y encontró que en diez casos el ataque inicial se presentó mientras estaban embarazadas. En cuatro de las 37 pacientes estudiadas por Baptisti(2) la primera crisis se asoció con el embarazo; dos pacientes eran primíparas y dos, multíparas sin convulsiones en embarazos previos. El concepto se ha restringido a los casos en los cuales las crisis se presentaro n sólo en relación con la gestación, y no en otro momento. En una evaluación, se encontró que catorce pacientes, de una serie de 59 seguidas por lapsos de entre seis meses y dieciséis años, tuvieron crisis únicamente durante la gestación. La existencia de convulsiones en un embarazo no permitió hacer predicción para los sucesivos y, aun sin administrar anticonvulsivos en los subsiguientes, sólo una de las doce multíparas de este grupo tuvo recurrencia de ataques en embarazos posteriores. Los autores diferenciaron del grupo gestacional a aquellas pacientes quienes habiendo tenido la primera crisis durante el embarazo, continuaron con convulsiones posteriormente. Plantearon que, en estos casos, la asociación bien podría ser casual(6).

En resumen, la epilepsia se comporta de una manera impredecible durante el embarazo. Unas pacientes empeoran, otras permanecen igual y otras, aun, mejoran. El comportamiento en una oportunidad determinada no permite predecir lo que pasará en las sucesivas gestaciones. No hay indicadores clínicos confiables que permitan establecer pronóstico, pero pareciera que permanecer libre de crisis por un período de al menos nueve meses antes del inicio de la preñez se asocia con la evolución favorable. RefeRencias 1. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563. 2. Baptisti A. Epilepsy and the pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1938;35:818824. 3. Burnett C. A survey of the relation between epilepsy and pregnancy. J Obstet Gynaecol Brit Cwlth 1946;53:539-556. 4. Sutter C, Klingman W. Seizure states and pregnancy. Neurology (Minneap) 1975;7:105-118. 5. Maroni E, Markoff R. Epilepsy and pregnancy. Gynaecologia 1969;168:418431. 6. Knight A, Rhind E. Epilepsy and pregnancy: a study of 153 pregnancies in 59 patients. Epilepsia 1975;16:99-110. 7. Bossi L, Avanzini G, Battino D, et al. Monitorage des medicaments antiepilept iques pendant la grossesse. Significations des niveaux plasmatique des medicaments antiepileptiques. Experiences cliniques chez 30 malades. Lyon Med 1979;242:597-603. 8. Guzmán A, Valarino F. Síndrome convulsivo y embarazo: epilepsia y neurosis de conversión. En Guzmán A, Valarino F. Tratado de obstetricia y ginecología psicosomáticas. Caracas: Disinlimed, 1987;170-200. 9. Méndez Quijada J, Faoro A. Epilepsia y embarazo: una visión prospectiva. Informe preliminar. II Congreso Venezolano de Neurología; 1986. Puerto La Cruz. 10. Schmidt D, Beck-Mannagetta G, Janz D, Koch S. The effect of pregnancy on the course of epilepsy: a prospective study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982:39-49. 11. Rück J, Bauer J. Pregnancy and epilepsy: Retrospective analysis of 118 patient s. Nervenartz 2008;Pubmed PMID:18389204. 12. Sabers A. Influences on seizure activity in pregnant women with epilepsy. Epilepsy Behav 2009;15:230-234.

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entre ellos el posible efectos de la enfermedad en el embarazo, y los efectos de los medicamentos(3). En el presente trabajo, informamos de dos pacientes en quienes el diagnóstico de epilepsia gravídica pudo haberse sostenido, de acuerdo con los criterios clásicos, pero que resultaron tener lesiones cerebrales localizadas. Se llama la atención sobre la necesidad de revisar este diagnóstico, a la luz de los actuales medios de exploración. caso1 Una paciente de 31 años había presentado a los 30 años, durante el puerperio de su segundo embarazo, una crisis focal, simple, visual, con generalización secundaria, que se repitió pocos días después, por lo cual recibió tratamiento con fenobarbital y posteriormente con difenilhidantoína. Se mantuvo asintomática por más de un año, a pesar de haber suspendido el tratamiento por decisión propia, pues se sentía bien. Durante el embarazo siguiente, cuando la controlamos, presentó sendas crisis parciales, motoras, de inicio en miembro superior derecho y generalización secundaria, en las semanas ocho y nueve del embarazo. El examen neurológico fue normal y no se encontraron otros antecedentes de relevancia en la historia personal. Se inició tratamiento con 300 mg/día de difenilhidantoína y se obtuvo concentración terapéutica de la droga en sangre. La paciente permaneció asintomática durante el resto de su gestación y ocho meses después del parto seguía libre de crisis. No hubo complicaciones del embarazo ni del parto y tuvo un niño normal, de 4.159 gr. de peso y 55cm. de talla. Un electroencefalograma (EEG) realizado fue normal, pero la tomografía axial computarizada de cráneo (TAC) mostró una imagen de aspecto quístico, con calcificación posterior, a nivel occipital izquierdo, sin edema, ni efecto de masa importante, que no tenía aspecto neoplásico. Se planteó la posibilidad de una lesión por neuro cisticercosis. La punción lumbar evidenció un líquido cefalorraquídeo normal y la reacción de Weinberg fue negativa, así como la coloración con tinta china. caso2 Una paciente de 29 años fue atendida en la semana 30 de su tercer embarazo por haber presentado una crisis parcial, simple, motora, de

inicio en miembro superior derecho y secundariamente generalizada. Dos días antes sufrió cefalea suficientemente intensa como para obligarla a solicitar atención médica. El examen físico fue normal desde el mismo momento del ingreso al hospital y no se pudieron evidenciar antecedentes relevantes, ni factores predisponentes o causas desencadenantes conocidas, a los que se les pudiera atribuir la crisis. El EEG realizado mostró un ritmo de base bien desarrollado, pero de manera intermitente y ocasionalmente apareció actividad theta de bajo voltaje en la región frontal izquierda. La TAC de cráneo evidenció un área de isquemia frontal izquierda, en la región de la cerebral anterior. La paciente no recibió anticonvulsivos y en controles sucesivos, hasta cuatro meses después del parto, ha permanecido asintomática, a pesar de lo cual el embarazo culminó a término, con un feto muerto. Las pruebas complementarias mostraron un discreto aumento de las crío globulinas, mientras otras exploraciones fueron normales. Dos años después la paciente ha permanecido asintomática. Discusión Desde hace muchos años se ha discutido la evidencia de una asociación específica entre la epilepsia y el embarazo. Reynolds(4) en 1985, realizó un estudio estadístico entre 1.450 pacientes, incluidas 785 mujeres y siete de ellas presentaron la primera crisis durante el embarazo, mientras otras cinco la tuvieron poco tiempo después del parto. Gowers(5), en 1901, revisó la información en 3.000 pacientes, 52% mujeres, y encontró diez en quienes la primera crisis se presentó durante el embarazo. Baptisti(6), por su parte, estudió a 37 epilépticas embarazadas, cuatro de ellas con su primera crisis durante la gestación. El concepto de epilepsia gravídica o gestacional se fue configurando como una categoría diagnóstica que sugería una particular asociación de las convulsiones con el embarazo. Knight y Rhind(2) estudiaron 59 pacientes epilépticas, seguidas por lapsos de entre seis meses y dieciséis años y encontraron que catorce no tuvieron crisis fuera del embarazo. Les llamó la atención que la existencia de convulsiones en un embarazo no permitió hacer predicción de las mismas en lo sucesivo y, aun sin administrar anticonvulsivos en embarazos subsiguientes, sólo una de doce multíparas tuvo recurrencia de ataques en otras gestaciones. Los autores propusieron restringir el concepto de epilepsia gravídica a los casos en los cuales las crisis se

presentan sólo en relación con el embarazo y no en otro momento, lo que excluye a pacientes quienes, habiendo tenido la primera crisis mientras gestaban, las continuaron teniendo después, casos en los cuales la asociación podría ser meramente casual. Nuestra primera paciente tuvo una primera crisis pocos días después del parto; permaneció luego asintomática por más de un año y de nuevo tuvo convulsiones en el embarazo siguiente, para seguir asintomática por varios meses después del parto. La TAC de cráneo reveló una lesión ocupante de espacio, que no tenía otra manifestación clínica, aparte de las convulsiones. El papel que pudo haber desempeñado el embarazo como desencadenante de las convulsiones ha sido discutido ampliamente, habiéndose incriminado diversos factores: hormonales, electrolíticos, modificaciones del equilibrio ácido-base, redistribución de líquidos, cambios metabólicos y otros elementos adicionales(2,7-12) pero, obviamente, de habernos conformado con el diagnóstico de epilepsia gravídica, asumiendo tal como una categoría clínica específica, se habría interferido con la posibilidad de una más completa exploración. Nuestra segunda paciente tuvo su primera, y hasta ahora única crisis, durante el embarazo. También la TAC de cráneo reveló una lesión cerebral, en este caso un accidente cerebro vascular isquémico, sin que el examen físico hubiera podido revelar algún tipo de anormalidad distina a la convulsión. Llama la atención que ambas pacientes tuvieron crisis parciales con generalización secundaria, evidencia clínica que sumada a la aparición tardía de las convulsiones y a la demostración electroencefalográfica de focalización, debe hacer sospechar la existencia de una lesión cerebral localizada(13,14). Finalmente, queremos reafirmar nuestro interés de revisar el concepto de epilepsia gravídica o gestacional , tarea en la cual los medios diagnósticos actuales nos ayudarán mucho, ventaja que no tuvieron los estudiosos que propusieron la existencia de la epilepsia gestacional como una entidad nosológica. En este caso, es preferible pecar por exceso de investigación clínica y para clínica, que dejar pasar una lesión bajo la etiqueta diagnóstica cómoda. Referencias 1. Dalesio D. Seizure disorders and pregnancy. N Eng J Med 1985;312:559-563.

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Capítulo 10 El status epilepticus en el embarazo

El status epilepticus (SE) constituye, sin duda, una dramática complicación que pone en peligro la vida. Su identificación y el adecuado tratamiento son, por ello, obligación de cualquier médico en contacto con servicios de emergencia. El presente capítulo revisará algunos aspectos relevantes del SE, y servirá asimismo para considerar sus efectos en el embarazo, cuando su aparición es particularmente impactante. Concepto Calmeil identificó el estado de gran mal epiléptico como una seria complicación de la epilepsia, cuando el paciente entra en una sucesión ininterrumpida de ataques, de carácter motor, generalizados(1). La condición fundamental para el diagnóstico, de acuerdo con el criterio clásico, es que no se recupere la conciencia entre una y otra crisis, lo que diferencia al SE de la epilepsia seriada, en la cual se repiten las crisis, pero la conciencia es recuperada entre ellas. El concepto clásico ha sido progresivamente revisado. El conocimiento de las epilepsias y los avances en electroencefalografía permitieron clasificar múltiples formas de presentación clínica y observar que por lo menos varios tipos, quizá todos, pueden presentarse como SE. Gastaut propuso, en un coloquio en Marsella, en 1962, un criterio que ratificó luego, al señalar que el SE es una condición en la cual la o las crisis persisten por un tiempo suficiente o se repiten tan frecuentemente como para producir una condición epiléptica duradera (2,3). En términos prácticos, la situación puede definirse cuando se suceden crisis eléctricas o clínicas en forma continua, por lo menos por treinta minutos, usualmente, aunque no en forma invariable, asociada a inconciencia ( 4). La Fundación de Epilepsia de las Américas, como la Liga Internacional contra la Epilepsia, concuerdan en definirlo como la persistencia de actividad epiléptica continua durante más de treinta minutos, o la secuencia de dos o más convulsiones sin recuperación total de la conciencia entre ellas(5,6).

