FARMACODINAMIA

Estudia los mecanismos de accin de los frmacos y los efectos bioqumicos-fisiolgicos que desarrollan los frmacos El mecanismo de accin de los frmacos se analiza a nivel molecular y la FARMACODINAMIA estudia como una molcula de un frmaco o sus metabolitos interactan con otras molculas originando una respuesta (accin farmacolgica).

Los efectos de casi todos los frmacos son consecuencia de su interaccin con componentes macromoleculares del organismo
Farmacologa- Mabel Valsecia

FARMACODINAMIA: MECANISMO DE ACCIN RECEPTOR FARMACOLOGICO

Mecanismos de accin no mediados por

receptores: Interacciones con enzimas Efectos osmticos Radioistopos Quelacin Efectos indirectos
Farmacologa- Mabel Valsecia

Receptor farmacolgico:
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para un autacoide o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
Frmaco luego de absorcin distribucin espacio intersticial afinidad molculas receptoras complejo FARMACO-RECEPTOR

Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles: fuerzas de Van der Waals, puentes H+, interacciones hidrfobas (raro: uniones covalentes)

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A: L-isoproterenol se une al R adrenrgico A: L-isoproterenol se une al R adrenrgico en 33sitios enlaces de H+,hidrfobo eeinico en sitios enlaces de H+,hidrfobo inico (F.Van der Waals) (F.Van der Waals) B: D-isoproterenol se une al R adrenrgico B: D-isoproterenol se une al R adrenrgico en 22sitios (incapz de unirse al 3 sitio) en sitios (incapz de unirse al 3 sitio) C: Propranolol se une al R adrenrgico en 22 C: Propranolol se une al R adrenrgico en sitios (= que A). El grupo naftiloxy (N) forma sitios (= que A). El grupo naftiloxy (N) forma uniones dbiles que no son suficientes uniones dbiles que no son suficientes paran que tenga actividad intrnseca paran que tenga actividad intrnseca
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Receptor farmacolgico: localizacin

Membrana celular o en la superficie Intracelular: intracitoplasmtico, intranuclear, mitocondrial (esteroides, tiroxina, vitamina A) Receptor de membrana:
1. 2. 3. 4. Asociados a canales inicos: GABA, Bz Asociados a Protena G: beta1,beta 2, montelukast, misoprostol Con actividad enzimtica intrnseca: guanilatociclasa, tirosinkinasa: insulina, interleukinas. Asociados a tirosinkinasa, pero sin actividad cataltica intrnseca: eritropoyetina, vitamina D, interleukinas, interferones (el receptor al ser activado interacta con tirosinkinasay se
fosforila)
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Receptor farmacolgico:
La mayora son receptores de ligandos endgenos aunque las posibilidades de unin de los frmacos con otras molculas del organismo son infinitas: a. Canales inicos (de membrana o intracelulares) b. Protenas bombas de transporte activo de iones (ATPasa) c. Enzimas intra y extracelulares

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Receptor asociado a canal ionico: Receptor GABA-A:

Mecanismo de accin Bzd
Sitio etanol

Membrana celular neuronal

Cl- 103 mEq/ L

extracelular Sitio Barbituricos Sitio Bzd

intracelular Sitio GABA

Cl- 4 mEq/L
El ionoforo tambin tiene sitios para esteroides (progesterona), que pueden mediar cambios de comportamiento

Receptor GABA- A acoplado a ionoforo de Cl- es pentamrico con subunidades GABA se une a subunidades cambio conformacional abre canal Cl - hiperpolarizaci n Bzd se unen probablemente subund. facilitando unin GABA y frecuencia apertura canal Cl Barbit ricos: duracin apertura canal Cl - con o sin GABA, etanol abre el canal de Cl - y influjo Cl
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Asociado a canal inico: lo inactiva

