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Renina y angiotensina

Renina y angiotensina

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Información del sistema renina angiotensina y su regulacion para la modificacion de la tensión arterial sistémica y cardíaca
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Renina y angiotensina

Dr. Alberto Mimenza Alvarado
Medicina Interna-Neurología-Neurofisiología

Sistema renina y angiotensina
• Importante en el control de la TA a corto y largo plazo • Hipovolemia y vasodilatación: liberan renina • Renina: enzima que actúa sobre angiotensinógeno (sustrato de renina) para formar angiotensina 1, esta, por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) forma angiotensina II • Angiotensina II produce aumento de la resistencia periférica total (también produce inhibición de la excreción de sodio y agua) contribuyendo a la regulación a corto plazo de la TA

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• El volumen de renina liberado por los riñones es el principal determinante de la producción de angiotensina II (AT II) • Renina: sintetizada, liberada y almacenada por las cél. yuxtaglomerulares

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Control de la secreción de renina
– Dos vías renales y una en el SNC – 1era vía renal: mácula densa
• Aumento de NaCl por la mácula densa inhibe la liberación de renina, las disminuciones la estimulan • Podría estar mediada por adenosina,

– 2da vía renal: barorrecepetor renal
• Aumentos y decrementos en TA de vasos preglomerulares bloquean y estimulan la liberación de renina respectivamente

– 3er mecanismo: vía del receptor B adrenérgico
• Mediado por liberación de NA a partir de terminales nerviosas simpáticas posganglionares • La activación de receptores B1 adrenérgicos sobre las células yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• El aumento en la liberación de renina produce aumento en la formación de ATII, que estimula a receptores AT1 en cels. yuxtaglomerulares para inhibir la liberación de renina (mecanismo de retroalimentación negativa de asa corta) • La angiotensina también incrementa la TA por estimulación de receptores AT1

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Los aumentos de la TA bloquean la liberación de renina por:
– Activación de barorreceptores de presión alta (que disminuye el tono simpático renal) – Incremento en la presión de vasos preglomerulares – Reducción en la resorción de NaCl en los túbulos proximales (natriuresis por presión) que aumenta la liberación tubular de NaCl a la mácula densa

• La inhibición de la liberación de renina debido a incrementos en la TA inducidos por ATII se denomina mecanismo de retroalimentación negativa del asa larga

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Angiotensinógeno:
– Alfa 2 globulina, en el plasma y constituye el sustrato para la renina – Se sintetiza en hígado y se secreta a partir de este. Hormonas que estimulan su sintésis: glucocorticoides, hormona tiroidea, angiotensina II – Anticonceptivos orales pueden incrementar la TA por incrementó en las concentraciones de angiotensinógeno

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II, dipeptidil carboxipeptidasa): carboxipeptidasa
– Convierte ATI en ATII

• Péptidos angiotensina
– ATI menos del 1% de potencia que ATII sobre músculo liso, corteza suprarrenal y corazón – ATIII: igual de potente que ATII: ambas estimulan igual la secreción de aldosterona; ATIII sólo 10% más potente que ATII para aumentar la TA y 25% más potente para estimular a la médula suprarrenal.

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Angiotensinasas:
– Peptidadas que participan en la desintegración y inactivación de péptidos angiotensina

• Sistema de renina-angiotensina local (tisular)
– Renina circulante de origen renal actúa sobre la angiotensina circulante de origen hepático para producir ATI en plasma; – La ECA plasmática y la del endotelio pulmonar convierten la ATI circulante en ATII desde donde se libera a la circulación para producir sus efectos – Dos sistemas: intrínseco y extrínseco

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Sistema de renina-angiotensina local (tisular)
– Extrínsecos: • La ECA se encuentra en la cara luminal de las células del endotelio vascular en toda la circulación, y puesto que la pared vascular capta la renina circulante de origen renal, la conversión de ATI, y la de esta última en ATII, puede ocurrir de manera primaria en la pared del vaso sanguíneo o en la superficie del mismo, pero no en la circulación. • Muchos lechos vasculares producen ATI y II a nivel local – Intrínsecos: • Más controversial. Muchos tejidos (cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos, corazón, riñones, y suprarrenales) expresan RNAm para renina, angiotensinógeno y ECA o todos – Estos sistemas existen de manera independiente del sistema basado en hígado y riñones – Estos sistemas locales no contribuyen mucho a las concentraciones circulantes de renina o angiotensina activas, pero contribuyen a las concentraciones de prorrenina