No todos los autores aceptan extender la definición a casos en los cuales la conciencia se recupera o no se pierde. Clínicamente, pueden presentarse formas no convulsivas y formas convulsivas. Entre las últimas, las puede haber de inicio generalizado, o focales al principio con generalización secundaria, para algunos la forma más común y más ominosa ( 4). Se han propuesto varias clasificaciones, entre ellas un tipo en el cual no se recupera la consciencia entre las crisis convulsivas repetidas; uno no convulsivo, como el status de ausencia o el parcial complejo, y otro con convulsiones parciales continuas ( epilepsia partialis continuans ) en la cual se conserva la conciencia(7). frecuencia Puede sobrevenir como una complicación en pacientes con convulsiones, sometidos a alguno de los múltiples factores desencadenantes que describiremos luego, o puede ser la manifestación inicial de un trastorno convulsivo, sobre todo en los casos secundarios a lesión cerebral. Se ha descrito el SE como primera manifestación de epilepsia secundaria en cinco de 42 pacientes en un estudio, esto es, en un 12%(8), cifra muy cercana a la encontrada en otra investigación, en este caso en 132 entre 1.047 pacientes, es decir, 12,6%(9). También se ha visto en porcentajes muy superiores a estos. En un estudio lo hallaron en el 28% de los pacientes( 10) mientras otros autores encontraron SE de novo en 47 de 98 pacientes estudiados, es decir, 43,8%(11). Es mucho más raro que la epilepsia generalizada primaria presente como primera manifestación un SE(4). En algunas ocasiones, la epilepsia se ha iniciado como un episodio de SE durante el embarazo o el puerperio(12,13). La frecuencia del SE no se conoce con exactitud. Las cifras van desde el 1,3% de las admisiones en una serie(14); el 6,6% de los pacientes con epilepsia hospitalizados en Oxford(10); 3,7% ó 2,6% según el diseño del es tudio(15,16) . Manifestaciones clínicas adicionales Varias modificaciones en las funciones corporales se han descrito en asociación con el SE. Entre los 98 pacientes estudiados en una investigación, se encontró que la mayoría tenía hipertermia, consecuencia de la hiperactividad muscular, y que debe diferenciarse de la fiebre que

acompaña a un proceso infeccioso asociado al SE. Cincuenta de ochenta pacientes tuvieron leucocitosis, de entre 12.000 y 28.000 glóbulos blancos/ milímetro cúbico de sangre, sin infección. Un grupo importante presentó acidosis metabólica o respiratoria. El líquido cefalorraquídeo también presentó cambios, pleocitosis en el 18% de los pacientes, así como un discreto aumento de las proteínas(11). Patogenia El SE puede ser la forma de presentación de una enfermedad de base, o una complicación de la epilepsia preexistente, desencadenado por una variedad de situaciones intercurrentes. En los adultos, los tumores cerebrales, traumas craneoencefálicos y las enfermedades vasculares se encuentran entre las causas más relevantes; mientras, en los niños predominan las infecciones agudas, problemas tóxicos o metabólicos, encefalopatías crónicas y factores congénitos o peri natales(4). Un elemento desencadenante en pacientes con historia previa de convulsiones, es el cambio o abandono de los anticonvulsivos. El porcentaje de pacientes con SE en quienes los factores relacionados con la medicación se encuentran asociados al desencadenamiento de las crisis, varía entre 23%, 12% y 26% en diferentes series(8,14,15). Se ha diferenciado un grupo de pacientes con antecedentes de convulsiones previas, y otros que nunca las habían tenido y se ha visto que la irregularidad o alteración en el régimen anticonvulsivo se asoció con el desencadenamiento de un SE en el 28% de todos los pacientes estudiados, y en el 53% de aquellos con historia previa de convulsiones, por lo que fue el elemento más importante a tomar en cuenta en este grupo. Infecciones, enfermedades cardiovasculares, tumores, traumas, factores metabólicos y sobredosis de drogas fueron hallazgos relevantes en los pacientes sin historia previa de convulsiones. Quedó un grupo en el que no se pudo identificar una causa obvia(11). fisiopatología En general, el daño cerebral se relaciona con la duración del estatus tónico clónico, durante el cual hay un marcado incremento del metabolismo celular, con gran consumo de oxígeno y sustratos. La relación de este consumo con el daño celular es tal, que se ha planteado que de

poder mantenerse el aporte de oxígeno y glucosa al cerebro y compensar los efectos metabólicos de la hiperactividad muscular, se podría prevenir el daño neuronal. En modelos animales se ha descrito una secuencia de hechos. Durante los primeros veinte minutos hay hipertensión arterial, aumento del flujo sanguíneo cerebral, incremento de la rata metabólica, disminución de la presión de oxígeno arteriovenoso cerebral, acidosis e hiper glicemia; en una segunda fase, después de 25 minutos, hay hipoglicemia, hipertermia, hipertensión arterial leve, hipoxemia, hipocalcemia(17). En esta etapa tardía, ocurriría daño neuronal en cuya patogenia influyen la hiperpirexia, hipotensión arterial, hipoxia e hipoglicemia(18). Las lesiones encontradas después de sesenta minutos, afectan las capas neuronales medias del neocórtex, hipocampo y células de Purkinje del cerebelo. En los cortes microscópicos, se aprecia efecto de hipoxia severa y daño isquémico, con atrofia neuronal y eosinofilia, núcleos hipercrómicos y fraccionados, astrocitosis y proliferación de microglia. Pronóstico El pronóstico está íntimamente relacionado con la duración del estado convulsivo. Si éste se extiende por más de sesenta minutos, puede haber daño cerebral permanente, y hasta muerte(8). La mortalidad varía del 10% al 12% y es mayor mientras más dure el estado tónico clónico. La duración promedio en pacientes sin secuelas neurológicas posteriores al SE ha sido de hora y media; diez horas en los casos con secuelas neurológicas y trece horas en los pacientes que mueren(8,16,19). Diagnóstico diferencial en el embarazo Cuando la complicación se presenta en el embarazo, debe establecerse claramente el diagnóstico diferencial con la eclampsia. Si la paciente ha sufrido previamente de epilepsia, el diagnóstico puede orientarse hacia SE, en ausencia de otras características clínicas de la eclampsia, como hipertensión arterial y albuminuria. Lamentablemente, en la situación de emergencia no siempre se puede obtener información confiable sobre los antecedentes. Si la paciente nunca antes había tenido convulsiones y la epilepsia se inicia con un episodio de SE durante el embarazo, el diagnóstico puede ser más difícil. Adicionalmente, la presión arterial

puede elevarse por efecto del SE lo que introduce un importante factor de confusión(20). El status epilepticus durante el embarazo Es muy difícil precisar la frecuencia del SE durante el embarazo. De hecho, apenas se conoce información sobre casos aislados registrados en la literatura médica mundial. En una revisión, sólo se pudieron descubrir 29 casos publicados para el momento de la búsqueda, en 1981(21), y en Venezuela se habían reportado dos adicionales(22). En años subsiguientes han aparecido nuevos informes de casos aislados, que incluyen una o dos pacientes(23-29). En un informe se incluyeron datos sobre cinco episodios encontrados en un análisis retrospectivo, entre 219 epilépticas embarazadas estudiadas por los autores(30). Nosotros informamos de una paciente quien sufrió dos episodios de SE en el mismo embarazo(31). En un registro internacional, que incluyó 1.956 embarazos de 1.882 mujeres, se encontraron treinta y seis episodios de SE, pero sólo doce fueron convulsivos( 32). En la Maternidad Concepción Palacios, dirigimos un estudio en diez casos, entre 1998 y 2004; todos con estatus convulsivo generalizado( 33). Se ha estimado que, aproximadamente, del 1% al 2% de las mujeres con epilepsia sufren de SE durante el embarazo(34). Resulta evidente que esta complicación es la más seria que puede presentar la embarazada epiléptica, suficientemente temida como para que se hayan recomendado las más enérgicas decisiones terapéuticas. En la atención a una embarazada a término, con SE, se decidió inducir el parto completando manualmente la dilatación, lo cual no impidió que la paciente muriera pocos días después, al igual que su hijo. A una segunda paciente de cuya enfermedad se informó en el mismo trabajo, se le practicó cesárea, a los siete meses y medio del embarazo(12). El desenlace fatal en dos hermanas que sufrieron SE durante el embarazo, llevó a sentenciar que la complicación era inevitablemente fatal(35). Otros también recomendaron ampliamente la interrupción del embarazo(36-38), conducta que se siguió al tratar a una paciente con embarazo de 36 semanas a quien se le indujo el trabajo de parto y se le aplicó fórceps; el niño murió pero la madre sobrevivió, lo que el autor atribuyó a la interrupción del embarazo(39). En otros dos casos se repitió la misma conducta de interrumpir el embarazo en dos pacientes, a los siete y siete meses y medio,

respectivamente, y se logró la sobrevida de ambas madres y de uno de los niños(40). Algunos pensaron en interrumpir el embarazo en una mujer con 34 semanas de gestación, sin poder concretar esta conducta por las malas condiciones de la paciente, quien murió finalmente(41). En otras circunstancias se practicó la cesárea a una paciente en el octavo mes de su embarazo, y se obtuvo una niña sana(42). Se ha llegado hasta a sentenciar en forma categórica cuando las medidas terapéuticas conservadoras fallan, la posibilidad de salvar a la madre está en la interrupción del embarazo (43). Entre las dos pacientes que se registraron inicialmente en Venezuela, en una se indujo el parto del cual se obtuvo un niño prematuro que evolucionó satisfactoriamente, y en la otra el trabajo de parto se desencadenó espontáneamente y nació un niño prematuro que murió pocos días después(22). También se ha preferido inducir el parto luego de haber controlado el SE en una paciente con gestación de edad incierta (30-35 semanas) con dos centímetros de dilatación. El procedimiento terminó en cesárea, por bradicardia fetal, y el niño murió(44). La interrupción del embarazo no es, sin embargo, una imposición en nuestros días para tratar los casos de SE convulsivo. Ya en 1947, Goodwin y Lanson(45) trataron a una paciente permitiéndole continuar la gesetación hasta un parto normal, seis meses después. Dos pacientes tratadas, una en la semana 26 y la otra en la semana 8 de sus embarazos, pudieron continuar con su preñez y tuvieron luego hijos por parto normal( 46). En otra paciente se permitió igual continuar el embarazo, luego de controlado el SE; pocos días después de resuelta la complicación se desencadenó espontáneamente el trabajo de parto que culminó con normalidad( 24). Entre las cinco pacientes de quienes se informó en una publicación, cuatro tuvieron parto vaginal normal, en períodos que variaron entre once días y quince semanas después del episodio de SE(30). En el estudio prospectivo realizado por un equipo dirigido por nosotros, en la Maternidad Concepción Palacios (MCP), en el cual se evaluaron diez episodios de SE convulsivos en ocho pacientes, entre los años1998 y 2004 conocimos el desenlace del embarazo en siete casos. Cinco de los embarazos culminaron en cesáreas: en una paciente, dos días después del SE; en otra, tres días después; en dos, las cesáreas se realizaron una semana después del SE y en la última se realizó dieciséis semanas más tarde. En un caso el parto fue vaginal, 28 semanas después del SE(33).

Una de las pacientes atendidas por nosotros en la semana 26-27 de gestación y que pudo continuar su embarazo después de controlado un episodio de SE que duró varias horas, ilustra la conducta conservadora. La paciente, de 27 años, embarazada, fue ingresada a la Maternidad Concepción Palacios inconciente, referida desde un hospital general al cual fue llevada por convulsiones. Allí le administraron 10 miligramos de diazepán y 300 miligramos de difenilhidantoína por vía intravenosa. Ella era conocida epiléptica desde la infancia y recibía tratamiento con difenilhidantoína y fenobarbital, que tomó irregularmente durante el embarazo. El día del ingreso comenzó a presentar convulsiones generalizadas desde las 4 AM y poco después se sucedieron una a otra, sin que llegara a recuperar la conciencia. Al momento de ingresar a la sala de emergencia de la MCP, habían transcurrido dieciséis horas desde el inicio del SE. Al examen físico se encontró: TA 89/69; FC 130; FR 24; hipertermia; equimosis peri orbitaria derecha; mordedura del labio inferior; crepitantes basales. No había signos de focalización neurológica. Se ingresó a la Unidad de Cuidados Intensivos y se le indicó difenilhidantoína, 100 miligramos intravenosos cada ocho horas. Las exploraciones de laboratorio mostraron Hg. 10,3 gr.%; Hcto. 33%; GB 16.600/milímetro cúbico; úrea 24,3 miligramos%; creatinina 1 miligramo%; glicemia 136 miligramos%; pH 7,34; pCO2 32; pO2 94; HCO3 16,8. La exploración radiológica evidenció un moteado alvéolo intersticial, con imagen de condensación en lóbulo medio anterior derecho. Al día siguiente recuperó la conciencia y estaba desorientada. Las convulsiones generalizadas se reiniciaron, repetidas, a pesar de la administración de diazepán y difenilhidantoína por vía intravenosa. Fue conectada a ventilación mecánica y recibió pentobarbital sódico, 2,5 miligramos intravenosos de inicio y luego mantenimiento con 3 miligramos/minuto, con lo cual se controlaron las convulsiones. Desde entonces evolucionó satisfactoriamente, excepto por intercurrencias infecciosas y síntomas de agitación psicomotriz que se trataron eficazmente con antibióticos y haloperidol, respectivamente. Fue egresada de la Unidad de Cuidados Intensivos a los catorce días, en buenas condiciones. La evaluación obstétrica reveló un embarazo de 21 semanas. Durante su hospitalización posterior, el estado mental se complicó con la presencia de actividad delirante paranoide, mal estructurada, que fue

adecuadamente controlada con haloperidol. Un electroencefalograma (EEG) inicial mostró un ritmo de base lento generalizado, probablemente por efecto medicamentoso, sin actividad epileptiforme específica. Un segundo trazado, cuatro semanas más tarde, mostró un ritmo de base bastante bien organizado, pero durante la estimulación luminosa intermitente aparecieron puntas, predominantemente en el hemisferio izquierdo. La paciente egresó de la MCP, dos meses después de su ingreso, en buenas condiciones, pero lamentablemente no regresó a control posterior sino en un oportunidad, por lo cual no pudimos conocer el desenlace del embarazo. Otra paciente nuestra, de 22 años, ingresó a la MCP en la décima semana de su quinto embarazo. Sufría convulsiones desde los 12 años. En la sala de emergencia, tuvo una convulsión tónico clónica, generalizada; también las había presentado en forma repetida antes del ingreso, según informaron los bomberos que la llevaron al hospital. Permaneció inconciente. No había signos de focalización neurológica. Tenía indicado tratamiento con 100 miligramos diarios de fenobarbital y 300 miligramos diarios de difenilhidantoína, pero los suspendió cuando supo que estaba embarazada, por temor de dañar al feto. Mientras permaneció en la sala de emergencia, tuvo cinco convulsiones tónico clónicas generalizadas, después de haber recibido 10 miligramos de diazepán por vía intravenosa. Se administró difenilhidantoína en dosis de 18 miligramos por kilo de peso por vía intravenosa y se ingresó a la UCI en donde tuvo otras dos convulsiones, lo que obligó a indicarle tiopental sódico y ventilación mecánica. Al día siguiente estaba conciente y no tuvo más convulsiones mientras permaneció en la UCI, pero sí unos pocos días después de haber sido egresada de ésta, a pesar de mantener concentraciones séricas de difenilhidantoína y fenobarbital dentro del rango terapéutico. Controladas las crisis, fue egresada, a las 16 semanas de embarazo, pero la repetición frecuente de convulsiones obligó a hospitalizarla de nuevo en tres oportunidades. En la semana 38 del embarazo, se inició espontáneamente trabajo de parto y la paciente tuvo dos niñas saludables, de 2.700 y 2.600 gramos de peso al nacer, respectivamente. Estas experiencias permiten aspirar a que el embarazo pueda continuar si la paciente es adecuadamente tratada, a menos que el trabajo de parto se desencadene espontáneamente o exista evidencia suficiente de sufrimiento fetal como para indicar otra conducta. Tal actitud redundará

