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FARMACOLOGIA GENERAL.
INTRODUCCIN A LA FARMACOLOGIA.
Farmacologa General.
OBJETIVOS.
Adquirir conocimientos conceptuales de la Farmacologa.
Razonar las etapas que sufre un frmaco que ingresa al organismo, hasta su eliminacin. Analizar la relacin entre la dosis y la concentracin del frmaco. Conocer la interaccin del frmaco a nivel molecular.
HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA.
Farmacologa.
Ciencia que estudia los
frmacos.
Historia de la Farmacologa.
Culturas primitivas: Farmacoterapia emprica y mgica
Emprica: del griego empeiria,
experiencia, es la forma mas primitiva de la medicina humana y debe haber existido desde los inicios de la humanidad.
Historia de la Farmacologa.
PRIMUM NON NOCERE, SOBRE TODO, NO DAAR. (Hipcrates, 460 377 AC.)
TODAS LAS COSAS SON VENENOS, YA QUE NO HAY NADA SIN CUALIDADES VENENOSAS. ES SLO LA DOSIS LO QUE CONVIERTE A UNA SUSTANCIA EN VENENO. (AureolusParacelsus,1493 1541.)
Historia de la Farmacologa.
Cultura Griega:
En Grecia se dio el nacimiento de
la medicina cientfica.
Los griegos interpretaban los
Hipcrates.
(460 370 AC.)
demostrable.
Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
Historia de la Farmacologa.
Entre siglos XVI y XVIII:
Era moderna de la Farmacologa
como ciencia experimental. Descubrimiento de Amrica: ampliacin de numero de plantas con poder curativo (ej. quina, digital).
Siglo XVIII: Primer Ensayo Clnico
James Lind (1716-1794).
Farmacologa experimental.
Historia de la Farmacologa.
atacar la causa de la enfermedad mas que el sntoma. hizo importantes aportes en el campo de la quimioterapia, que incluyen el descubrimiento en 1901 de 606 experimentos, la que l mismo llamo (Las balas magicas, el Salvarsan o arsfenamina) una preparacin de arsnico orgnico empleada en el tratamiento de la Sifilis y la fiebre recurrente.
Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con
Historia de la Farmacologa.
purificados o producidos en el laboratorio (sintticos). Probados en animales de laboratorio o en rganos aislados para verificar si poseen propiedades farmacolgicas (efectos farmacolgicos). Toxicologa.
Historia de la Farmacologa.
genes susceptibles.
Esto posibilita una terapia farmacolgica
individualizada y segura.
sobre el organismo.
Frmaco: es toda sustancia qumica que al interactuar
Farmacocintica y Farmacodinamia.
Farmacocintica:
Estudia el paso de los frmacos a travs del
organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Relacin entre la dosis y la concentracin. Lo que el organismo hace sobre el frmaco.
Farmacodinamia:
Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos
de los frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto. Lo que el frmaco hace en el organismo.
requiere que haya una concentracin adecuada de ste en el medio que baa el rgano diana. Para la mayora de los frmacos, el efecto se relaciona con el tiempo entre el aumento y la disminucin en la concentracin en el tejido diana.
FARMACOCINETICA.
Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.
Distribucin: Difusin o transporte del frmaco del espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales. Metabolismo: Conversin qumica de frmacos o sustancias endgenas a compuestos ms fciles de eliminar. Eliminacin: Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo, por un proceso renal, biliar o pulmonar.
ABSORCION.
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta la circulacin sangunea.
Mecanismos de absorcin de frmacos: Difusin pasiva / osmosis. Difusin facilitada. Transporte activo. Transporte o Difusin facilitado (a). Endocitosis/Pinocitosis
Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) 1855. Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea Grosor Factores determinantes de la difusin:
Diferencia de concentraciones del frmaco. rea de absorcin y grosor de la membrana. Coeficiente de Permeabilidad:
Tamao (peso molecular) del frmaco. Liposolubilidad del frmaco.