Vías alternas en la biosíntesis de vasopresina

– Proteasas no renina: convierten angiotensinógeno en ATI – Catepsina G, tonina: convierten de manera directa ATII – Enzimas procesadoras de ATI que no son ECA

Componentes del sistema de reninaangiotensina
• Receptores de angiotensina
– AT1: receptores aclopados a proteína G – AT2: no acoplados proteína G – Los efectos farmacológicos de la ATII parecen estar mediados por receptor AT1 – Receptor AT2 en tejidos fetales, distribución más restringida en adultos

Componentes del sistema de reninaangiotensina

Funciones del sistema de reninaangiotensina
• Cambios moderados en las conc. de ATII aumentan de manera aguda la TA Secundario a un aumento de la RPT • Aumenta la contractilidad cardiaca (por apertura de los canales de Ca++) y de manera indirecta aumenta la FC (por facilitación del tono simpático, aumento en la neurotransmisión noradrenérgica y liberación de catecolaminas suprarrenales), el aumento rápido en la TA activa un reflejo barorreceptor que disminuye el tono simpático y aumento del tono vagal ATII puede aumentar, disminuir o no cambiar la contractilidad, FC, GC dependiendo del estado fisiológico ATII tiene una respuesta presora lenta que estabiliza la TA a largo plazo ATII altera la morfología del sistema cardiovascular, esto es, causa hipertrofia de células vasculares y cardiacas

• • •

Efectos de ATII

ATII
Resist.periférica alterada
Mecanismo
I.- Vasoconstricción directa II.Aumento de la neurotransmisión NA periférica A.- Aumento de liberación de NA B.- Disminución de la recaptura de NA C.- Incremento en la capacidad de respuesta vascular III.- Aumenta la liberación de catecolaminas a partir de la médula suprarrenal

Función renal alterada
Mecanismo
I.-Efecto directo para aumentar la resorción de Na+ en el túbulo prox. II.- Liberación de aldosterona a partir de corteza suprarrenal (aumento de resorción de NA y mayor elimin. de K+ en la parte distal de la nefrona III.- Hemodinámica renal alterada A.- Vasoconstricción renal directa B.-Aumento del neurotransmisión noradrenérgica en riñones C.- Aumento del tono simpático renal (SNC)

Estructura cardiovascular alterada

Mecanismo
I.- Efectos no mediados por factores hemodinámicos: A.- Expresión aumentada de protooncogenes B.- Incremento en la producción de factores del crecimiento C.- Aumento en la síntesis de proteínas de matriz celular (colag.) II.- Efectos mediados por factores hemodinámicos A.- Incremento de la poscarga B.- Aumento de la tensión de la pared (vascular)

Resultado Respuesta presora rápida

Resultado Respuesta presora lenta

Resultado Hipertrofia y remodelamiento vasculares y cardiacos

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Inhibidores de la ECA (IECA)
– – – – – – – Inhibir la conversión de ATI en ATII activa Atenúan la respuesta a la ATI, pero no a la ATII IECA: no actúan sobre otros componentes del sistema renina angiotensina Incrementan la conc. de bradicininas (que estimula la biosíntesis de PG) que también contribuyen a sus efectos farmacológicos Interfieren en la retroalimentación negativa de asa corta y larga sobre la liberación de renina Por tanto los IECA incrementan la liberación de renina y la tasa de formación de ATI Bloquean la conversión de ATI en ATII, la ATI se metaboliza por vías alternas, aumentando la producción de angiotensina

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Farmacología IECA
– Contienen sulfihidrilo (captopril, fentiapril, pivalotril, zofenopril, alacepril) – Contienen dicarboxilo (enalapril, lisinopril, quinapril, moexipril, ramipril, perindropril, indalapril, cilazapril – Contienen fósforo: relación con el fosinopril – Muchos IECA son profármacos, son 100 a 1000 veces menos potentes que los metabolitos activos, pero con mejor biodisponibilidad

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Farmacología IECA: difieren en tres propiedades
– Potencia – Sí inhiben a la ECA de manera primaria o se convierten a un pro fármaco en un metabolito activo – Farmacocinética – Difieren en modo notable en su distribución en los tejidos – Todos son muy similares en cuanto sus indicaciones terapéuticas, perfil de efectos adversos y contraindicaciones similares.