K+ Sulfonilureas
Receptor SU

Ca++ Potencial + Membrana

Metabolismo

K+
ATP/ADP

+
AMPc +ADP

Glucosa Amino cidos

Ca++ i
Fosforilacin

secr.insulinapor secr.insulina por inhibici n canal inhibici n canal de k+ que tiene de k+ que tiene un poro yyforma un poro forma una subunidad una subunidad que acta como que acta como R de SU, R de SU, cuando SU se cuando cierra une al R, SU se une al R, cierra el canal yy el canal salida de K, salida de K, produciendo produciendo despolarizaci n despolarizaci n de clula yy de clula entrada de entrada de Ca++ yyactiva Ca++ activa secreci n secreci n insulina insulina

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Secrecin Insulina

Las SU producen secr.pulstil secr.pulstil Las SU producen de insulina, pero NO afectan de insulina, pero NO afectan secrecin basal. Cantidad de Cantidad de secrecin basal. insulina en cada pulso, pero no insulina en cada pulso, pero no la frecuencia de pulsos la frecuencia de pulsos

Asociados a Protena G:Traduccin de seal con protena G acoplada a un R

A:Tpica protena G acoplada al Receptor con con un sitio de enlace en la superficie externa y un sitio en la superficie interna de la MP. B y C: Cuando el Agonista (Ag) se une al R causa disociacin del GTP a GDP D: la activacin de subud alfa por GTP, causa disociacin de beta y gamma. E La subunidad alfa luego activa adenilcilcasa (AC) y ATP da AMPc F: La hidrlisis deel GTP catalizada por la GPTasa de la subud alfa produce reasociacin de beta y gamma
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Receptores asociados a Proteina G: beta adrenrgico

no dimerizacin del R p/ transducir la seal. En presencia de ligando realiza un cambio estericoafecta la configuracin del dominio citoplasmtico activa protena G activa adenilciclasa ATP en 3'5' AMP cclico proteinkinasas fosforilaciones

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Receptores asociados a Proteina G Muscarinicos Catecolaminas (todas) Histamina y 5HT (5HT3 es un canal) Eicosanoides GABA-A Glutamato Canabinoides Opiodes

Facilita unin a efectores como adenilciclasa, fosfolipasas, canales ionicos Gs= activa adenilciclasa Gi= inhibe adenilciclasa Golf= activa adenilcilasa en neuronas olfatorias Gq= Activa fosfolipasa C Gt= (transductina) activa GMP-fosfodiesterasa en conos y bastones G0= activa canales inicos

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Con actividad enzimtica intrnseca: Se une a subuds alfa del R y estimula insulina tirosinkinasa de las subuds beta
iniciando una cascada de acciones:

insulina

Estimulacin del uso y almacenamiento de glucosa, a.a. y a.grasos Activacin trasnporte de glucosa e iones. Activacin transcripcin gentica

SS

S S SS

Seal transmembrana
Sntesis de protenas

Transporte de glucosa
Facilita T.glucosa porque favorece la traslocacin hacia superficie de transportadores de glucosa

Fosforilacin/ defosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN Crecimiento celular

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Receptor de insulina
interaccin insulina_subunidades alfa desplazamiento lateral de los R, y agregacin, indispensable p/accin de insulina. INTERNALIZACIN o endocitosis que ocurre en lugares especiales llamados hoyos recubiertos (coated pits). Endocitosis : similar a pinocitosis, la invaginacin de la membrana slo tiene lugar cuando el ligando, se une al receptor. Una vez formada la vescula endoctica est se une a otras vesculas para formar una estructura mayor llamada endosoma. En el endosoma se separa el ligando del R: Los receptores son devueltos a la membrana, el ligando se fusiona con un lisosoma siendo degradado enzimticamente. (la insulina desencadena su accin y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular). R de insulina, sintetizado en RE, organizado en A. Golgi y por mecanismos similares a protenas celulares, se desplazan y ubican en la membrana celular.
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Asociados a tirosinkinasa: receptor Epo

sin actividad cataltica intrnseca, interacta con tirosinkinasay se fosforila)
Receptor de eritropoyetina EPO Receptor de eritropoyetina EPO