en beneficio de la madre, a quien se le evita una intervención quirúrgica en malas condiciones, y del niño a quien se le permitirá mayor madurez o completar su crecimiento intrauterino. Otras características importantes No resulta fácil establecer un período más vulnerable en el embarazo para la aparición del SE. En una evaluación de diez casos se encontró que la mayoría de las pacientes sufrieron de SE entre las semanas 22 y 27(47). En la revisión de varias publicaciones(12,22-24,38-41,43,47) nosotros en contramos que, entre diecisiete casos el SE se presentó en el primer trimestre, en dos; en tres pacientes se presentó en el segundo; y en doce, la mayoría, ocurrió en el tercero. Entre las cinco pacientes de quienes se informó en otra publicación, cuatro tuvieron SE en el tercer trimestre(30). Igual sucedió en una paciente de quien informaron otros autores(28). En nuestro material de diez casos en la Maternidad Concepción Palacios, la mitad sufrió SE en el tercer trimestre y apenas una lo tuvo en el primero( 33). Esto parece advertir sobre la necesidad de un seguimiento clínico muy cercano durante el tercer trimestre, aunque en el registro europeo de epilepsia no se encontró un período más vulnerable en cuanto a la aparición del SE(32). En algunos casos, el SE se ha presentado durante el trabajo de parto(48). El número de embarazos de las pacientes fue averiguado en 16 casos documentados por varios autores; ocho eran primigestas; cuatro segundigestas; tres tercigestas y una tenía cuatro gestas. No se conoce explicación para el predominio de primigestas en estos reportes, pero puede ser que las pacientes epilépticas tiendan a ejercer más control de natalidad, por temor a su enfermedad. La causa desencadenante en 16 casos de los encontrados en nuestra revisión, es poco clara. En tres, se atribuyó al abandono del tratamiento; en ocho, se desconocía el desencadenante; en cuatro, no aparece información y, en uno, se atribuyó a mala absorción del anticonvulsivo. En nuestro material de la MCP, el factor desencadenante más importante encontrado fue el incumplimiento o abandono del tratamiento, involucrado en el 50% del total de los diez episodios de SE incluidos en el estudio( 33).

En cuanto al tipo de epilepsia, en la revisión nuestra encontramos predominio de la forma generalizada, con once casos; dos formas parciales con generalización secundaria; una mixta y en tres, no se especificó. RefeRencias 1. Calmeil I. De L´epilepsie, etudiée sous le rapport de son siége et de son influence sus la prodution L´aliénation mentale. Thése de Paris. Citado por Lederman R en: Status epilepticus. Cleve Clin Q 1984;51:261-266. 2. Gastaut H, Roger J, Lob H. Les etats de mal epileptiques. Paris: Masson, 1967. 3. Gastaut H. Clinical and electroencephalographical classification of epileptic seizures. Epilepsia 1969;10(Suppl):2-13. 4. Lederman R. Status epilepticus. Cleve Clin Q 1984;51:261-266. 5. Working Group on Status Epilepticus. Treatment of convulsive status epileptic us. Recomendations of the Epilepsy Foundation of Americas. JAMA 1993;270:854-859. 6. Comission on the Classification and Terminology of International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;94:733-744. 7. Treiman D, Delgado-Escueta A. Status epilepticus. Citado por Delgado-Escueta A, Wasterlain C, Treiman D, Porter R. Management of status epilepticus. N Eng J Med 1982;306:1337-1340. 8. Rowan A, Scot D. Major status epilepticus: a series of 42 patients. Acta Neur ol Scand 1970;46:573-584. 9. Hauser W. Status eplepticus: frequency, etiology, and neurological sequelae. En: Delgado-Escueta A, Wasterlain C, Treiman D, Porter R, eds. Status epilepticu s. New York: Raven Press, 1983;3-14. 10. Oxbury J, Whitty C. Causes and consequences of status epilepticus in adults: A study of 86 cases. Brain 1971;94:733-744. 11. Aminoff M, Simon R. Status epilepticus. Causes, clinical features and conseq uences in 98 patients. Am J Med 1980;69:657-666. 12. Jardine R. Epilepsy and the status epilepticus in conexion with pregnancy and labor, with illustrative cases. J Obstet Gynaecol Brit Emp 1907;12:28-38. 13. Struthers J. Epilepsy and pregnancy. BMJ 1931;1:218. 14. Hunter R. Status epilepticus: history, incidence and problems. Epilepsia 1959;1:162-188. 15. Janz D. Conditions and causes of status epilepticus. Epilepsia 1961;2:170177 .

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Material clínico Estado epiléptico: dos espisodios en un embarazo. Reporte de caso Jesús Méndez Quijada, Jesús Mata Vallenilla y Wiston Villarroel Este trabajo fue publicado en: Rev Obst Gin Venezuela 2006;66:195-197. Resumen Paciente epiléptica, de 22 años de edad, con crisis convulsivas generalizadas desde los 12 años, que ingresó a la Maternidad Concepción Palacios en dos oportunidades durante su quinto embarazo por sendos episodios de estado epiléptico. El primero ocurrió en la semana 14 y el segundo en la 20 de gestación. En la semana 36 se practicó cesárea por desprendimiento prematuro de placenta y se extrajo recién nacido vivo, de 2.700 gramos de peso y 44 centímetros de talla quien requirió atención en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales por asfixia severa, con evolución satisfactoria. No se detectaron malformaciones al nacer. introducción El estado epiléptico (EE) se define por la presencia de actividad epiléptica continua durante más de 30 minutos, o la secuencia de dos o más convulsiones sin recuperación total de la conciencia entre las mismas(1-3). No es una complicación frecuente. Se ha encontrado entre el 1,3% y el 6,6% del total de pacientes con epilepsia, pero constituye un riesgo muy alto por los daños potenciales asociados(4-7). Algunos han estimado que, aproximadamente, entre el 1% y el 2% de las mujeres epilépticas pueden sufrir un estado epiléptico durante el embarazo(8). Poco se conoce sobre desencadenantes específicos, aunque el abandono del tratamiento es un dato llamativo. Por supuesto, la aparición de la complicación durante el embarazo significa un dramatismo adicional, por el riesgo no sólo para la madre, sino para el feto. La mayoría de las informaciones de las cuales disponemos provienen de reportes aislados de casos. Dos episodios de estado epiléptico en un embarazo sin duda es un hallazgo excepcional, del cual no encontramos antecedentes en la literatura revisada.

episodio1 Paciente de 22 años, V gestas, II cesáreas, I aborto, I embarazo ectópico. Fue referida de otro centro hospitalario a la Maternidad Concepción Palacios por convulsiones tónico clónicas generalizadas. Para el momento del ingreso al hospital de origen, la paciente había presentado numerosas convulsiones en la madrugada. Se encontraba en estado pos ictal, con obnubilación. Pocos minutos después presentó convulsión tónico clónica generalizada que se repitió en once oportunidades, a pesar de haber recibido tratamiento con diazepán 20 mg IV y difenilhidantoína 500 mg IV. El examen neurológico no reveló focalizaciones. Desde los doce años de edad sufría de convulsiones generalizadas, que se repetían mensualmente, asociadas a las menstruaciones, por lo que se le indicó tratamiento con fenobarbital y difenilhidantoína que tomaba irregularmente. A su ingreso a la emergencia de la Maternidad Concepción Palacios se encontraba obnubilada; FC 127 p.p.m; TA 108/67 mm.Hg. Presentó una nueva convulsión por lo cual se administró 10 mg de diazepán IV, lográndose control. Se diagnosticó embarazo de 14 semanas, sin control prenatal. Tacto vaginal: cuello posterior, largo, cerrado; leucorrea abundante, fétida; sin sangrado. Los exámenes de laboratorio evidenciaron hemoglobina 12,5 g%; hematocrito 37,4%; glóbulos blancos 7.100/milímetro cúbico; segmentados 66%; linfocitos 31,4%; plaquetas 275.000/milímetro cúbico; glicemia 84 mg/dl; úrea 6 mg/dl; creatinina 0,4 mg/dl; TGO 22 U/l; TGP 12 U/l; proteínas totales 6,6 g/dL; albúmina 3,4 g/dl; globulina 3,1 g/l; pH 7,37; pCO2 28 mm.Hg; pO2 74 mm.Hg; HCO3 18,8 m.mol/l; sat O2 94,8%; TO2 17 m.mol/l; EB -8 m.mol/l. La paciente fue hospitalizada y tratada con difenilhidantoína 300 mg/ día IV. Treinta y dos horas después del ingreso, presentó una nueva convulsión que se repitió a los once días; en ambas oportunidades recibió adicionalmente diazepán 10 mg IV y difenilhidantoína 1 g IV. Un electroencefalograma fue anormal, con un ritmo occipital de 8-9 Hz, de mediano voltaje, irregular, con brotes de complejos de poli punta onda lenta, de 4-5 Hz, de gran amplitud, generalizados, desencadenados por la estimulación luminosa intermitente. Egresó en buenas condiciones.

episodio2 La misma paciente fue ingresada a la Maternidad Concepción Palacios treinta días después de su egreso, ahora con embarazo de 20 semanas, según la biometría fetal. Referida de otro hospital al cual fue llevada por síntomas de infección urinaria pero mientras se le atendía presentó crisis convulsivas generalizadas sucesivas, por lo que recibió 10 mg de diazepán IV a pesar de lo cual las crisis se repitieron poco después y, de nuevo, recibió 10 mg de diazepán IV. No obstante, quince minutos más tarde reaparecieron las crisis convulsivas, lo cual obligó a suministrar difenilhidantoína 600 mg IV. Fue referida a la Maternidad Concepción Palacios , donde ingresó en estado pos ictal. Las exploraciones de laboratorio revelaron hemoglobina 9,9 g/%; hematocrito 32,2%; glóbulos blancos 5.500/mm cúbico; segmentados 41%; linfocitos 41%; eosinófilos 18%; glucosa 63 mg/dL; úrea 11 mg/dL; creatinina 0,3 mg/dL; TGO 25 U/l; TGP 12 U/l; BT 0,2 mg/dL; pH 7,39; pCO2 29 mm.Hg; pO2 58 mm.Hg; HCO3 19,8 mmol/l; tO2 18,2 mmol/L; EB -6,8 mmol/L; sat O2 90,6%. Fue tratada con difenilhidantoína 300 mg/día. Treinta y seis horas después del ingreso tuvo una nueva crisis convulsiva generalizada y al tercer día, crisis sucesivas por diez minutos que requirió difenilhidantoína 600 mg IV. Durante el resto del período de hospitalización sufrió crisis convulsivas en varias oportunidades, a pesar de recibir tratamiento con fenobarbital 100 mg/día, difenilhidantoína 300 mg/día y carbamazepina 400 mg/día. A los diez días del ingreso, fue egresada sin que se hubiera podido realizar una tomografía axial computarizada de cráneo, que se solicitó. La paciente fue ingresada otra vez, en la semana 34, por convulsiones repetidas, de difícil control, aunque no en estado epiléptico, y en la semana 36 se practicó cesárea segmentaria por desprendimiento prematuro de placenta. Se obtuvo un niño de 2.700 gr. de peso, 47 cm. de talla, con asfixia severa que requirió ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivo Neonatales, de donde egresó en buenas condiciones una semana después. La madre fue admitida a la Unidad de Cuidados Intensivos en el postoperatorio inmediato por trombo embolismo pulmonar. Egresó en condiciones satisfactorias.