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Farmacología IECA:
– Se eliminan predominantemente por riñones ( excepto fosinopril y espirapril) – La función renal alterada disminuye la dep. plasmática, por lo que debe ajustarse las dosis en IR

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Captopril (capotena)
– Único IECA con una mitad sulfihidrilo (Aprobado por la FDA) – Se absorbe por vo con rápidez, biodisponibilidad de 75% – Conc. plasmática máxima en 1 hr, T1/2: 2 hrs – Eliminación orina (40-50%) como captopril, resto como dímero disulfuro – Dosis 6.25 a 150 mg/d – Antes de los alimentos

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Enalapril (enaladil)
– Sufre hidrólisis por estearasas en hígado para producir ac. dicarboxílico original activo, enalaprilat (inhibidor muy potente de la ECA) – Bien VO, biodisponibilidad de 60% – Conc. plasmática máx. en 3-4 hrs – T1/2 de 1.3 hrs, por su enlace estrecho con la ECA t1/2 plasmática de 11 hrs – Eliminación renal, como enalapril intacto o como enalaprilat – 2.5-40 mg vo/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Enalaprilat (IV)
– 0.625 a 1.25 mg IV durante 5 minutos cada 6 hrs

• Lisinopril (prinivil, zestril)

– Análgo lisina del enalaprilat – Activo por sí sólo – Se absorbe de manera variable e incompleta (30%) por vía – T1/2 plasmática 12 hrs, se elimina intacto por riñones – No se acumula en tejidos – 5-40mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Benazepril
– Se transforma en benazeprilat, más potente in vitro que captopril, enalaprilat o lisinorpil – Se absorbe rápido, incompleta (37%) – Se metaboliza x completo a bezanaprilat que se excretan en orina y bilis – T1/2 plasmática: 10-11hr. – Se acumula en pulmones – 5-80mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Fosinopril (monopril)
– Se transforma en fosanaprilat, más potente que el captopril, menos que enalaprilat – Absorción lenta e incompleta (36%) por vo, no se afecta por alimentos – Metabolismo 75% a fosinoprilat y al conjugado glucorónido de fosinoprilat, excretados por orina y bilis – Las conc. Plasmáticas de fosinoprilat se alcanzan en 3 hrs. Fosinoprilat tiene T1/2 efectiva plasmática de 11.5hrs – 10-80mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Quinapril (Accupril)
– Quinaprilat (igual de potente que benazeprilat) – Se absorbe con rapidez, los alimentos afectan poco su absorción oral (60%) – Se metaboliza a Quinalaprilat, eliminación renal – Conversión disminuida en pacientes con alt. hepática – T1/2 terminal 25 hrs, por alta afinidad del fármaco a la ECA hística – 5-80mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Ramipril (Altace)
– Ramiprilat – Se absorbe bien vo, alimentos afectan poco su absorción (50-60%) – Metabolismo a ramiprilat y metabolitos inactivos (glucorónidos de ramipril y ramiprilat), excreción renal – Ramiprilat: cinética de eliminación trifásica: T1/2: 2 a 4.9 a 18 y más de 50 hrs = debida a distribución extensa en todos los tejidos (vida media inicial), depuración de ramiprilat libre desde el plasma (vida media intermedia) y disociación de ramiprilat desde la ECA hística (vida media terminal) – 1.25 a 20 mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Espirapril (Renomax)
– Es un profármaco que se transforma mediante esterasas hepáticas en espiraprilat (inhibidor de la ECA que in vitro es igual de potente que lisinopril) – Biodisponibilidad oral (espiraprilt) del 50% – Se elimina igual que fosinoprilat por vía renal e hígado – La conversión de espirapril en espiraprilat se encuentra reducida en pacientes con alt. hepática – T1/2 terminal es de 35 hrs – 3-6mg/d

