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Factores Que Afectan Las Biotransformaciones

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BA-10 (2006-07) -1

TEMA 10.- FACTORES QUE AFECTAN A LAS BIOTRANSFORMACIONES: Factores endógenos: especies, individuos, edad, género, estado hormonal, embarazo, enfermedad, ciclos biológicos. Factores exógenos: químicos y ambientales. INTRODUCCION El hombre, al igual que otros seres vivos, está continuamente expuesto y se contamina de un número creciente de productos químicos tales como plaguicidas, aditivos en los alimentos, agentes industriales, fármacos, drogas, etc. Estos xenobióticos suelen ser eliminados del cuerpo, y para ello las reacciones de biotransformación juegan un importante papel. La velocidad de metabolización de un compuesto y la ruta por la que este compuesto vaya a ser transformado dentro de un organismo depende de muchos factores, unos propios de él (endógenos) y otros ambientales (exógenos). Algunas variaciones en las reacciones de biotransformación, pueden estar asociadas a las propiedades de los sistemas enzimáticos actuantes, con amplias diferencias entre los distintos organismos, por eso estudiaremos la influencia de factores endógenos (genéticos y fisiológicos). Por otra parte, los múltiples factores exógenos (químicos y ambientales) también afectan a los procesos de biotransformación de XBs. Las diferencias que son observadas en la biotransformación de un XB entre especies, entre individuos de una especie y dentro de un individuo en diferentes situaciones ambientales, dificultan la extrapolación precisa de datos de unas especies a otras y en las diferentes situaciones posibles, lo que hace que se puedan estudiar algunas variaciones influyentes enlas biotransformaciones: Variaciones inter-específicas: (factores genéticos). Variaciones inter-individuales: entre individuos de una especie (fenotipo, edad, sexo, factores ambientales). Variaciones intra-individuales: para un mismo individuo (enfermedad, desarrollo o edad, factores ambientales. Puede haber variaciones significativas inter-individuales en la capacidad de metabolizar xenobióticos. La tasa metabólica de un individuo particular está determinada primariamente por sus factores genéticos, pero también depende de la edad, sexo y factores ambientales (tales como dieta, tabaco, drogas, etc.). Adicionalmente, otros muchos factores ambientales pueden provocar variaciones intra-individuales en la biotransformación de XBs. Los animales terrestres tienden a tener bien desarrollados los sistemas de biotransformación. La influencia de la dieta sobre la actividad de estos sistemas es importante: los animales hervíboros ingieren una mayor variedad de alimentos y de xenobióticos que los carnívoros. En animales carnívoros con dieta desequilibrada (monotemática) se encuentra una menor actividad en las enzimas de biotransformación; en cierto sentido su presa ha hecho ya parte del trabajo. Si se comparan peces con aves o con mamíferos, la actividad de sus enzimas biotransformadoras aumenta peces < aves < mamíferos, ya que ellos pueden eliminar mas fácilmente las sustancias, incluso las lipofílicas, a causa del extensivo intercambio con su ambiente. Los microorganismos también tienen una gran capacidad de biotransformación de XBs. 1.- Factores endógenos

1.1. DIFERENCIAS ENTRE ESPECIES Se han demostrado diferencias significativas entre distintas especies en las reacciones de fase I y en las de fase II. La diferencia puede ser cuantitativa ( idénticas reacciones metabólicas a diferentes tasas) o cualitativa (reacciones metabólicas diferentes), diferentes enzimas y diferente distribución isoenzimática. Tal variación hace que la extrapolación de datos desde un ensayo con animales hacia el hombre sea muy difícil. Cuando estudiamos los efectos tóxicos de los XBs, es importante que los estudios de toxicidad sean desarrollados en animales de laboratorio que sean, desde el punto de vista metabólico (por su capacidad biotransformadora), similares a los humanos, tanto cualitativamente (tipos de rutas de biotransformación) como cuantitativamente (extensión en la biotransformación de un xenobiótico). Estas consideraciones pueden ser importantes cuando se están identificando los efectos de un compuesto en ciertas áreas científicas (toxicología, incluyendo patología, hematología, carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y toxicología celular).
EJEMPLO de diferencia CUALITATIVA La situación es aun mas compleja si reacciones de ambas fases pueden tener lugar simultáneamente, como ocurre en la biotransformación dentro de un organismo, por ejemplo para la ANFETAMINA. Rata: se produce la hidroxilación aromática, seguida de conjugación del fenol resultante. Conejo: la desaminación oxidativa es la principal ruta, entonces la cetona se reduce y se excreta el alcohol resultante una vez conjugado.