Discusión Es difícil predecir el curso de las epilepsias durante el embarazo, aunque algunos han relacionado la existencia de más de dos crisis por mes antes del embarazo como elemento relacionado con mayor riesgo de empeorar durante la gestación. Numerosos estudios reflejan que la mayoría de las pacientes no tienen cambios en la frecuencia habitual de crisis, algunas empeoran y hay incluso quienes mejoran(9-13). El EE, la complicación más grave de las epilepsias, tiene en el embarazo un impacto adicional, con incremento de la mortalidad materna, fetal y peri natal(14-16). Aunque no se ha podido determinar una causa precipitante clara, la interrupción o la ingesta irregular del tratamiento se ha relacionado con la aparición del EE. Así sucedió en este caso, y se ha señalado en otros informes(16-19). La discusión sobre el tratamiento del EE en el embarazo se ha aclarado. Luego de una etapa en la cual algunos proclamaban la inducción del parto o la cesárea como indicación para proteger la vida de la madre(20-22) hoy se asume que debe indicarse tratamiento agresivo, incluido el coma barbitúrico cuando fallan otras medidas, y permitir que el embarazo siga su curso, a pesar de los temores sobre los posibles efectos teratogénicos de altas dosis de anticonvulsivos; así se hizo en los casos presentados aquí(18,19,24-26). Nuestra paciente, aparte de los dos episodios de EE descritos arriba, había sufrido otro, dos años antes, durante su tercer embarazo. Esto podría indicarnos la influencia de alguna predisposición específica en ciertas pacientes para sufrir de EE en el embarazo, hipótesis que no podemos evaluar ahora. Referencias 1. Commision on Classification and Terminology of International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489-501. 2. Working Group on Status Epilepticus. Treatment of convulsive status epilepticus. Recommendations of the Eplepsy Foundation of Americas. JAMA 1993;270:854-859. 3. Lederman R. Status epilepticus. Cleve Clin Q 1985;51:261-266. 4. Celesia G, Messert B, Nurphy M. Status epilepticus of late adult onset. Neurolog y 1972;22:1047-1055.

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Capítulo 11 Posibles efectos del embarazo sobre el metabolismo de los anticonvulsivos. Correlación del cambio en los niveles séricos con el control de las crisis

Las múltiples modificaciones metabólicas del embarazo, aparte de otros factores, ejercen importante influencia en el comportamiento farmacocinético de los anticonvulsivos. En numerosas publicaciones se ha informado sobre la medición de las concentraciones de anticonvulsivos en el embarazo. Un grupo midió los niveles de difenilhidantoína y de fenobarbital en once epilépticas embarazadas. Diez tomaron difenilhidantoína regularmente. Al final, nueve de ellas tuvieron niveles séricos menores que al comienzo y antes de la gestación, en proporciones estadísticamente significativas; en siete de las nueve, los niveles aumentaron en el posparto, aunque recibían la misma dosis previa. También en las cinco que recibieron fenobarbital, metil fenobarbital o primidona hubo disminución, mientras recibieron las mismas dosis, para elevarse después del parto, en cuatro mujeres(1). Otros estudiaron a cinco epilépticas embarazadas que habían recibido difenilhidantoína por largo tiempo. Cuatro permanecieron bien controladas y el tratamiento no se modificó. Se determinaron los niveles del anticonvulsivo en la sangre y la orina, así como de su principal metabolito, 5-(p-hidroxifenil)-fenil hidantoína (HPPH). En las cuatro pacientes cuyo tratamiento no se modificó, los niveles de difenilhidantoína disminuyeron hasta en un 40% y permanecieron bajos por varias semanas después del parto. La excreción en orina de 24 horas fue poca, menos del 1% de la dosis administrada diariamente. El HPPH en orina de 24 horas representó el 38% de la dosis administrada, sin encontrarse cambios importantes durante la gestación(2). El clearance también ha sido foco de análisis. En una evaluación se encontró el clearance plasmático de difenilhidantoína aumentado durante el embarazo(3). El clearance refleja la relación entre la dosis del medicamento y la concentración sérica que se alcanza, de modo que cuando el clearance aumenta significa que para una determinada dosis la concentración alcanzada es menor, puesto que la concentración es el divisor en la fracción dosis/concentración, por eso, mientras menor sea la

concentración manteniendo igual dosis, mayor será el clearance. Esto nos permite apreciar de manera indirecta la velocidad con que un medicamento es metabolizado. En un estudio se siguió a cinco pacientes durante el embarazo y el puerperio, todas recibieron difenilhidantoína y ácido fólico. Se midió la concentración del anticonvulsivo en sangre y orina, así como del metabolito 4-hidroxi-difenilhidantoína (4-OH-DPH). En cuatro de las cinco mujeres, los niveles de difenilhidantoína disminuyeron, y en tres de ellas se presentaron convulsiones que coincidieron con niveles bajos. En el posparto, los niveles subieron, a pesar de haberse mantenido la misma dosis. Con el avance del embarazo la excreción de 4-OH-DPH disminuyó, lo que está en contra de la teoría de una aceleración metabólica como explicación, por lo menos en esta vía oxidativa(4). En un grupo de 34 embarazos en 30 epilépticas que tomaron difenilhidantoína, carbamazepina, fenobarbital, metil fenobarbital y etosuximida, solas o en combinación, se hizo un seguimiento. En todas, las dosis requeridas para mantener niveles terapéuticos aumentaron, así como el clearance de los medicamentos, el cual llegó a su máximo pico durante el tercer trimestre, para alcanzar niveles previos al embarazo tres meses después del parto. El aumento del clearance fue mayor para la difenilhidantoína y mucho menor para la carbamazepina y el fenobarbital, en ese orden(5). En un estudio prospectivo, en Milán, se incluyeron a treinta pacientes que tomaban adecuadamente los medicamentos, tenían mono terapia con fenobarbital, difenilhidantoína, carbamazepina, primidona y dosis constantes de anticonvulsivos asociados. Se determinó la concentración de los medicamentos cada cuatro semanas, al igual que el clearance plasmático aparente (relación entre la dosis diaria en miligramos y la concentración sérica en microgramos por mililitro). Seis pacientes tuvieron dosis constantes de fenobarbital y se notó una tendencia a la disminución de la concentración plasmática en cuatro de ellas durante el embarazo, y un incremento después del parto. En una paciente que recibió dosis constantes de difenilhidantoína, también disminuyó la concentración. En otras dos, se conoció la concentración anterior al embarazo y hubo descenso en las primeras semanas de la gestación, lo cual señala que las causas que influyen en la disminución de los niveles séricos actúan desde el inicio mismo de la preñez. La concentración de carbamazepina permaneció estable hasta el final, cuando disminuyó. La primidona también permaneció estable hasta el final, cuando disminuyó, pero el

fenobarbital derivado de la primidona, disminuyó notablemente durante todo el embarazo y aumentó después del parto(6). La información de los resultados de un estudio prospectivo en Helsinki, incluyó a 140 epilépticas, entre 1975 y 1979. Se calculó el clearance plasmático aparente. En once pacientes que tomaron difenilhidantoína, el clearance aumentó 20% o más en relación con los valores previos al embarazo, especialmente el día del parto. Ya sabemos que el aumento del clearance revela una disminución de la concentración plasmática, con dosis estables del medicamento. El comportamiento del fenobarbital fue menos homogéneo. Entre las 23 pacientes que lo usaron, en doce el clearance aumentó, en una disminuyó y en las diez restantes varió entre aumento y disminución, o permaneció sin cambios. La primidona, usada en diez pacientes, tuvo comportamiento similar: el clearance aumentó en dos pacientes, disminuyó en dos y en las otras aumentó y disminuyó en distintos momentos. En el caso de la carbamazepina hubo aumento del clearance en dieciséis pacientes, aunque sin significación estadística, disminución en nueve y en el resto no hubo cambios u oscilaron entre disminución y aumento en diferentes momentos(7). También de manera prospectiva, se siguieron los niveles de anticonvulsivos durante 48 embarazos de 41 epilépticas. En la mitad de ellas, se analizaron además los niveles antes del embarazo y en el puerperio. El clearance plasmático aparente aumentó significativamente en catorce de quince embarazos, tanto al comienzo como al final. Los valores variaron entre 25% y 90% de los previos. En el 45,5% de las pacientes que experimentaron disminución en la relación nivel plasmático/dosis, la frecuencia de crisis aumentó con respecto a los nueve meses previos(8). La farmacocinética de primidona, fenobarbital y sus metabolitos en epilépticas embarazadas que recibieron primidona fue evaluada, de manera prospectiva, en un grupo de catorce pacientes que tomaban primidona sola o en combinación. Los niveles de fenobarbital y sus metabolitos disminuyeron en relación con las epilépticas no embarazadas. Igual, para el caso de carbamazepina se siguieron de manera prospectiva a cinco embarazadas epilépticas, tratadas con este medicamento. Determinaron droga libre y total, así como los metabolitos epóxido y dihidrodiol, mensualmente, desde el primer trimestre hasta ocho semanas después del parto. El clearance de droga libre no cambió y la relación epóxido/droga

aumentó, lo cual se atribuyó a inhibición de la biotransformación del epóxido(10). Este hallazgo, por cierto, fue relacionado con la asociación de carbamazepina a malformaciones congénitas, cuando se usa en combinación con otros anticonvulsivos que inhibirían el proceso metabólico del epóxido, cuya acumulación actuaría como tóxico para el embrión(11). El aumento del clearance aparente de difenilhidantoína, primidona, fenobarbital derivado de primidona y ácido valproico, fue documentado en 125 casos estudiados de forma prospectiva(12). En otro seguimiento se evaluó la evolución de una paciente controlada, antes del embarazo, con 600 miligramos de difenilhidantoína diarios, quien requirió que se aumentara a 1.300 miligramos diarios durante la gestación. La rata de metabolismo aumentó en proporción al aumento del requerimiento de la droga, mientras la bio disponibilidad del medicamento fue superior al 90%. En menos de doce horas después del parto, sin embargo, el requerimiento de difenilhidantoína disminuyó de 1.300 a 650 miligramos diarios( 13). Nosotros estudiamos las concentraciones séricas y el clearance aparente de varios anticonvulsivos, en diez pacientes. Encontramos disminución del 56% en la concentración de difenilhidantoína y del 45,5% para el caso de fenobarbital. El clearance plasmático aparente disminuyó en seis de las ocho pacientes en quienes fue calculado. En tres pacientes a quienes se les determinó concentraciones de difenilhidantoína y fenobarbital entre seis y catorce semanas después del parto, se encontró incremento del 100% y del 220% para difenilhidantoína, y del 152% para fenobarbital, aunque todas recibían la misma dosis de medicamentos que recibieron durante la fase final del embarazo, cuando se hizo la determinación que sirvió para la comparación(14). Los estudios se han extendido a la excreción urinaria de carbamazepina y varios de sus metabolitos (10,11-epóxido; 10,11-trans-diol 9-hidroxycridán; 2 y 3 hidroxi carbamazepina) en diferentes momentos del embarazo y el período postnatal. Se tomaron los datos en diez pacientes entre las cuales seis no tomaban otro medicamento inductor enzimático, mientras cuatro sí tomaban medicamentos asociados. El clearance plasmático aparente de carbamazepina se incrementó, pero sólo en las mujeres que recibían anticonvulsivos asociados(15). Fue consistente el deterioro de la conversión del epóxido 10,11 de carbamazepina en el

derivado 10,11 transdiol, lo cual podría relacionarse con el efecto teratogénico, por un mecanismo parecido al caso de fenitoína, también metabolizada a través de una vía oxidativa, con un epóxido intermedio cuya acumulación depende del nivel microsomal, y/o de la actividad de la enzima epóxido hidroxilasa(16). Estas evidencias se suman a los resultados de los estudios farmacocinéticas de los nuevos anticonvulsivos (lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, levetiracetán) que se describen en el capítulo 6 al cual remitimos, y que contienen evidencias de la disminución marcada de los niveles séricos y el aumento del clearance durante el embarazo para todos ellos. Así, hay suficientes soportes para señalar que la concentración plasmática de los anticonvulsivos disminuye durante el embarazo, tanto si se calcula con base en la dosis diaria, como si se toma en cuenta la correlac ión entre miligramos administrados en 24 horas y la concentración sérica. En el caso de los anticonvulsivos de primera y segunda generación, la disminución es mayor para difenilhidantoína, menor para fenobarbital y no significativa para primidona y carbamazepina(7). Correlaciones clínicas La repercusión clínica de las variaciones comentadas es variable, y las informaciones al respecto son contradictorias. Si nos referimos a la asociación entre la concentración plasmática y la aparición de malformaciones congénitas, varios autores la han negado(17-19), mientras otros han encontrado correlación significativa entre los niveles plasmáticos de difenilhidantoín a en la madre y el riesgo de malformaciones en los hijos(8). También se ha encontrado correlación entre dosis y malformaciones para los casos de valproato y de lamotrigina, como han mostrado varios au tores(20-23) . En cuanto al control de las crisis, resulta evidente que en un grupo importante de pacientes se ha encontrado relación temporal entre la disminución de las concentraciones séricas y la aparición de crisis; sin embargo muchas pacientes no sufren crisis cuando disminuyen los niveles, aunque cabe señalar que la disminución puede no ser suficiente para la total desprotección farmacológica y lo realmente peligroso es aquel rango en el que la paciente ha presentado crisis previamente. En verdad, la disminución del nivel plasmático por debajo del rango terapéutico no

siempre se asocia con crisis, como se ha demostrado previamente. En un estudio, en el 51% entre 84 pacientes, las crisis se controlaron con rangos distintos a los tenidos como terapéuticos, por encina o por debajo(24) lo que ha permitido señalar una considerable variación interindividual en la relación entre el control de crisis y la concentración sérica del medicamento(25). En todo caso, el conocimiento de la concentración del medicamento circulante en la sangre es útil sólo cuando se considera en el contexto de los signos y síntomas de un paciente en particular, de modo que al ordenar la determinación debemos hacerlo para contestar una pregunta específica. Aparte, en muchos casos, la solicitud es inapropiada, bien porque no se ha permitido que se alcance el steady state correspondiente a cada droga después de que se ha comenzado el tratamiento o se ha modificado la dosis seis días para fenitoína; tres días para ácido valproico y carbamazepina; veinte días para fenobarbital ; bien porque no hay relación estándar entre la toma de la muestra y la ingesta de la dosis del medicamento(25). Posibles explicaciones para la disminución de las concentraciones Sistematizaremos las posibles explicaciones que han tratado de aclarar las causas de la caída de los niveles de anticonvulsivos durante el embarazo. Modificacionesenlafunciónhepáticayotroscambiosmetabólicos. Entre las modificaciones fisiológicas del embarazo, los cambios hormonales son relevantes. Se conoce del progresivo aumento de progesterona( 26) y esta hormona ha sido investigada como inductora de la función hepática(27). Sin embargo, tal efecto dependerá del equilibrio con los estrógenos, que pueden inhibir la función enzimática microsomal hepática. De otro lado, la excreción del ácido D-glucurónico, una medida indirecta de la actividad microsomal en el hígado, se ha encontrado incrementada en embarazadas normales. La evidencia surgió al estudiar a 142 mujeres sanas en diferentes momentos del embarazo; se vio un incremento progresivo en la excreción del ácido D-glucurónico desde la semana doce del embarazo hasta la semana seis después del parto(28). Los resultados han llevado a tener por cierta la premisa que afirma la existencia de

un lo en el

incremento en la actividad metabólica hepática durante la gestación, cual, en el caso de las pacientes que toman anticonvulsivos metabolizados el hígado, influiría en la disminución de los niveles séricos al incrementar clearance, y con esto las dosis requeridas diariamente.