Inhibidores del sistema reninaangiotensina
• Moexipril (Univasc)
– Es un profármaco cuya act. antihipertensora se debe a su metabolito desesterificado moexiprilat – Moexipril se absorbe de manera incompleta – Biodisponibilidad del 13% (igualque moexiprilat) – Alimentos disminuyen su biodisponibilidad – T1/2 de eliminación 2 a 9 hrs – 7.5-30 mg/d

Uso de los IECA
• Hipertensión
– Disminuyen la RVS y la TA media, diastólica y sistólica – La disminución de la TA se acompaña de desviación a la izq. de la curva renalnatriuresis y de una disminución de la resistencia periférica total – Dilatación arteriolar sistémica, aumenta la adaptabilidad de arterias de gran calibre – No hay alteración de barorrecpetores, ni de reflejos cardiovasculares, respuestas a cambios posturales y ejercicio – Reducen pero no cambian mucho la secreción de aldosterona. Sólo retienen potasio quienes tienen trastorno de la función renal, – Sólo controlan la TA en 50% de los pacientes con TA leve a moderada – 90% se controlan con tiazidas – Mejoran el efecto de remodelación cardiaca, reducen la incidencia de cardiopatía en hipertensos:
• • • • Por ausencia de efectos metabólicos Regresión de la hipertrofia del VI Prevención del remodelamiento después de un IAM Propiedad de ATII para incrementar la emigración proliferación e hipertrofia celular en sist. cardiovascular • Sistema renina angiotensina locales (hísticos) pueden participar en la fisiopatología de la enf. cardiovascular

Uso de los IECA
• Disfunción sistólica del VI
– Su uso evita o retrasa la aparición de ICC, disminuye la muerte súbita e infarto cardiaco, disminuye la hospitalización y mejora la calidad de vida – Los efectos son benéficos con la disfunción sistólica grave – Probablemente secundario a un estado hemodinámico más favorable
• La inhibición de la ECA reduce la poscarga y la tensión diastólica de la pared, índices de trabajo y volumen sistólico, disminución de FC • Disminuye la resist. renovascular y aumenta el FSR • Aumenta natriuresis, disminuye el volumen excesivo de líquidos corporales, venodilatación, • Disminución de la PAP y cuña pulmonar, volúmenes y presiones de llenado de AI y VI, disminuyendo la precarga y TAD de la pared • En la ICC disminuyen la dilatación ventricular, pueden revertir el remodelamiento ventricular por cambios en la precarga/poscarga • Disfunción diastólica????

Uso de los IECA
• Infarto de miocardio
– Reducen la mortalidad general

• Falla renal progresiva
– Retardan la pérdida de la función renal en pacientes con nefropatía diabética – Vigilar en pacientes con deterioro de la función renal, debido a la hiperpotasemia – Efectos benéficos por
• Dilatación de arteriolas aferentes y disminución de la presión capilar glomerular • Incrementan la selectividad para la permeabilidad de la membrana de filtración • Debido a que ATII es un factor de crecimiento, las disminuciones de cifras intrarrenales de la misma atenúan más el crecimiento de células mesangiales y la producción de matríz

Efectos adversos de los IECA
• • • • Pocos efectos metabólicos No alteran las conc. de calcio o ácido úrico Mejoran la resistencia a la insulina Disminuyen las conc. de colesterol y lipoproteína • En general bien tolerados

Efectos adversos de los IECA
• Hipotensión • Tos (5-20%) más frecuente en mujeres, aparece semanas o meses después de haber iniciado el tx
– Probablemente secundario a acumulación de bradicininas en pulmón o PG. Desparece al suspender el IECA

• Hiperpotasemia: en pacientes con IRC o en quienes toman ahorradores de potasio, BB, AINES

Efectos adversos de los IECA
• IRA: ATII al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar la FG la cuando la perfusión renal se reduce
– Los IECA favorece la IRA en pacientes con estenosis bilateral de la art. renal – Reduce la FG en pacientes con ICC grave o en quienes han recibido tx con diuréticos

Teratogenicidad: no teratógenos en el primer trimestre, sí en segundo y tercer trimestre = pueden favorecer oligohidramnios, hipoplasia de bóveda craneal y pulmonar, retraso de crecimiento, y muerte fetal Exantema cutáneo: Ocasional Proteinuria: se han relacionado con esta , (proteínuria de más de 1 gr/d)

• •

Efectos adversos de los IECA
• Edema angioneurotíco: 0.1 a 0.2% caracterizada por inflamación de nariz, garganta, glotis, labios, lengua.
– Sec. a acumulo de bradicininas, inducción de autoanticuerpos específicos para tejido, inhibición del inactivador de la complemento 1 esterasa.