Fenol conjugado

como se demostró para la hidroxilación de la debrisoquina (antidepresivo).5 0.2. Para la hidralacina. Hay dos fenotipos. sigue una ruta secundaria de transformación. El fenotipo de acetilación puede ayudar a determinar los efectos tóxicos colaterales de un compuesto. que es mas común en los acetiladores lentos que en los rápidos.03 0. También.37 0. El % de los metabolizadores pobres varía entre los diferentes grupos étnicos. el compuesto puede ser convertido por otras reacciones de biotransformación. que además se usa como un modelo de sustrato para estudios metabólicos. estos son lo metabolizadores extensivos y otro grupo muy escaso (alguna población del Caucaso). la formación de 2-hidroxi-metabolito. pero daños hepáticos en los acetiladores rápidos.8 0. DIFERENCIAS GENETICAS Las diferencias no se producen solo entre especies sino también entre cepas o familias de una misma especie. (en Asia el 80 % y el 96 % los esquimales. En otros caso existen dos fenotipos. el 40 % de la población son acetiladores rápidos. Se administró a dos gemelos monozigóticos que mostraron la misma velocidad de eliminación y a dos gemelos dizigóticos que mostraron velocidad distinta. estos son los metabolizadores pobres. Isoniacida (tratamiento de la tuberculosis) puede causar efectos neurotóxicos en los acetiladores lentos. En la mayoría de los paises europeos. La cantidad relativa de cada metabolito depende de la especie. El fenotipo de acetilación puede ser fácilmente establecido usando algún compuesto que sufra acetilación y después cuantificar el N-acetil-metabolito en la orina.13 11. . Para las reacciones tipo fase II también se encuentran distribuciones bimodales. no muestra hidroxilación. parece que un solo gen regularía el metabolismo oxidativo. que en condiciones normales solo serían minoritarias. Una seria complicación de este tratamiento es el lupus eritromatoso. En organismos metabolizadores pobres. Hace tiempo que se conocen las influencias genéticas sobre la biotransformación de xenobióticos en hombre. el metabolito se glucuronida o se sulfata y se excreta fácilmente. Ejemplo: El analgésico fenacetina (AcetilO-aminofen) normalmente sufre O-dealquilación a acetaminofeno (reaccion fase I). que a su vez puede incrementar la formación de metaHb (Fe3+) afectando al transporte de O2. a continuación por reacciones de fase II. acetilador rápido y acetilador lento. enfermadad autoinmune. Tales cambios en los tipos de conversion metabólica pueden algunas veces acabar en la formación de metabolitos altamente tóxicos. Fenacetina a acetaminofen y 2-hidroxifenetidina Conjugados fenoles Es importante conocer si hay polimorfismo genético en los patrones de biotransformación de xenobióticos que son administrados a humanos. un grupo mayoritario de personas produce el metabolito hidroxilado en C-4. si una ruta de oxidación esta ausente.BA-10 (2006-07) -2 Biotransformación de anfetamina por diferentes especies Diferencias CUANTITATIVAS: El fenol se transforma mediante reacciones de fase II a derivados de glucurónido y sulfato.2 1. Un metabolizador lento puede experimentar un efecto fuerte con una dosis que no tenga efecto en un metabolizador rápido o extensivo.38 1.26 2. Estas variaciones se basan en el polimorfismo genético El polimorfismo genético ha demostrado que no todas las oxidaciones radican en el mismo gen.02 0. la dosis efectiva para reducir la hipertensión es menor para los acetiladores lentos que para los rápidos. Diferencias específicas en las reacciones de conjugación del FENOL y de hidroxilación de XBs Especie Gato Hombre Rata Conejo Cerdo Ratón Mono Conjugación glucurónico Conjugación sulfato 0 23 25 46 100 87 71 68 45 0 Hidroxilación de benzo-a-pireno hÍgado riñón pulmón 5. La antipirina es un antipirético y analgésico. La acetilación de xenobióticos es un ejemplo de polimorfismo genético.