Sin embargo, algunos investigadores no han encontrado evidencias de aumento en la excreción urinaria del principal metabolito de la difenilhidantoína ( 4). En una evaluación, se siguió de manera prospectiva la concentración de la droga y del 4-OH-fenil-5-fenilhidantoína (HPPH) en cinco embarazadas epilépticas y se encontró disminución de los niveles de difenilhidantoína en cuatro, tres de las cuales presentaron crisis con niveles bajos. Luego del parto, se incrementó la concentración sérica. Contrariamente a lo esperado, con el avance del embarazo disminuyó el porcentaje de la dosis del medicamento que se excretó en forma de HPPH, lo cual hace dudar de la aceleración del metabolismo, por lo menos en esta vía aunque no se descartó en una vía metabólica alterna. La función enzimática microsomal hepática se ha explorado con una prueba más específica, la utilización de antipirina, una droga totalmente metabolizada en el microsoma, sin influencia de la unión a proteínas. Un grupo de investigadores seleccionaron a cuatro epilépticas con crisis generalizada s; tres de ellas tomaban difenilhidantoína, fenobarbital y ácido valproico. Determinaron las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivos y utilizaron dos grupos de control, uno de mujeres embarazadas sanas y otro de epilépticas no embarazadas; a todas, les suministraron una dosis de antipirina cuya concentración plasmática se determinó a intervalos preestablecidos, en las 24 horas siguientes. Observaron disminución de la concentración de los tres anticonvulsivos y el clearance plasmático de antipirina disminuyó significativamente durante el tercer trimestre, sin cambio evidente en el volumen de distribución, lo cual señala una disminución en la actividad enzimática microsomal, que los autores propusieron explicar por reducción de la actividad del citocromo P 450(29). Esta evidencia contradice la opinión generalizada que afirma el incremento de la actividad metabólica hepática durante el embarazo. Participación delaunidad fetoplacenta. La participación de la placenta y el feto en el metabolismo de los medicamentos no parece tener gran impacto, pues la recuperación de los

niveles sanguíneos previos requiere de hasta tres meses después del par to(4,29) . Modificacionesenel volumendedistribuciónyproteínasligadoras. Se conoce del incremento en el volumen extracelular de hasta el 50% durante el embarazo, pero a este elemento se le ha restado importancia(30). La concentración de proteínas plasmáticas disminuye durante la preñez y la capacidad de las proteínas para unirse a drogas también disminuye. Este aspecto, sin embargo, ha generado controversias. En un estudio in vitro se evaluó la unión de difenilhidantoína a proteínas plasmáticas en 97 voluntarias, incluidas mujeres gestantes, y se encontró que la capacidad de las proteínas para unirse a la droga no varió significativamente en las últimas, comparadas con mujeres sanas no embarazadas(31). Por el contrario, en otro estudio in vitro se evaluó la unión de proteínas plasmáticas a difenilhidantoína, comparando mujeres no embarazadas sin medicamentos; mujeres que tomaban anticonceptivos orales; y embarazadas en el primero y el tercer trimestres. En el tercer trimestre se incrementó considerablemente la fracción libre de la droga, lo cual no se vio en el primero. Los autores atribuyeron el resultado a la disminución de la albúmina, aunque asomaron la posibilidad de que existan inhibidores endógenos de la unión(32). Estos datos impondrían una reorientación en la interpretación de los niveles de anticonvulsivos en sangre pues al disminuir la unión a proteínas aumenta la droga libre, farmacológicamente activa; de modo que una concentración baja, determinada por métodos convencionales que no detectan la fracción libre, puede no representar desprotección farmacológica(33). El incremento de la fracción libre de difenilhidantoína fue documentado en otro estudio con once pacientes seguidas desde el primer trimestre, entre quienes los valores retornaron a los niveles previos entre dos y ocho semanas después del parto(34). Se ha evaluado la hipótesis que vincula la disminución de la concentración sérica con los cambios en las proteínas plasmáticas ligadoras. En una investigación prospectiva se midieron las concentraciones de carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y se encontró que disminuían, a medida que el embarazo avanzaba, para incrementase en el posparto. En conjunto, la fracción libre de todos los anticonvulsivos estudiados aumentó significativamente en la gestación, lo que atribuyeron los

investigadores a una marcada disminución de las proteínas ligadoras, hecho que influiría en la disminución de la concentración de los anticonvulsivos. El hallazgo llevó a los autores a recomendar que durante el embarazo la atención se ponga en la fracción libre y no en la concentración total del anticonvulsivo, que se mide en función de la porción de droga que se une a proteínas, lo cual explica que al disminuir la unión, la concentración detectable disminuye, mientras la fracción libre aumenta. Es, también, una explicación para los casos en que la concentración disminuye pero las pacientes se mantienen libres de convulsiones, pues si ha aumentado la fracción libre, farmacológicamente activa, habrá protección anticonvulsiva aunque la concentración, que no incluye a la fracción libre, se encuentre disminuida(35). Modificaciones enlabiodisponibilidaddelosanticonvulsivos. Las modificaciones de la función gastrointestinal podrían introducir cambios en la absorción de los medicamentos(30) y, por lo menos en un caso, esto se ha documentado para la difenilhidantoína(36). Se trató de una paciente, en el tercer trimestre del embarazo, con status epilepticus asociado a la mala absorción intestinal: el 56% de la dosis administrada diariamente, se recuperó en las heces sin modificaciones, situación que cambió después del parto. Otros autores, sin embargo, han encontrado buena disponibilidad de los anticonvulsivos. En un estudio se determinó la bio disponibilidad de dosis orales de difenilhidantoína, comparada con la de dosis equivalentes por vía intravenosa, en cinco pacientes epilépticas embarazadas. La bio disponibilidad de las dosis orales fue del 90% de la dosis intravenosa, por lo cual dirigieron la atención a factores metabólicos, como el aumento del clearance plasmático, como causa del aumento en el requerimiento de la droga, más que hacia modificaciones de la bio disponibilidad(37). Aunque el déficit en la absorción, de nuevo, fue señalado como factor importante por otros autores(33). factoresexternos:administraciónde acido fólico. Resulta interesante revisar la discusión sobre la interacción entre anticonvulsivos y ácido fólico, pues es práctica rutinaria administrar el cofactor en el embarazo, cuando los requerimientos aumentan, lo cual se suma a la interferencia que sobre el ácido fólico ejercen estos medicamentos(38).

La interacción no es unívoca. Varios investigadores han señalado que el ácido fólico interfiere con la actividad de los antiepilépticos. En una investigación se suministró ácido fólico a 26 epilépticas, con deficiencia de ácido fólico asociada al uso de anticonvulsivos, y se les siguió por períodos de entre uno y tres años. La frecuencia o severidad de los ataques se incrementó en trece de las pacientes (50%), mientras que doce no tuvieron cambios y una mejoró. No todos concuerdan con esta observación. Un equipo realizó un estudio doble ciego para comparar dos grupos de pacientes, similares en el tipo de epilepsia y frecuencia de ataques: a uno lo trataron con ácido fólico y al otro con placebo. En el grupo tratado con ácido fólico, el porcentaje de los que tuvieron aumento y de los que tuvieron disminución del número de crisis en las primeras 26 semanas del estudio fue similar y, aunque en el grupo con placebo fueron menos los que tuvieron aumento de las crisis, la diferencia no fue estadísticamente significativa(39). En otro estudio doble ciego, se suministró ácido fólico a pacientes con deficiencia, sin encontrar cambios en la frecuencia de ataques. En este estudio se señaló, por primera vez, la disminución en los niveles de difenilhidantoína asociada al uso del cofactor, aunque los autores no le dieron mucha importancia al hallazgo(40). Un total de 39 pacientes que tomaban anticonvulsivos fue dividido en tres grupos, según que el nivel de folato fuera normal, limítrofe o deficiente. Durante tres meses los pacientes recibieron placebo y en los tres meses siguientes, quince miligramos diarios de folato. No hubo cambios significativos en la frecuencia de ataques en los dos períodos, cuando se comparó al grupo limítrofe con el deficiente(41). Resultados obtenidos por otros investigadores complican aun más la interpretación de estas observaciones. En un estudio doble ciego se comparó el efecto de ácido fólico contra un placebo en epilépticos con concentraciones séricas terapéuticas de sus medicamentos. En los primeros seis meses, les administraron sólo anticonvulsivos y en los seis meses siguientes, quince miligramos diarios de ácido fólico a un grupo y un placebo al otro grupo. Se encontró una disminución del número de crisis durante la segunda etapa, comparada con la primera, entre los pacientes que recibieron ácido fólico(42). Aparte de las consideraciones sobre el presunto efecto facilitador de convulsiones atribuido al ácido fólico, se desarrolló una controversia en

torno a la inducción de la disminución de los niveles séricos. En un estudio entre pacientes con epilepsia, hospitalizados y con deficiencia de la vitamina, se les suministró la coenzima y se midieron las concentraciones séricas de los medicamentos indicados para controlar sus crisis. Se encontró una disminución significativa, aunque no siempre asociada con un incremento en el número de crisis. Los autores concluyeron en que cuando el número de los ataques aumenta es porque la caída de los niveles resulta suficiente para que se coloquen por debajo del rango terapéutico, cosa que no ocurriría en todos los pacientes. Esto explicaría porqué al administrar ácido fólico unos pacientes empeoran y otros no(43). Otros estudios han incluido la evaluación en el líquido cefalorraquídeo. En una prueba doble ciego, durante seis meses se les suministró ácido fólico o placebo a pacientes con disminución de folatos en sangre y en líquido cefalorraquídeo. Los niveles de fenobarbital y difenilhidantoína disminuyeron, tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo, en los pacientes que recibieron ácido fólico, y no en los que recibieron placebo(44). En una evaluación adicional, dos epilépticas embarazadas, bien controladas previamente con difenilhidantoína, empeoraron luego de iniciarse tratamiento con ácido fólico, efecto que se atribuyó al antagonismo de éste con el anticonvulsivo(45). En la búsqueda de una explicación, se midió la concentración total y libre de difenilhidantoína en sangre y orina, así como la de los metabolitos urinarios (para-hidroxifenil fenitoína y meta-hidroxifenil fenitoína), antes y después de administrar ácido fólico a cinco sujetos normales. Se encontró que la difenilhidantoína en sangre disminuyó en 15%, mientras la excreción urinaria de la droga sin modificar aumentó a 38% y sólo el metabolito meta se incrementó en orina, por lo cual se planteó que la disminución de la difenilhidantoína ocurrió a expensas de un aumento en la producción y excreción de difenilhidantoína no modificada(46). Estudios posteriores han ratificado evidencias de la interdependencia entre folatos y anticonvulsivos, específicamente en el caso de difenilhidantoína(47). Las explicaciones propuestas son múltiples. En una investigación se determinó la vida media de la difenilhidantoína antes y después de administrar grandes dosis de ácido fólico, en un intento por probar una caida, inducida por la vitamina. Se determinó disminución de la radioactividad en sangre, después de suministrar 100 miligramos de difenilhidantoína con 20 micro curíes de 14C. Las mediciones se hicieron antes

de suministrar el ácido fólico y después de dos, cuatro y ocho semanas de haberlo suministrado. No se encontró cambio en la vida media, por lo que se puso en duda una aceleración o inducción metabólica que cause la disminución en la concentración del anticonvulsivo en sangre(48). El efecto de un miligramo diario de ácido fólico sobre el steady state de fenitoína, fue evaluado en cuatro pacientes epilépticos, fólico deficientes. Se midieron tanto la velocidad máxima de disolución del complejo enzima-sustrato (Vmax), como la constante de Michaelis Menten (Km), además de la concentración de fenitoína, y de sus metabolitos, en sangre y orina. Después de administrar ácido fólico, la concentración del anticonvulsivo disminuyó entre 7,5% y 47,6% en tres de los cuatro pacientes, y el cambio se correlacionó con modificaciones en Km, que los autores atribuyeron a aumento del metabolismo oxidativo(49). Este resultado fue atribuido por otro investigador a disminución en la bio disponibilidad del anticonvulsivo(50), no obstante que no se ha comprobado disminución en la absorción de difenilhidantoína en presencia de ácido fólico(51). También se ha señalado, aunque en un análisis retrospectivo, que el factor farmacocinético que se modifica no es Km, sino Vmax(52). En fin, el efecto del ácido fólico en la farmacocinética de la difenilhidantoína no está claro pues lo único conocido es que los niveles de la droga disminuyen en algunos pacientes(53). El empeoramiento de las crisis se produciría en aquellos en quienes dichos niveles caigan por debajo del rango terapéutico para el paciente en particular. factoresadicionales. Algunos factores adicionales se han invocado, para explicar la disminución de los niveles séricos de antiepilépticos durante el embarazo: el incumplimiento del tratamiento, por temor a efectos sobre el feto; modificacione s de la función renal; captación en la unidad feto-placenta. Pareciera, en todo caso, que no se puede aislar un factor único sino una multiplicidad de ellos, en acciones simultáneas. RefeRencias 1. Lander C, Edwards V, Eadie M, Tyrer J. Plasma anticonvulsant concentrations during pregnancy. Neurology (Minneap) 1977; 128-131.