HA
Droga cida
A- + H+ B + H+
Drogas cidas
Aspirina Furosemida
Drogas Bsicas
Clordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina
BH+
Droga bsica
Warfarina
HA
Droga cida
- + H+ A
pH
Jugo Gstrico Duodeno
BH+
Droga bsica
B+
H+
pH alcalino
Predomina la forma ionizada (hidrosoluble) Dificulta la absorcin y facilita eliminacin
Frmaco cido
Frmaco alcalino
Difusin facilitada.
Caractersticas:
Canales o proteinas transportadoras. Sin gasto de energa A favor de un gradiente de concentracin Ms rpida. Especifica. Inhibicin competitiva. Saturacin del transportador. Solutos polares o hidrofbicos:
Transporte activo.
Caractersticas: Proteina transportadora. Gasto de energia. Contra-gradiente de concentracin. Contra potencial electroqumico. Saturacin. Especificidad. Inhibicin competitiva.
Ejemplos: Drogas anti-neoplsicas.
Transporte Activo Secundario Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2) Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)
Transportadores enlazadores de ATP ABC - ATP-Binding Cassette
Transporters
sustrato
ion
Sustratos farmacolgicos:
antibiticos, antiplaquetarios, estatinas, benzodiacepinas, hipoglicemiantes orales, diurticos, antineoplsicos
K+
Na+
Intracelular
Sustratos farmacolgicos:
Rifampicina, drogas antineoplasicas, antivirales, anticonceptivos (derivados de estrogenos y progesterona)
Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR Vectorial Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin) Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC)
Endocitosis.
Inclusin en vesculas
VA ORAL
Cutnea Transcutnea: Condiciones de la piel Cornea: Drenaje Nasolagrimal Nasal Vaginal Inhalatoria: Gases (anestsicos) Aerosol
ABSORCIN INTRAMUSCULAR.
Flujo regional:
Ejercicio Masaje Calor tpico Msculo:
Deltoide/Vasto lateral vs. Glteo Tejido adiposo: Genero: femenino masculino Obesidad Vehculo oleosos: absorcin lenta pero
Patrn de absorcin
*Evita la absorcin *Efectos inmediatos *Adecuada para administrar grandes volmenes, substancias irritantes o mezclas complejas, cuando se diluya
Utilidad especial
*Gran utilidad en urgencias. *Permite ajustar dosis. *Necesaria para administrar protenas de alto PM y pptidos
Limitaciones y precauciones
*La Flebitis. *Aumenta el riesgo de efectos adversos. *Se debe inyectar LENTAMENTE. *NO apropiada para soluciones aceitosas o poco solubles. *No debe tener grumos.
*Inmediata, a partir de una solucin acuosa. *Lenta y sostenida, a partir de preparados de depsito.
*Adecuada para suspensiones poco solubles. *Para infiltrar implantes de liberacin prolongada. *Adecuada para autoadministracin lenta (Insulina).
*Adecuada para volmenes moderados, vehculos aceitosos y algunas substancias. Irritantes. *Acceso vascular difcil, para algunos frmacos.
Biodisponibilidad.
Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios en la circulacin sistmica, y est por tanto disponible para hacer efecto.
por va oral depende del hgado, donde sta puede sufrir destruccin o metabolismo presistmico o de primer paso.
Se representa con la letra F y se expresa en
Intravenosa
Intramuscular
De inicio rpido
A menudo son posible volmenes grandes; puede ser dolorosa
Subcutnea
Oral
5 a < 100
Rectal
30 a < 100
Inhalacin
Transdrmica
5 a < 100
80 a < 100
FARMACOCINETICA.
Distribucin.
Absorcin:
Definicin: Proceso por el que un frmaco difunde o es transportado desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales.
% gasto cardiaco
6 15 27
Riones
Corazn
4
0.6
22
4
Grasa
Cerebro Hueso
0.03
0.5 0.02
4
14 5
bsicas)
Factores que determinan cantidad de droga unida a
protenas plasmticas:
Ley de Accin de Masas Concentracin de la droga (altas concentraciones) Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones) Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)
farmacocinticas
Fraccin libre - actividad farmacolgica. Fraccin unida - no se filtra por glomrulo
Frmacos cidos que se unen a Albmina: Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva.
pH tisular pKa del farmaco: Trampa inica: escasa influencia Causa: Pequea diferencia entre pH plasmtico (7,4) y pH tisular (7). Liposolubilidad. Unin intracelular (mayor relevancia).