2. De acuerdo con la curva c (un rápido incremento en la actividad inmediatamente después del nacimiento. La salida de este factor es controlada por el hipotálamo.4 DIFERENCIAS CON EL SEXO La dependencia del sexo para la biotransformación en los organismos se corresponde con una forma de control genético. Evolución de la glucuronidación con la edad: a) XBs y b) endógenos Actividad enzimática (% adulto) destete adulto nacimiento años En la Fig. que se observa durante el estado fetal. La curva b. El patrón de desarrollo de la glucuronidación se muestra en la Fig. Deficiencias nutricionales Reducción en la capacidad de ligar compuestos a las proteínas plasmáticas Alta proporción de grasas Mayor vida media de drogas en el plasma Reducción en la eliminación renal Disminución de la absorción gastrointestinal 1. muestra baja actividad hasta el nacimiento seguida por un rápido aumento. un aumento en la actividad desde el periodo de lactancia hasta el estado se produce para algunas Ndemetilaciones. que muestra un aumento en la actividad hasta el nacimiento seguido de un descenso hasta la etapa adulta. La pituitaria en el cerebro lanza los llamados factores femineizantes que provocan en el hígado de las hembras una forma de actuar especial. Según la curva b. La mayoría de las isoenzimas de la UDP-glucuroniltransferasa se encuentran en bajos niveles en los periodos fetales y neonatales y aumentan tras el nacimiento. En varones esta función del hipotálamo es inhibida por hormonas masculinas y la pituitaria no lanza factores femineizantes. de evolución con la edad. un aumento en la actividad desde el nacimiento al destete y entonces un descenso hasta el estado adulto. la curva a describe la glucuronidación de xenobióticos. incluyendo las diferencias en la concentración y actividad de las enzimas y los cambios en el ambiente lipídico de las enzimas asociadas a membranas. La actividad puede aumentar linealmente desde el nacimiento a la edad adulta. después del estado fetal. conjugación de AA y conjugación con glutation) también se desarrollan en la etapa perinatal. seguido por una rápida caida en el estado adulto) y con la curva d. Características en los Niños pH neutro y tiempo prolongado de vaciado del estómago Reducción en la capacidad renal Aumento en la absorción percutánea Mayor proporción de agua corporal Menor capacidad de formar ligandos con proteínas Menor glucuronidación y actividad microsomal hepática Cambios Fisiológicos en los Ancianos Múltiples enfermedades. DIFERENCIAS CON LA EDAD. debido a las diferentes etapas del desarrollo por las que pasan los organismos. las diferencias en las biotransformaciones son evidentes entre animales muy jóvenes y adultos. como la curva a. describe el desarrollo de la glucuronidación para compuestos endógenos. de diferentes enzimas metabolizantes o transformadoras de XBs. Una excepción es la actividad sulfotransferasa. es el caso del patron para muchas hidroxilaciones aromáticas y alifáticas en rata. 1 se comparan los patrones.3. las diferencias sexuales en la biotransformación de xenobióticos proceden de una combinación de diversos factores. Otras reacciones de la fase II (acetilación. Los .BA-10 (2006-07) -3 1. La edad es también un factor que afecta a los procesos de biotransformación. Las isoenzimas del Cit P-450 en alguna medida también son dependientes del sexo. Desde un punto de vista bioquímico. manifestado bajo vía hormonal. probablemente a causa del importante papel de la sulfatación en las conjugaciones de esteroides endógenos.