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Desde hacía dos años recibía 300 miligramos diarios de difenilhidantoína y 100 miligramos diarios de fenobarbital, con lo cual se mantenía sin crisis. A partir de la semana catorce del embarazo, se suspendió la difenilhidantoín a y se aumentó el fenobarbital a 150 miligramos diarios, dosis con la cual llegó a nuestra consulta. En la semana 20, el nivel sérico de fenobarbital era de 10,73 microgramos /mililitro. En la semana 25 comenzó a ingerir 10 miligramos diarios de ácido fólico. En la semana 36, cuando recibía la misma dosis de anticonvulsivo, la concentración sérica llegó a 5,65 microgramos/mililitro y continuó sin convulsiones. caso2 Una paciente de 21 años, atendida en consulta externa desde la semana 20 de su primer embarazo, con epilepsia generalizada desde los 18 años. El EEG realizado fue anormal, paroxístico inespecífico, con brotes delta, rítmicos, fronto centrales. Hasta comenzar el control con nosotros, no recibió tratamiento a pesar de haber tenido una crisis en la semana 19 y otra en la 20. Se indicó 300 miligramos diarios de difenilhidantoína. Una semana después tuvo una nueva crisis. En la semana 25, la concentración sérica de la droga fue 14,9 microgramos/mililitro. A partir de entonces comenzó a recibir una combinación de sulfato ferroso y ácido fólico, con 350 miligramos de éste, tres veces al día. En las semanas 28 y 31 tuvo sendas crisis y en la semana 32 la difenilhidantoína se aumentó a 400 miligramos diarios, pero en la semana 33 el laboratorio reportó no detectar la droga en sangre, lo que coincidió con otra convulsión. El informe se repitió a la semana 34. Finalmente, la paciente parió un niño normal, luego de mantenerse desde la semana 32 hasta el final del embarazo sin convulsiones. Seis semanas después del parto, seguía con la misma dosis de difenilhidantoína y la concentración sérica fue 5,8 microgramos/mililitro. caso3 Una paciente de 19 años, atendida en consulta externa desde la semana 16 de su primer embarazo, epiléptica, con crisis generalizadas desde los 15 años. El EEG realizado fue anormal, paroxístico, generalizado específico. Antes de venir a control con nosotros, tuvo una crisis y fue hospitalizada en la semana 15, cuando comenzó a recibir fenobarbital 200

miligramos diarios; una semana más tarde, añadimos 200 miligramos diarios de difenilhidantoína que se aumentó a 300 miligramos diarios en la semana 18, mientras el fenobarbital fue disminuido hasta eliminarlo. En la semana 19 la concentración sérica de difenilhidantoína era 16,6 microgramos/mililitro y en la semana 22 la dosis se aumentó a 400 miligramos diarios por haberse presentado de nuevo las convulsiones. En la semana 23, la paciente comenzó a recibir 10 miligramos diarios de ácido fólico. Para las semanas 23 y 24 de nuevo se presentaron convulsiones y el laboratorio no detectó la droga en sangre; la dosis se subió a 500 miligramos diarios. En la semana 28 el nivel sérico fue de 5,3 microgramos/ mililitro; se suspendió el ácido fólico y cuatro semanas más tarde una nueva determinación reveló concentración de 3,1 miligramos/mililitro. El embarazo culminó con un parto normal, de un niño con bajo peso al nacer. Concentración sérica de anticonvulsivos durante el embarazo Este trabajo fue publicado en: Gac Méd Caracas 1987;95:241-253. introducción El objeto del presente trabajo es investigar las variaciones en las concentracio nes plasmáticas de los anticonvulsivos a medida que avanza el embarazo y tratar de establecer correlaciones clínicas entre esa variación y el curso de la enfermedad. Pacientesymétodos Se estudian veinte pacientes embarazadas, referidas a la Maternidad Concepción Palacios (MCP) entre julio de 1985 y octubre de 1986 por crisis convulsivas, y en quienes se hizo el diagnóstico de epilepsia, de acuerdo con el Diccionario de Epilepsia de la OMS, sin otra enfermedad crónica, retardo mental ni psicosis asociadas(1). A todas se les elaboró una historia diseñada a propósito de la investigación, que contenía información sobre el número y tipo de crisis, los años de evolución, el tratamiento recibido, las convulsiones durante el embarazo, los antecedentes familiares y personales relevantes. Todas las pacientes fueron referidas a realizarse un electroencefalograma (EEG). Recibieron tratamiento

anticonvulsivo según sus necesidades, con ajustes de acuerdo con el criterio clínico o evidencia electroencefalográfica. Una vez que se estabilizó la dosis de los anticonvulsios, se esperó un lapso suficiente para que cada droga en particular alcanzara su steady-state, según las recomendaciones de Pippenger y Lesser(2) y, pasado el tiempo adecuado en relación con la vida media de cada medicamento, cada paciente fue enviada al laboratorio para realizar una primera determinación del nivel sérico de los antocinvulsivos, por radio inmuno ensayo (EMIT). La muestra de sangre se obtuvo doce horas después de la última ingesta del medicamento. En un lapso de entre ocho y veinte semanas, la medición de la concentración de anticonvulsivo se repitió en el mismo laboratorio, con el mismo método y con las mismas instrucciones para la paciente. Al analizar los resultados, se comparan los niveles de la determinación inicial con los posteriores. Resultado De las veinte pacientes iniciales, se analizaron los datos obtenidos en diez. Las restantes fueron excluidas por diferentes causas: una, por toxemia gravídica y mortinato; tres, porque no cumplieron con la segunda determinación del nivel sérico; cinco, porque no tomaban regularmente las dosis recomendadas y una, porque la segunda determinación no se realizó a las doce horas de la última ingesta del medicamento sino en un intervalo mucho menor. De las diez pacientes cuyos datos se consideraron aptos para la evaluación, seis eran primigestas; cinco sufrían epilepsia parcial (focal) con generalización secundaria. La edad promedio del grupo fue 25,4 años, con extremos de 17 y 34. Habían sufrido convulsiones, en promedio, por 9,6 años, con extremos de 3 meses y 22 años. Al momento de iniciar el control tenían un promedio de 17,8 semanas de embarazo, con extremos de 13 y 23 semanas. Durante el período de estudio, cinco pacientes recibieron difenilhidantoína; una, fenobarbital; tres, difenilhidantoína asociada a fenobarbital; una, fenobarbital asociado a valproato de sodio. Las dosis variaron entre 50 y 150 miligramos diarios de fenobarbital; 200 y 500 miligramos diarios de difenilhidantoína y 1.200 miligramos diarios de valproato de sodio. Adicionalmente, recibieron suplemento con hierro y ácido fólico. A todas se les realizó un EEG durante el embarazo; en una fue normal y en las nueve restantes anormales: generalizados en cinco y focales temporales en cuatro.

concentracionesde anticonvulsivos Al analizar los datos globalmente, se encontró una concentración inicial promedio de 16,65 microgramos/mililitro para difenilhidantoína; 22,6 microgramos/mililitro para fenobarbital y 26 microgramos /mililitro para valproato. En la segunda determinación, los niveles promedios obtenidos fueron 7,26 microgramos/mililitro para difenilhidantoína; 6,61 microgramos/mililitro para fenobarbital y 32 microgramos/mililitro para valproato, lo cual representa disminuciones de 56,4% y 45,54% respectivamen te para el primero y el segundo, y un incremento de 23% para el valproato. Los extremos de variación de la difenilhidantoína fueron 39,7% y 100%, mientras para fenobarbital fueron 29,41% y 52,83%. De cinco pacientes que tenían un nivel sérico inicial dentro del rango terapéutico, todas tuvieron niveles por debajo de ese rango en la segunda determinación. Una sexta tuvo una disminución de 39,87% de la concentración inicial, pero el nivel permaneció dentro del rango terapéutico y fue la única que tomó difenilhidantoína y se mantuvo sin crisis durante el período de estudio. Dos pacientes con niveles iniciales de fenobarbital dentro del rango terapéutico, estuvieron por debajo en la segunda determinación. La disminución también se evidenció en las tres que tenían niveles iniciales de difenilhidantoína y fenobarbital por debajo del rango terapéutico. También se registró la caída en las pacientes que requirieron aumento de las dosis de anticonvulsivos entre la primera y la segunda determinación. En tres pacientes en quienes determinamos el nivel sérico de madecamentos entre seis y catorce semanas después del parto, con las mismas dosis que tenían al momento de la determinación previa en el embarazo, hubo incremento de 100% y 220% para difenilhidantoína y 152% para fenobarbital. Todas las pacientes, excepto dos, tuvieron crisis durante el embarazo y el tipo de crisis no influyó en los resultados. clearanceplasmáticoaparente Para corregir la variación de la concentración en función del peso corporal, se calculó la relación entre las dosis diarias, en miligramos por kilo de peso, dividido entre la concentración en microgramos por mililitro

(clearance aparente = dosis en miligramos por kilo de peso/concentración plasmática). La fracción correlaciona los miligramos administrados por cada kilo de peso y la concentración plasmática obtenida con ellos. Aumenta cuando disminuye la concentración lograda, una vez corregida la dosis para el peso correspondiente, lo cual indica que a pesar de administrar dosis equivalentes para el peso corporal, la concentración alcanzada es menor. Cuando se calculó el clearance plasmático aparente en ocho pacientes, se encontró un incremento importante en la segunda determinación en seis de ellas, mientras que en dos hubo una disminución. Discusión El trabajo no incluye un grupo de control distinto a las embarazadas tratadas, por considerar que las pacientes actuaron como su propio control. El hecho de encontrar niveles terapéuticos de anticonvulsivos en la primera determinación, indica que se cumplía adecuadamente el régimen terapéutico, por lo cual el factor de incumplimiento queda descartado como probable explicación para los hallazgos. A pesar de haberse presentado convulsiones durante el período de estudio en ocho de las diez pacientes analizadas, el diseño no permitió establecer correlación entre el momento de ocurrir las crisis y un determinado nivel sérico de anticonvulsivos. Sin embargo, es interesante que la única paciente que tomó difenilhidantoína y estuvo sin crisis durante el estudio, fue la que mantuvo niveles séricos de la droga dentro del rango terapéutico en las dos determinaciones. Otros autores han encontrado resultados similares en las concentraciones de anticonvulsivos durante el embarazo y han propuesto varias explicaciones y posibles correlaciones clínicas. Lander y colaboradores indicaron que cuando las epilépticas empeoran en el embarazo es debido a la disminución de los niveles de anticonvulsivos, previamente efectivos( 3). Kochenour y colaboradores encontraron que la aparición de crisis se relacionó con la disminución de los niveles de anticonvulsivos(4). Dansky y colaboradores también encontraron aumento del número de crisis en las embarazadas cuyos niveles de anticonvulsivos disminuyeron, sobre todo cuando la disminución afectó la relación nivel plasmático/ dosis(5). Sin embargo, no es sencillo establecer correlación directa entre disminución del nivel plasmático y aparición de crisis, pues como lo

demostraron Schmidt y colaboradores un nivel plasmático terapéutico es sólo una orientación y muchos pacientes se controlan con niveles fuera de ese rango(6). Por otra parte, si durante el embarazo aumenta la fracción libre de los anticonvulsivos, como lo mostraron Ruprah y colaboradores y más recientemente Knott y colaboradores, una medición que no determine esa fracción no es totalmente confiable como único parámetro de evaluación(7,8). Una paciente, así, podría mantenerse controlada a pesar de tener niveles séricos bajos. Resulta llamativo el hallazgo de la disminución de los niveles séricos de difenilhidantoína y fenobarbital, a medida que avanzó el embarazo, aun en las pacientes que vieron aumentada la dosis del medicamento. Destacó el caso de una con nivel terapéutico de difenilhidantoína en la primera determinación, quien recibía 500 miligramos del medicamento al día, a pesar de lo cual presentaba crisis, y el laboratorio informó, en dos oportunidades, no poder detectar la droga en sangre. Situación similar ha sido encontrada por otros autores en el caso de fenobarbital(9). En dos pacientes en quienes se disminuyó la dosis de fenobarbital, la caída de los niveles podría explicarse por esa razón, pero en una de ellas se registró la concentración sérica siete semanas después del parto y se encontró que había pasado de 8,12 microgramos/ mililitro en la semana 33 del embarazo (una semana después de disminuir la ingesta diaria de 150 miligramos a 100 miligramos) a 20,7 microgramos/mililitro en la semana siete del posparto, mientras recibió la misma dosis de 100 miligramos diarios, lo que indica que la disminución del nivel en el embarazo no se debió exclusivamente a la disminución de la dosis sino que intervinieron otros factores, probablemente inherentes a la gestación misma. Nuestros resultados concuerdan con los de otros investigadores( 4,8,10-13). Pero resulta difícil con el diseño utilizado establecer las causas de la variación observada. La ingesta irregular de los medicamentos podría invocarse en un grupo de pacientes, pero todas aquellas de quienes tuvimos dudas, o que en alguna oportunidad informaron del incumplimiento, fueron excluidas del análisis. La influencia de factores metabólicos que aumentan la depuración de los medicamentos (clearance aparente) puede presumirse al observar que la relación dosis en miligramos por kilo de peso/concentración aumentó, lo que indica disminución del numerador y la imposibilidad de alcanzar niveles comparables aun recibiendo dosis equivalentes según el peso. Sin embargo, no fue posible