MEMBRANA

CELULAR

MEMBRANA

Jak2

Jak2
SH-PTP1

Jak2

Jak2

WS

S--S

S--S

XW

W W SX

CELULAR

Sustratos fosforilados Iniciacin de la seal intracelular

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P P Sustratos fosforilados

Terminacin de la seal intracelular

Receptores asociados a tirosinkinasa:

La secuencia de eventos es la siguiente: 1. Los ligandos se unen al dominio extracelular del R 2. activacin del dominio tirosin-kinasa en la otra punta del receptor que se encuentra en el lado citoplasmtico. 3. tirosin-kinasa activada fosforila protenas citoplasmticas proteinas activadas 4. seales al ncleo que dan como resultado sntesis proteica

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Receptor Eritropoyetina
Forma parte de la superfamilia de receptores para citoquinas: para IL2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, CSF-GM, CSF-G, LIF (Leukemia Inhibitory Factor), GH (somatotrofina), Prolactina, y otros. 507 aa c/ 3 dominios: extracelular, transmembrana, citoplasmtico
tiene 4 cisteinas y un motif triptofan-serina-X-triptofan-serina (WSXWS), X es un aminocido cualquiera, en el dominio exoplasmtico. Ep, se une en el dominio extracelular a 2 molculas R (dmero) interacciones proteina-proteina en el dominio transmembrana estimula protein-kinasas en la regin citoplasmtica del receptor fosforilacin de ambos receptores y tirosin-fosforilaciones de proteinas celulares .. tambin protein-kinasa C nuclear, en los progenitores eritroides. Fosforilacin del receptor de Ep fosforilaciones de proteinas de membrana o citoplasmticas, el resto no bien conocido?

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Interaccin frmaco- receptor

Afinidad: capacidad de unin o fijacin del frmaco al receptor Eficacia o actividad intrnseca: capacidad para producir la accin fisio-farmacolgica despus de unin del frmaco

Frmaco agonista: posee afinidad y eficacia. Antagonista: tiene afinidad pero no eficacia. Agonista parcial: afinidad y cierta eficacia. Agonista-antagonista: dos frmacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, ocupa el receptor, tiene eficacia (es agonista) pero bloquea la accin del segundo frmaco (es antagonista). Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.
Farmacologa- Mabel Valsecia

Regulacin de receptores
Autoregulacin: Internalizacin degradacin- reciclado (ej fosforilacin receptor beta adrenrgico, receptor insulina) En ascenso (up regulation) del N de R disponibles, de sntesis de receptores o de afinidad por los agonistas (bloqueadores beta) En descenso (down regulation) modula la respuesta celular ante la sobre estimulacin o sobreocupacin (estimulantes beta2, busereln, goserelin)

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Otros mecanismos de Accin no mediados por receptores

1)Efectos sobre enzimas: Inhibicin enzimtica Acetilcolinesterasa: inhibicin reversible por neostigmina, fisostigmina efectos parasimpaticomimticos , inhibicn irreversible por los organofosforados intoxicacin Transpeptidasa bacteriana: inhibida por penicilinas y las cefalosporinas interfiere la sntesis pared bacteriana Cicloxigenasa: inhibida por AINEs, efecto analgesico, antipirtico, antiinflamatorio
Farmacologa- Mabel Valsecia

Otros mecanismos de Accin no mediados por receptores

2) Dependientes de las propiedades FsicoQumicas no especficas del frmaco:
-Propiedades osmticas: Manitol: Diurtico osmtico, expansor plasmtico -Radioistopos y material radiopaco -Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo quelacin -Efectos de tipo Indirecto: Tiramina, Efedrina, Amfetamina: desplazamiento del pool mvil de catecolaminas, del axoplasma al espacio intersinptico
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