al menos en parte. se ha detectado un aumento de progesterona en circulación.2. etc. Algunos plaguicidas. referida como el CYP 448. Enfermedades hepáticas causarán generalmente una reducción de la actividad enzimática en el hígado. luz. también pueden afectar a la biotransformación de XBs. porque parece que está inhibida la enzima UDP-Glucuronil-Transferasa. en cierta medida. que son principalmente formados por la degradación de AA tales como el TRP o compuestos semejantes a los benzo-pirenos. la influencia del flujo sanguineo a través del hígado (causa un cambio en el influjo de xenobióticos) e induce a una reducción en la concentración de albúmina (hipoalbuminemia). induce varias enzimas que catalizan reacciones de fase I. Mayor en machos Plomo Aflatoxina B1 Epinefrina Vapores de gasolina sin plomo Mayor en hembras Warfarina Estricnina Hexobarbital Paratión 2. La capacidad de unión de compuestos a la albúmina de la sangre y su transporte. Las variaciones entre individuos. productos generados en la cocina: pirólisis.BA-10 (2006-07) -4 efectos del sexo sobre la biotransformación son frecuentemente muy pronunciados en animales de experimentación pero escasamente significativos en humanos. a factores ambientales. FACTORES DE LA DIETA: Por vía oral además de los nutrientes entran otros compuestos no nutrientes: aditivos de los alimentos. metales pesados y contaminación industrial. contienen gran cantidad de productos de pirólisis. altitud. como consecuencia los esteroides pueden producir inducción enzimática de las isoenzimas del P450. Otros factores ambientales: temperatura.Factores externos que influyen en la biotransformación de XBs. lo que puede estar relacionado con una disminución de conjugaciones con glucurónico. Las variaciones intra-individuales son principalmente causadas por factores externos o por enfermedades. el DDT por ejemplo. y otros como el tabaco. Los cambios en la fisiología de estos órganos resultantes de una enfermedad afectaran al metabolismo. se ha detectado con niveles mas altos en los meses de abril y mayo. etc. Las carnes a la brasa. Esta isoenzima esta implicada en el metabolismo de hidrocarburos aromáticos policíclicos. Algunos experimentos han descrito los efectos de los productos de la pirólisis de alimentos sobre las reacciones de biotransformación. en el agua y en los alimentos. Tabla. las paredes del intestino. Factores que afectan a la velocidad de síntesis de las enzimas y a la de su degradación Genes Xenobioticos ACTH Glucocorticoides T3 y T4 Embarazo Hormona crecimiento mRNA piridina acetona xenobioticos otros Proteínas xenobióticos adrenalina glucagon insulina Aminoácidos En algunas aves se han demostrado variaciones estacionales. en el suelo y en el aire.4. estrés. EFECTOS QUE SE DERIVAN DE LA INTERVENCION DE VARIOS FACTORES .B Tóxicos con susceptibilidad diferente para cada Sexo en la Rata. Estos compuestos inducen (aumentan la concentración de) una cierta isoenzima del Cit P-450. los pulmones y los riñones. Durante el embarazo. puede verse así modificada.. lo cual se puede relacionar con la época de puesta y por lo tanto de mayor actividad sexual y hormonal.2. la flora intestinal. Los componentes (principalmente indoles) de ciertos tipos de repollo pueden también conducir a la inducción del CYP 448. etc. por la existencia de las isoenzimas del Cit P-450. radiaciones ionizantes. y . e intraindividuales en el metabolismo de xenobióticos pueden ser explicadas. Muchas diferencias inter-individuales en el metabolismo de compuestos pueden ser debidas a factores genéticos. Los plaguicidas están presentes en el medio.. edad. alcohol. como la aldrín epoxidasa. entre especies. marihuana. La actividad hidroxilasa de determinadas monooxigenasas. Entre los factores ambientales se encuentra la presencia de los contaminantes: plaguicidas: insecticidas y herbicidas. tales como el hígado. Muchos órganos tiene capacidad biotransformadora. que pueden acabar formando metabolitos cancerígenos o mutagénicos.