descartar problemas de absorción, como los señalados por Ramsey y colaboradores, aunque este elemento no parece ser universal, a juzgar por las evidencias de la alta bio disponibilidad señaladas por Lander y colaboradores y por Freed y colaboradores para la difenilhidantoína(14-16). La influencia de la administración de ácido fólico, comentada por varios autores, resulta difícil de evaluar pues aunque se ha encontrado empeoramiento de las crisis, aparentemente asociado en el tiempo con el uso de ácido fólico, bien podría tratarse de una coincidencia(17-20). Una paciente que tuvo incremento del 152% del nivel de fenobarbital entre la semana 33 del embarazo y la semana 7 del posparto estuvo recibiendo dosis iguales tanto de fenobarbital como de un complemento vitamínico con ácido fólico. En fin, probablemente se trata de múltiples factores implicados, que interactúan en forma independiente y modifican el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de los anticonvulsivos durante el embarazo. conclusiones La embrazada epiléptica es una paciente de alto riesgo y debe ser cuidada como tal. Los niveles plasmáticos de los anticonvulsivos tienden a caer durante el embarazo, lo que puede aumentar sus requerimientos en ese período. La determinación rutinaria de la concentración sérica de los anticonvulsivos constituye una ayuda útil con la cual deberá contarse en toda consulta de pacientes epilépticos, aunque su interpretación debe estar íntimamente relacionada con la observación clínica. A la luz de las informaciones disponibles, es aconsejable suministrar a la embarazada epiléptica medicación anticonvulsiva, a dosis adecuadas, de preferencia mono terapia, pues no está comprobado en forma irrebatible un efecto dañino atribuible exclusivamente a los fármacos y que haga recomendable prescindir de sus beneficios. De acuerdo con la información actual, parece prudente vigilar los niveles séricos de los anticonvulsvivos durante el puerperio pues en las pacientes que requirieron aumento de las dosis en el embarazo, los niveles pueden incrementarse aun por encima del rango terapéutico, con riesgo de toxicidad.

A pesar de las interferencias señaladas, que podrían implicar al ácido fólico en la disminución de los niveles séricos de anticonvulsivos, resulta aconsejable suministrarlo, pues su requerimiento aumenta, aparte del efecto contra malformaciones que algunos han señalado. Resulta difícil reunir grandes series que permitan análisis estadísticos esclarecedores cuando se trabaja en un solo centro. Es aconsejable, por tanto, realizar esfuerzos conjuntos interinstitucionales para mejor comprensión del problema. Resumen Se estudiaron en forma prospectiva veinte pacientes embarazadas, epilépticas, controladas en la consulta de psiquiatría de la Maternidad Concepción Palacios , de Caracas, entre julio de 1985 y octubre de 1986. Se midieron las concentraciones plasmáticas de los anticonvulsivos que recibieron en dos momentos del embarazo, a intervalos de entre ocho y doce semanas. Se determinó también la relación entre la dosis diaria en miligramos por kilo de peso y la concentración plasmática, (clearance aparente). Se analizaron los datos de diez pacientes pues las restantes no llenaron los requisitos del proyecto. Cinco pacientes recibieron difenilhidantoína; una, fenobarbital; tres, difenilhidantoína asociada a fenobarbital; una, fenobarbital asociado a valproato de sodio. La concentración de difenilhidantoína disminuyó de 16,65 microgramos/mililitro en promedio a 7,26 microgramos/mililitro, esto es, en un 56,4%, con extremos de variación de 39,7% y 100%. La concentración de fenobarbital disminuyó de 22,6 microgramos/mililitro en promedio a 9,61 microgramos/mililitro, esto es, en un 45,54% con extremos de 29,44% y 52,83%. Todas las pacientes que tuvieron concentraciones iniciales dentro del rango terapéutico la vieron reducida por debajo de ese rango, aun cuando se aumentó la dosis en el intervalo de las dos mediciones. Cuando se calculó la relación dosis en miligramos por kilo de peso y concentración plasmática en ocho pacientes, hubo un importante aumento en seis, a expensas de la disminución en el divisor de la fracción, en la segunda determinación, lo que indica que la droga administrada desapareció más rápidamente de la sangre. El tipo de crisis no influyó en el resultado. Se concluye en que durante el embarazo los

requerimientos de anticonvulsivos aumentan y este hecho podría relacionarse con el incremento de las crisis. Referencias 1. Gastaut H. Diccionario de epilepsia. Organización Mundial de la Salud. Ginebra, 1973. 2. Pippenger C. Lesser R. An overview of therapeutic drug monitoring principles. Cleve Clin Q 1984;51:241-254. 3. Lander C, Edwards V, Eadie M, Tyrer J. Plasma anticonvulsant concentrations during pregnancy. Neurology (Minneap) 1979;27:128-131. 4. Kochenour N, Emery M, Sawchuk R. Phenytoin metabolism in pregnancy. Obstet Gynecol 1980;56:577-582. 5. Dansky L, Andermann E, Sherwin A, Andermann F. Plasma level of phenytoin during pregnancy and the puerperium. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epielpsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;155-161. 6. Schmidt D, Haenel F. Therapeutic plasma levels of phenytoin, phenboarbital, and carbamazepine: individual variations in relation to seizure frequency and type. Neurology (Minneap) 1984;34:1252-1255. 7. Ruprah M, Peruca E, Richens A. Decreased serum protein binding of phenytoin in late pregnancy. Lancet 1980;2:316-317. 8. Knott C. Williams C, Reynolds F. Phenytoin kinetics during pregnancy and the puerperium. Br J Obstet Gynaec 1986;83:1030-1037. 9. Battino D, Binelli S, Como M, Croci D, Cusi C, Avanzini G. Changes in primidone/ phenobarbitone ratio during pregnancy and the puerperium. Clin Pharmacokin 1984;9:252-260. 10. Mygind K, Dam M, Christiansen J. Phenytoin and phenobarbitone plasma clearance during pregnancy. Acta Neurol Scand 1976;54:160-166. 11. Battino D, Avanzini G, Bossi L, Canger R, Como M, Croci D, Spina S. Monitori ng of antiepileptic drugs plasma levels during pregnancy and pueperium. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epielpsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;147-154. 12. Landon M, Kirkley M. Metabolism of dyphenylhydantoin (phenytoin) during pregnancy. Br J Obstet Gynaec 1979;86:125-132. 13. Bardy A, Terramo K, Hiilesma V. Aparent plasma clearance of phenytoin, phenobarbitone, and carbamazepine during pregnancy: results of the prospective Helsinki study. En: Janz D, Dam M, Richens A, Bossi L, Helge L, Schmidt D, eds. Epilepsy, pregnancy, and the child. New York: Raven Press, 1982;141-145.

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Capítulo 12 guía práctica

El cuidado de la paciente epiléptica en edad reproductiva no comienza en el embarazo. Expertos y grupos especializados han señalado orientaciones útiles que debemos tener presentes, antes, durante y después de la gestación(1-10). Antes del embarazo Educación en salud. Dirigida a explicar las interacciones de los anticonvulsivos con los anticonceptivos hormonales y a tomar en cuenta el riesgo de convulsiones por la asociación, debido a que puede acelerarse el metabolismo. Por eso, si bien no hay contraindicaciones para el uso de métodos anticonceptivos no hormonales(9), para el uso de anticoncepción hormonal deben tenerse en cuenta algunas precauciones(11). Un grupo de anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, primidona) son inductores de la actividad del sistema de citocromo P 450 hepático. Por esta razón, incrementan el metabolismo tanto del estrógeno como de la progesterona, y disminuyen sus concentraciones sanguíneas hasta en más del 50%(12). El topiramato disminuye los niveles de etinylestradiol, hasta en un 30%, por una vía metabólica distinta(13). Otro grupo (valproato, clobazán, clonazepán, vigabatrina, lamotrigina, gabapentina, tiogabina, levetiracetán, pregabalina) no afectan la actividad enzimática hepática(11). Si una mujer toma inductores de la actividad enzimática y se indica un anticonceptivo hormonal combinado (estrógeno y progesterona), la píldora debe contener, al menos, cincuenta microgramos de estrógeno, lo que conlleva a incrementar la dosis de progesterona; pero las dosis mayores no necesariamente añaden mas riesgo a los habituales asociados al uso de anticonceptivos hormonales, dada la aceleración metabólica y disminución de las concentraciones inducidas por los anticonvulsivos. Debe advertirse que las fallas en el efecto anticonceptivo de los preparados hormonales combinados aumentan al doble, cuando se asocian con anticonvulsivos inductores de la actividad

enzimática hepática(14). Cuando se usan anticonceptivos con progesterona solamente, se recomienda una dosis equivalente al doble de la habitual; y, de utilizarse implante con progestogen y etonogestrel (Implanón) se recomienda una píldora adicional diariamente(15). Abordar los posibles efectos de la enfermedad y su tratamiento en la descendencia, y la probabilidad de transmisión hereditaria de la epilepsia. Esto requiere de consejo genético concienzudo. En general, si la madre sufre de crisis focales, consecuencia de una lesión cerebral adquirida, no hay riesgo importante de que la descendencia sufra epilepsia. Si se trata de epilepsia idiopática generalizada y la paciente ha sufrido crisis antes de los 20 años, excluidas convulsiones febriles, el riesgo llega al 5%, frente a 0,5% en la población general. La existencia de algún hermano con epilepsia antes de los 10 años de edad, incrementa el riesgo al 6%. La combinación de epilepsia en ambos padres, ó la epilepsia en uno de los padres y en un pariente en primer grado del otro, eleva el riesgo a 15%(16). La mayoría de las pacientes con epilepsia deben ser tratadas con anticonvulsivos. La eventual decisión de suspenderlos requiere de una evaluación muy detallada y, en general, no se tomará por la inminencia de un embarazo que se haya planificado, ni siquiera porque la paciente ya esté embarazada, sino de acuerdo a los criterios aplicables para suspender las drogas en cualquier paciente con epilepsia, decisión que debe quedar en manos especializadas(5, 6,10). La suspensión de la medicación podría considerarse si la paciente tiene un solo tipo de crisis; ha permanecido entre dos y cinco años anictal y las evaluaciones neurológicas y electroencefalográficas son normales(17). Si no se cumplen las condiciones apropiadas para suspender el tratamiento, la decisión no debe precipitarse porque la paciente planifique un embarazo, o el embarazo ya esté en curso. Sin embargo, para la mayoría de las pacientes epilépticas la suspensión del tratamiento antes del embarazo, como medida preventiva, no es una alternativa realista(6). La recomendación más aceptada sigue siendo continuar con el medicamento que ha resultado más eficaz para controlar las crisis de la paciente. Cuando el control se ha logrado con valproato, una de las drogas que añade mayor riesgo según informes recientes, de no ser posible ó recomendable el cambio, debe utilizarse la menor dosis que permita el control, preferiblemente por debajo de un gramo al día(18) .