Frmacos se fijan a protenas, fosfolpidos y cidos nucleicos. Acumulacin tisular del frmaco: Reservorio que prolonga efecto farmacolgico localmente o a distancia.
Tejido adiposo: Frmacos liposolubles: barbitricos, bloqueadores beta adrenergicos. Reservorio estable: bajo flujo sanguneo. Obesidad. Huesos: Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales. Efecto toxico: Dao de medula sea. Reduccin de circulacin. Aislamiento de la circulacin general. Prolonga efecto de reservorio.
Redistribucin.
Terminacin del efecto inicial del frmaco en un rgano (Ej. cerebro) muy perfundido por desplazamiento a otro rgano relativamente menos perfundido (Ej. grasa, msculo) El caso del anestsico tiopental.
FARMACOCINTICA CLINICA.
- Depende
de la relacin entre los efectos farmacolgicos de la droga y su concentracin medible (sangre o plasma). - Parametros que rigen la disposicin de un frmaco son: -Volumen de distribucin = Medida del aparente espacio corporal disponible en contener el frmaco. -Depuracin = Medida de la eficiencia del organismo en eliminar el frmaco. -Eliminacin = Medida de la tasa de eliminacin de un frmaco del cuerpo. -Biodisponibilidad = Fraccin del frmaco absorbido.
Agua corporal.
75 % en el recin nacido
60 % peso corporal en Hombres 55 % peso corporal en Mujeres
Promedio
40 litros
en persona de 70 Kg
Volumen de distribucin.
Definicin: Volumen terico de agua corporal en el que se disuelve el frmaco. El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su concentracin en plasma (Cp). Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q Concentracin plasmtica Cp
Farmacocintica:
volumen de distribucin
Cpo = 5 mg/L
Volumen de plasma que es aclarado de la droga por unidad de tiempo. Es la constante que relaciona la concentracin de la droga en el plasma con la velocidad o tasa de eliminacin. Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su concentracin plasmtica. Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco. Velocidad de eliminacin 1.200 g/min = Concentracin plasmtica 3 g/ml = 400 ml/min
CL =
1200 g / min
1200 g / min
CLEARENCE HEPTICO:
hidroflicos para terminar su actividad biolgica y eliminarlas del cuerpo. Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc. En algunos frmacos, la biotransformacin origina metabolitos con mayor eficacia o potencia que el compuesto original considerndose al frmaco original una PRODROGA.
Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin renal o a las vas biliares para su excrecin fecal. Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin enteroheptica). Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.
Reacciones:
Oxidacin
Oxidacin
de C y O, desalquilacin
de N, S y P Hidrlisis de epxidos
Transferasas de la Fase 2:
Glucuronosil-transferasas UDP (UGT) S-transferasas
Sulfotransferasas
Reacciones:
Adicin
de glutation (GST)
Otras enzimas:
Deshidrogenasas
Reacciones:
Reduccin
Cero orden
Primer orden
Induccin del metabolismo de un frmaco por la transduccin de seales mediadas por un receptor nuclear
Receptor de Pregnano X
Receptor de Retinoide X
Citocromo P450
Frmaco
VIDA MEDIA
Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo. Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad.
t= 0,693 x Vd
CL
0,693: Logaritmo natural de 2 Vd: Volumen de Distribucin CL: Clearance o Depuracin
Dosis de Carga
Dosis de manteniendo
Dosis o serie de dosis que pueden ser dadas al comienzo de la terapia con el objetivo de alcanzar la concentracin adecuada requerida rpidamente.
Tiempo (minutos)
Dosis de manteniendo
Tiempo (minutos)
FARMACODINMICA
Balas magicas - 1822
Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)
Receptor farmacolgico
Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula, estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.
Interacciones hidrfobas
uniones covalentes (raro)
Receptor farmacolgico
Induccin enzimtica
Polimorfismo gentico
Penicilinas Cefalosporinas
Analgsicos antiinflamatorios AINES
Radioistopos y material radiopaco Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos. ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin -Efectos de tipo indirecto:
Tiramina,
pool mvil de
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.