etc.F. Se encontró que el 3. Tanto la inducción como la inhibición de las enzimas implicadas en la biotransformación. ya que puede verse influenciado por muchos factores (generalmente descontrolados) y que suelen interactuar unos con otros.84 % de los individuos estudiados son metabolizadores lentos . según el caso. Entonces el S y el compuesto XB se unen sobre el mismo sitio en la E y habrá una competencia por la unión (inhibición competitiva).. Citocromo P-450: inducción e inhibición.BA-10 (2006-07) -5 Es evidente que algunos factores amplifican los procesos de biotransformación (activación-inducción). La inhibición del Cit P-450 puede tener lugar también por unión covalente con la apoproteina. o si el número de alternativas terapéuticas es limitada. Estos compuestos incluyen drogas. del XB y del S por la enzima. por lo tanto el metabolismo del zoxazolamina es estimulado y su efecto reducido. que tiene lugar sobre el Fe del hemo. El malation. Se toma como ejemplo el Cit P-450 por ser un sistema universalmente distribuido y muy activo en la transformación de XBs. La posibilidad de que se produzcan mecanismos combinados da lugar a efectos SINERGICOS y/o ANTAGONICOS (conceptos que se revisarán en el tema 11) La mayoría de las interacciones sinérgicas entre XBs se producen a través de la inhibición de enzimas que los metabolizan. Ejemplo: El paration es un inhibidor de la monooxigenasa. se propusó identificar la presencia de diferentes fenotipos metabolizadores del CYP2D6 en una muestra de 104 sujetos de la población cubana. todos ellos con unas características comunes: son de naturaleza orgánica y de caracter lipofílico. cuantificados mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los compuestos que se unen al sitio activo de la región apoproteica se localizan sobre una región hidrofóbica de la proteína Cit P-450. el pretratamiento de los animales con fenobarbital causa inducción del Cit P-450. hidrocarburos policíclicos. etc. mientras que otros los reducen (inhibición). Si el Sustrato también se une en esta región es que es lipofílico. INDUCCION : Se ha demostrado que muchos compuestos de estructuras diferentes inducen las isoenzimas del Cit P450 y otras enzimas transformadoras. El tratamiento combinado de paration y un organoclorado puede dar lugar a resultados muy diversos e impredecibles. en el retículo endoplásmico. dieldrín . al formar un metabolito que se une al Cit P450. Otro caso lo ilustra la acción del relajante muscular zoxazolamina. mientras que los organoclorados: DDT. si esa es la principal vía en la eliminación de la droga. El metabolismo de xenobióticos es una materia compleja. Como el citocromo P4502D6 (CYP2D6) cataliza más del 65 % de los fármacos comúnmente empleados en la práctica habitual. la información farmacogenética es esencial en la terapéutica individualizada y contribuye a un uso racional de medicamentos. insecticidas. de estrecho margen de seguridad. al ser hidrolizado por una carboxilesterasa tendría baja toxicidad. Algunas veces los efectos no son aditivos. Ejemplo: los compuestos metilen-dioxi-fenilo aumentan la toxicidad de ciertos insecticidas por inhibición del sistema monooxigenasa del insecto. La inducción del Cit P-450 no siempre conlleva la estimulación de las biotransformaciones o no siempre en la misma extensión. puesto que la enzima no puede activar al O2. El pre-tratamiento con paration o con organoclorados de un animal. INHIBICION: Los inhibidores del Cit P-450 se unen a componentes del propio sistema Cit P-450: la región apoproteica o la región del hemo (porfirina o Fe2+) o a las otras proteínas que componen el Cit P-450. Los xenobióticos también pueden interaccionar con el Fe3+ del grupo hemo y así inhibir al Cit P-450. aldrín. son inductores. si no fuera porque determinados organofosforados inhiben a la citada enzima. por tanto.M. aparezcan inhibidas o aumentadas las actividades de las enzimas O. Se determinó la razón metabólica entre las concentraciones urinarias de debrisoquina y su metabolito 4OH-debrisoquina. pero se refuerzan uno a otro en sentido positivo (sinergismo) o negativo (antagonismo). Estudio del polimorfismo de debrisoquina en una muestra de la población cubana Las diferencias en la capacidad con que cada individuo metaboliza una droga por una vía determinada tiene relevancia clínica para medicamentos de amplio uso. conlleva que en las muestras de tejido obtenidas después. El efecto de la inducción enzimática del Cit P450 sobre metabolismo de xenobióticos se viene analizando con ejemplos desde el tema 6 y siguientes. afectarán al resultado total del proceso de biotranformación.

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