Las dosis totales diarias deben fraccionarse para evitar picos con altas concentraciones séricas; también se pueden utilizar presentaciones de liberación controlada(5,6,11). Cualquier cambio debemos decidirlo antes del embarazo, nunca después de que la paciente está embarazada, a menos que situaciones clínicas específicas lo impongan(7). Como regla, debe preferirse la mono terapia, pero cuando sea indispensable utilizar más de una droga, debe evitarse la combinación de ácido valproico con lamotrigina. Siempre habrá que tener presente que cualquier decisión, más allá de las orientaciones generales, se ha de basar en la particularidad de cada paciente y su situación clínica personal. Si es viable, se aconseja sustituir el ácido valproico por otra droga. Estas observaciones se evaluarán con criterio de realidad. En la práctica, cuando la paciente embarazada llega a consulta ya ha transcurrido el tiempo de mayor susceptibilidad fetal para los efectos teratogénicos de los anticonvulsivos; hecho mucho más relevante en nuestro medio, donde una proporción altísima de embarazos no son planificados, un grupo importante de mujeres no acuden a control pre natal y frecuentemente, cuando lo hacen, es tardío. La tentación de recomendar un anticonvulsivo en particular como el más apropiado para ser usado en el embarazo, es especialmente atractiva. Sin embargo, tal aspiración puede llevar a confusiones. Incluso, la advertencia que limita el uso del ácido valproico debe leerse de acuerdo a la realidad clínica específica que tenemos en frente. ¿Qué hacer, si ha resultado la droga eficaz para controlar las crisis de nuestra paciente? Sobre todo ¿qué hacer si cuando la paciente llega a nuestra consulta tiene unas cuantas semanas embarazada, como es frecuente? Las dudas se han complicado por la actividad de las empresas farmacéuticas que dirigen una agresiva campaña de comercialización, basada en la presunta disminución del riesgo con el uso de sus productos en el embarazo, frente a la menor seguridad de otros. Esto, en parte, más que aclarar, a veces contribuye a confundir y propicia la difusión de mensajes desbalanceados que pueden aumentar la presión sobre la paciente y su médico, empujando, incluso, a la abrupta suspensión del tratamiento sin considerar adecuadamente la evaluación del peligro frente al beneficio de mantener el control de las crisis(5,7). Decir que los niños expuestos in útero a anticonvulsivos tienen

probabilidades de sufrir malformaciones que son el doble que en la población general, es una cosa. Decir que de cada cien niños expuestos a anticonvulsivos durante el embarazo, noventa y cinco, muy probablemente, nacerán sanos, es otra. Aunque ambas afirmaciones se basan en los mismos datos. No se trata de ocultar los riesgos reales, sino de lidiar con ellos y tomar la decisión más balanceada que, a la larga, resultará la más beneficiosa tanto para las madres como para sus hijos. Utilizar ácido fólico, en dosis de 1-2 mg/día, si los niveles séricos son bajos. Aunque algunos insisten en recomendar la administración de ácido fólico en el período pre concepcional, lo más frecuente en nuestro medio es que la paciente acuda a control cuando ya transcurrió el período de más susceptibilidad para la aparición de defectos del tubo neural, malformación que se pretende prevenir con el uso de ácido fólico. Durante el embarazo, la administración de ácido fólico es una indicación generalizada, y necesaria, aunque las dosis recomendadas varíen. La mayoría de los expertos recomiendan utilizar 4 ó 5 miligramos diarios de ácido fólico. Durante el embarazo Monitoreo fetal y medición de las concentraciones séricas de anticonvulsivos y ácido fólico. Se recomienda medir los niveles de anticonvulsivos no unidos a proteínas plasmáticas, que reflejan mejor la disponibilidad de las drogas en el sistema nervioso central, aunque esta determinación no está disponible habitualmente para uso clínico(17-21). Se advierte que las concentraciones de drogas unidas a proteínas pueden no ser útiles durante el embarazo, especialmente para los anticonvulsivos con alta afinidad por las proteínas, como carbamazepina, fenitoína y valproato. Las decisiones terapéuticas, sin embargo, no deben estar atadas a las concentraciones de los anticonvulsivos en sangre pues se sabe que un grupo importante de pacientes se controlan con niveles distintos a los tenidos como rango terapéutico , sobre todo cuando las mediciones determinan sólo la droga unida a proteínas, advertencia más valedera en el embarazo cuando la fracción libre del medicamento puede aumentar, por efecto de la disminución en la concentración de proteínas plasmáticas. No se debería incrementar las dosis de anticonvulsivos, a menos que las crisis no se puedan controlar a pesar de que la paciente

cumple adecuadamente el tratamiento. En general, se plantea que la determinación de los niveles séricos de los anticonvulsivos es útil según las situaciones clínicas específicas. Por ejemplo, para establecer una concentración terapéutica individual, en un paciente que ha alcanzado control adecuado de las crisis, de modo que se pueda usar como referencia en caso de cambio en la respuesta a la droga. Como ayuda en el diagnóstico de toxicidad. Para guiar el ajuste de dosis en condiciones de variabilidad farmacocinética incrementada, o cuando potencialmente se pueden anticipar importantes cambios farmacocinéticas, como en el embarazo(22). El ecosonograma, que permite seguir la evolución del embrión y del feto, debe repetirse en varios momentos del embarazo. Cuando se utilizan ácido valproico o carbamazepina, podría pensarse en la determinación de alfa feto proteínas en la semana 16. La indicación de una amniocentesis, para estudiar niveles de alfa feto proteínas en líquido amniótico o sangre del cordón, no es una decisión de rutina y, para tomarla, deben tenerse en cuenta tanto los riesgos del procedimiento mismo como la utilidad práctica de la información que podríamos obtener. Una determinación de alfa feto proteína se puede hacer en sangre materna. Frecuentemente, cuando nuestras pacientes llegan a la consulta prenatal ya ha transcurrido por lo menos el primer trimestre. Esta es una limitación práctica importante. Lo ideal sería que antes del embarazo se pudieran programar las decisiones, como indicar un solo anticonvulsivo a la menor dosis posible. Si la paciente tiene un solo tipo de convulsiones, ha permanecido por un período de entre dos y cinco años sin crisis, y las evaluaciones neurológicas y electroencefalográficas son normales, puede considerarse la suspensión de los anticonvulsivos antes del embarazo. No es recomendable reducir las dosis o cambiar los anticonvulsivos cuando ya la paciente está embarazada porque esto no parece reducir el riesgo de malformaciones, sobre todo cuando ya ha transcurrido el primer trimestre, y se puede deteriorar el control de las crisis(17). Siempre será oportuno repetir la recomendación central: utilizar, si es posible, un solo medicamento, a la menor dosis que permita controlar las crisis. Si se requiere de más de un anticonvulsivo, debemos tener presente que la combinación de ácido valproico con lamotrigina

parece particularmente peligrosa, según la información reciente dispo nible(9,10,23 26) . La eficacia de suministrar vitamina K a la madre para prevenir el efecto de los anticonvulsivos inductores de enzimas fenobarbital, fenitoína, carbamazepina en el aumento de riesgo de sangramiento en el recién nacido, ha comenzado a perder soporte en evidencias recientes( 27,28,29). El mecanismo usualmente aceptado para explicar el sangramiento involucra alteraciones en el metabolismo de la vitamina K, lo cual ha justificado la indicación de administrar la vitamina K a la madre durante el mes previo al parto(30,31). Se conoce que anticonvulsivos como fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, que cruzan fácilmente la placenta, inducen enzimas microsomales en el hígado del feto. Estas enzimas podrían acelerar la degradación de la vitamina K, lo cual produce deficiencia en el feto y riesgo de sangramiento en las primeras veinticuatro horas de vida. Se propuso prevenir este riesgo administrando vitamina K a la madre un mes antes del parto, además de inyectarla al recién nacido en los primeros minutos de vida extrauterina. Esta práctica, de administrar vitamina K a la madre embarazada para porvenir el sangramiento en el recién nacido, se ha evaluado. Se estudiaron 667 hijos de 452 mujeres que tomaron anticonvulsivos inductores de enzimas. El 78,7% estuvieron expuestos a mono terapia; el 21,3% a poli terapia y 12,7% fueron expuestos también, en forma simultánea, a otros medicamentos sin efectos inductores sobre las enzimas (valproato, clonazepán, diazepán, clobazán). Entre los 667 niños, cinco tuvieron hemorragia intracraneal pero tres de estos cinco nacieron antes de la semana 34 de gestación, y los dos restantes tuvieron complicaciones que predisponen al sangramiento intracraneal (asfixia intrauterina, sepsis, síndrome de alcohol fetal o enfermedad placentaria). Se utilizaron como control a 1.324 mujeres no epilépticas, con 1.334 hijos; ninguna recibió ni anticonvulsivos ni vitamina K durante el embarazo. En este grupo también cinco niños tuvieron sangramiento al nacer(32). Algunos prefieren indicar la profilaxis con vitamina K sólo en caso de considerarse inminente un parto prematuro en una mujer que está tomando anticonvulsivos(27) aunque, a decir verdad, no hay evidencia de que suministrar la vitamina K a la embarazada ocasione algún riesgo adicional a la madre o a su hijo.

En el parto y el puerperio Si no hay problemas obstétricos, debe permitirse el parto vaginal. Vigilar el cumplimiento del tratamiento, que en esta fase tiende a abandonarse, con el subsiguiente riesgo de convulsiones, y hasta de status epilepticus. Administrar 1 mg de vitamina K al recién nacido, para prevenir problemas de coagulación potencialmente inducidos por los anticonvulsivos. Ajustar las dosis de los anticonvulsivos en el puerperio, sobre todo cuando fue necesario incrementarlas en el embarazo, pues las concentraciones séricas tienden a subir hasta alcanzar, incluso, niveles tóxicos. Estimular la lactancia materna, a menos que las dosis altas, sobre todo de benzodiazepinas ó barbitúricos, causen en el niño somnolencia que dificulte la succión. Se conoce suficientemente que los viejos anticonvulsivos pasan fácilmente a través de la placenta y a la leche, pero también lo hacen los más recientes, como oxcarbazepina, topiramato, zonisamide y levetiracetán( 33-34). Más allá de esta información, no obstante, el balance riesgo/ beneficio es lo fundamental. La lactancia materna influye en la disminución de la mortalidad infantil, enfermedades infecciosas y desórdenes inmunológicos como la diabetes tipo 1; incluso se ha relacionado con un mejor desarrollo cognitivo(35). Para valorar los efectos en el lactante de un medicamento ingerido por la madre, importa conocer tanto la cantidad de droga a la cual está expuesto como la velocidad con que el niño puede eliminarla. Una medida muy utilizada para apreciar el nivel de exposición del niño es la relación entre la concentración en la leche y en el suero maternos, que nos indica cuánto del medicamento circulante en la sangre de la madre pasa a la leche y, por ende, al lactante. Como se trata de una fracción, en la cual el dividendo es la concentración del medicamento en la leche y el divisor es la concentración en el plasma de la madre, cuando el resultado se acerca o supera a 1 significa que mucho del medicamento que circula en la sangre materna pasa a la leche, y por ella al lactante. Cuando esa fracción

es muy inferior a 1 es porque el divisor es superior al dividendo, dado que poca cantidad del medicamento pasa de la sangre a la leche. Una forma más apropiada de evaluar el impacto de la exposición del niño al medicamento es determinar la concentración en la leche y multiplicarla por la cantidad de leche que el niño toma en un día, digamos, 150 cc/kg/día. Se ha establecido de manera arbitraria un punto de corte para el nivel apropiado de seguridad, cuando el valor obtenido así no supera el 10% de la dosis terapéutica del medicamento para el recién nacido. Tomando en cuenta estos elementos, se recomienda precaución al administrar a la madre fenobarbital, etosuximida o primidona durante la lactancia pues para estas drogas se ha estimado un nivel de exposición de 100%, 50% y más del 10% de la dosis terapéutica ajustada para el peso del niño, respectivamente(33,35). En los casos de carbamazepina, fenitoína y ácido valproico, los niveles de exposición varían entre 3% y 5% de la dosis terapéutica corregida para el peso del niño, lo que ha permitido clasificarlas como relativamente seguras cuando se usan en la madre durante la lactancia(35) aunque se han descrito casos aislados de complicaciones, como disfunción hepática asociada a carbamazepina; meta hemoglobinemia relacionada con el uso de fenitoína y trombocitopenia ligada la administración de ácido valproico(33). Otras drogas más recientes se han evaluado también. En el caso de lamotrigina, se encontró que se excreta en la leche materna aproximadamente el 10%(34) si tomamos como dosis terapéutica para el niño 32-50 mg/kg/día(36). El otro elemento clave a tomar en cuenta para evaluar la exposición, es la concentración sérica del medicamento en el suero del lactante. Independientemente de la concentración en la leche materna, y del porcentaje que representa esa concentración en relación con la dosis terapéutica corregida para el peso, el efecto final del medicamento en el niño dependerá de la concentración que alcance en sus tejidos. Una concentración sérica baja en el lactante es el indicador más importante de la exposición real al medicamento, y está en conexión no sólo con el tipo de medicamento, su concentración en la leche materna o el porcentaje que ésta representa de la dosis terapéutica ajustada para el peso, sino también, y fundamentalmente, con la eficiencia de la excreción renal, poca absorción oral ó factores asociados a los sistemas enzimáticos relevantes en el metabolismo del medicamento, dependientes, en mucho,

de elementos farmacogenómicos y farmacogenéticos, es decir, de características genéticas moduladoras de la actividad enzimática que influyen en el metabolismo de los anticonculsivos, y que tienen amplia variabilidad individual(37-39). Cuidado de los hijos Control médico, que incluya vigilancia del desarrollo psicomotor y físico. RefeRencias 1. Commission on Genetics, Pregnancy, and the Child. International League Against Epilepsy. Guidelines for care of women of childbearing age with epilepsy . Epilepsia 1993;34:588-589. 2. Committee on Educational Bulletins of the American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynecol Obstet 1977;56:279-286. 3. Harden C, Meador K, Pennell P, Hauser W, Gronseth G, French J, et al. Practice Parameter: management issues for women with epilepsy focus on pregnancy (an evidence-based review): Teratogenesis and perinatal outcomes. Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;50:1237-1246. 4. Managing women with epilepsy. Editorial. BMJ 2000;320:3-4. 5. Shorvon S. Antiepileptic drug therapy: the neurologist s perspective. J Med Genet 2002;39:248-250. 6. Pennel P. Pregnancy in women who have epilepsy. Neurol Clin 2004;22:799820. 7. Tomson T, Perucca E, Battino D. Navigating toward fetal and maternal health: the challenge of treating epilepsy in pregnancy. Epilepsia 2004;45: 1171-1175. 8. Oguni M, Osawa M. Epilepsy and pregnancy. Epilepsia 2004;45(Suppl 8):3741. 9. Crowford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005;46(Suppl 9):117-124. 10. Sanjeev T. Management of epilepsy and pregnancy. J Postgrad Med 2006;52: 57-64. 11. O`Brien D, Gilmour-White S. Management of epilepsy in women. Postgard Med J 2005;81:278-285.

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