ANTAGONISTA:
Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los mecanismo de transduccin celular. Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el organismo. Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es decir tienen selectividad.
N H
50 E F E C T O
Relacin estructura-actividad
0
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
OH
3 2 1 CH2 N
N H
50 E F E C T O
0
Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
E F E C T O
OH 50
0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
OH
3 5 2 6 N H 1 CH2 N
OH 50
0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Isoproterenol
Salbutamol
Txico
Taquicardia
Benfico
Broncodilatacin
Txico Taquicardia
Benfico Broncodilatacin
k1
Droga [D]
Receptor [R]
k2
Complejo Droga-Receptor [ DR ]
Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor. Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga. Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el receptor. Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero de receptores ocupados.
EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) =
[ DR ] [ R ]total
[D] [ D ] + Kd
Donde, para:
=1 =0 = entre 0 y 1.
Una droga puede producir un efecto mximo ocupando solamente una pequea porcin de los receptores (receptores de reserva). La respuesta a una droga no es linealmente proporcional al nmero de receptores ocupados. Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una respuesta (de excitar un receptor).
AGONISTAS
Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con el receptor, estos pueden ser clasificados como:
Curva de Dosis-Respuesta.
El Sistema in vivo El Sistema in vitro
Escala Logartmica
0,03 0,3 3 30 300 3000
0,01
0, 1
10
100
1000
10000
Escala Aritmtica
1 2 3 4 5 6 7
10
15
20
25
30
35
Curva dosis-respuesta
Hiperblica
Frecuencia cardiaca 80 Frecuencia cardiaca 80 Emax = 90
Sigmoidal
Emax = ?
60
Eficacia
60
40 DE50 1 20 0 0 1 2 3 4
40
Potencia
DE50 = 1
20
0,01
0,1
10
100
1000
Isoproterenol (concentracin)
Isoproterenol (concentracin)
Curva dosis-respuesta
Emax - norepinefrina Emax - fenilefrina
DE50 = 0.1 uM
DE50 = 20 uM
0.001
0.01
0.1
10
100
[microM]
Eficacia
En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima que las drogas pueden lograr.
En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.
Isoproterenol Pirbuterol Prenalterol
Emax - Iso
Emax - Pir Emax - Pre
Respuesta
Dosis
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol
Eficacia
La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de la curva dosis-respuesta. Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener diferentes niveles de eficacia La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones teraputicas. La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas dosis.
Potencia
Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo de accin
Angiotensina Norepinefrina Serotonina
Emax
Respuesta
DE50
<
DE50
<
DE50
Dosis
Potencia
Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax) similares. Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas. La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son medidas de la potencia de las drogas.
Kd
Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su receptor y menor es su Kd y DE50.
Potencia
Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd. Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular el receptor. Diferencia entre ambos conceptos: la afinidad es la capacidad de unirse al receptor. la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
Los Agonistas se unen al R inactivo e inducen a una conformacin activa del Receptor. Los Antagonistas se unen al estado inactivo del R sin producir un cambio conformacional.
ANTAGONISTAS
Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Antagonistas competitivos
Antagonistas no competitivos
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.
Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha. Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del agonista.
100 %
Isoproterenol
Isoproterenol + Propranolol
50 %
Efecto de una dosis fija del antagonista Propranolol sobre dosis crecientes del agonista Isoproterenol
DE50
3 30
10
100
ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS
Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al receptor
en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido
aislado.
Emax = 95%
% Tensin msculo liso vascular Norepinefrina + Fenoxibenzamina 5 nM
Emax = 55%
Emax = 35%
Norepinefrina + Fenoxibenzamina 50 nM
0.0001 0.001
0.01
1
0.1
10
10
Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.
Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.
Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.
Individuos promedio
Porcentaje de individuos que responden con la dosis
Individuos sensibles
Individuos resistentes
-3DS -2DS
40 mg 60 mg
Dosis o Concentracin
80
60 40 50 30 20 10 10 5 15 20 17 15 12 6 20
15 50
40
30
DE50
1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis (mg/Kg)
Dosis: (mg/Kg)
Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin. La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin. La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de una curva de distribucin de frecuencias. En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50 % de los individuos.