• Disgeusia: más común con captopril • Neutropenia: Infrecuente, pero grave • Glucosuria: reversible mecanismo
– Predomina en vasculapatías de la colágena o enfermedad del parénquima renal

desconocido,

infrecuente

y

• Hepatotoxicidad: colestásica. Mecanismo desconocido

Antagonistas no péptidos de los receptores de AT II
• Se dividen en tres grupos:
– Los que bloquean de manera selectiva los receptores de AT1 – Los que antagonizan de manera selectiva a los receptores AT2 – Los que muestran antagonismo equilibrado de ambos subtipos del receptor de ATII

• Útiles los antagonistas receptores AT1

selectivos

de

• Bloquean la unión de agonistas y antagonistas de la ATII a los receptores AT1 en membranas de diversos tejidos • In vitro, inhiben los efectos contráctiles de la ATII en todas las preparaciones de músculo liso vascular e in vivo los bloqueadores de los receptores de AT1 evitan y revierten todos los efectos conocidos de la ATII:
– – – – – – – – Respuestas presoras rápidas Respuestas presoras lentas Efectos estimulantes sobre el sistema nervioso simpático periférico Todos los efectos en SNC central Liberación de catecolaminas Secreción de aldosterona Los efectos directos e indirectos de la ATII sobre riñones Todos los efectos que favorecen el crecimiento

Antagonistas no péptidos de los receptores de AT II

• Farmacología clínica:

Antagonistas no péptidos de los receptores de AT II

– Losartán: biodisponibilidad oral de 33% y se absorbe con rapidez – Antagonista competitivo de AT1, vida media breve – 14% de una dosis de oral de losartán se convierte a metabolito del ác. 5- carboxílico (EXP-3174), antagonista no competitivo de los receptores AT1 10 a 40 veces más potente que el losartán, con vida media de 6 a 9 hrs. – No se considera profármaco, por que los efectos son por losartán y el metabolito – Después de 50 mg de losartán, la [ ] plasmática máxima media de este es una hora y 3 hrs para EXP-3174. – 4-7% de losartán aparece sin cambios en orina y como EXP-3174 – Debe disminuirse la dosis en pacientes con deterioro hepático

• Usos terapéuticos
– – –

Antagonistas no péptidos de los receptores de AT II
HAS Eficacia igual que enalapril Efecto uricosúrico

• Efectos adversos:
– No tos, no edema angioneurótico – Hipotensión en pacientes con cifras de renina aumentadas e hiperpotasemia en pacientes con IR o con ahorradores de potasio – Teratógenos (segundo trimestre del embarazo) – Cefalea, molestias GI,

Perspectivas
• Inhibidores de renina:
1.- Anticuerpos contra renina 2.- Análogos del prosegmento de la prorrenina 3.- Análogos del pepstatín 4.- Análogos del angiotensinógeno (investigación fase II) – Efecto: reducir la actividad de renina en plasma y así las conc. de ATI, ATII y aldosterona

Perspectivas
• Inhibidores dobles de ECA y endopeptidasa neutra:
– Efecto: desintegrar el péptido natriurético auricular (PNA) – IECA: útiles en hipertensión con cifras normales o altas de renina, menos eficaces en HAS con aumento de volumen y renina baja o ausente. – Debido a que la expansión de volumen es un potente estímulo para la secreción cardiaca de PNA (potente hormona hipotensora), la inhibición de la endopeptidasa neutra puede disminuir la TA en hipertensión con expansión de volumen

Perspectivas
• Tratamiento con genes para la HAS
– Objetivo: anular el sistema renina-angiotensina

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