Hiperreactividad
Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas. Hay dos variantes:
Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a las drogas. Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento prologando con antagonistas.
receptores:
Incremento en el numero de receptores disponibles
desfosforilacin.
Causa: Falta de estimulacion u ocupacin
Hiporeactividad
Resistencia al tratamiento con la droga Tiene dos variantes:
Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso prologando de la droga (semanas, meses). Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce rpidamente (minutos, horas).
receptores:
Disminucin en el numero de receptores disponibles:
Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta adrenrgico, receptor insulina).
Factores genticos
Interacciones farmacolgicas
NIO
Absorcin:
ANCIANO
Absorcin:
Aumento del pH gstrico (mas alcalino) Vaciamiento gstrico prolongado Inmadurez mucosas Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)
Aumento del pH gstrico Vaciamiento gstrico prolongado Flujo intestinal y heptico: 40%
Distribucin:
Distribucin:
Disminuye unin a albmina Disminuye funcin heptica Disminuyen las oxidaciones (FASE I) NO se afecta las conjugaciones (FASE 2) Aumenta t del frmaco
Metabolismo:
Metabolismo:
Filtracin G y secrecin T
FARMACOGENETICA
Polimorfismo Gentico
Definicin: Una variacin en la secuencia de ADN que esta presente en un alelo a una frecuencia mayor 1 % en la poblacin.
Tipo de polimorfismos:
Polimorfismo de un solo
Nucletido (SNP - single nucleotide polymorphisms): Sustitucin de una sola base que tiene una frecuencia > 1 % en la poblacin
Inserciones y deleciones (indels):
que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la estructura de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o introduce un condn de parada.
Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero podra
tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo.
SNPs no codificadores:
podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores, estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo
Inserciones y deleciones
replicacin gentica de la lnea germinal y causan un incremento de la expresin y actividad de las protenas.
Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de
produccin de protenas.
Gemelos idnticos
Gemelos fraternos
Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y factores genticas. Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad. El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).
Carcter monognico: Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:
Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos genotipicos)
Polimorfismo de transportadores de frmacos: transportadores de solutos (SLC) y enlazadores de ATP (ABC - MDR)
Polimorfismo (SNP)
Transportador de dopamina
No sinnimo
Sinnimo
Protena 2 de multiresistencia
Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido gstrico y velocidad de curacin de ulceras
Intermedios Lentos Rpidos
pH gstrico
Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL) a la terapia hormonal de reemplazo estrognico
REACCIONES IDIOSINCRATICAS
Son reacciones anormales a los frmacos determinadas genticamente. Pueden manifestarse como:
REACCIONES TXICAS
TIPOS:
LOCAL: simple contacto con piel o mucosas. REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro
RGANOS Y SISTEMAS:
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado) SISTEMA CIRCULATORIO SANGRE SISTEMA HEMATOPOYETICO VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES PIEL
Toxicidad Retardada
Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos despus de la exposicin.
La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco: Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC. Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.
40 %
DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis que produce muerte en 50% de los animales de laboratorio.
20 %
DE50 100 mg
DL50 400 mg
Dosis
DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis que produce toxicidad en 50% de humanos o animales de laboratorio.
NDICE TERAPUTICO:
ndice teraputico
DL50 DE50 = 400 100
40 %
=4
20 %
DE50 100 mg
DL50 400 mg
Dosis
Hipnosis
Muerte
80
350 300
1.2
60
50 %
40
DL1 350 mg
20
La relacin entre la dosis txica o letal en el 1 % de los individuos (DL1) y la dosis teraputica en el 99 % de los individuos (DE50 )
DL50 400 mg
Dosis
REACCIONES ALRGICAS
TIPO I - ANAFILCTICAS
TIPO II - CITOLTICAS TIPO III DE ARTHUS TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA
TIPO I O ANAFILCTICAS
Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la superficie de los mastocitos y basfilos. Un segundo contacto produce degranulacin celular liberandose una serie de mediadores: histamina, leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina Produccin una respuesta inflamatoria con vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema, etc. Organos blancos: Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias epigstricas con diarrea) Piel (urticaria y dermatitis atpica ) Aparato Respiratorio (rinitis y asma) Sistema Vascular (shock anafilctico)
TIPO II O CITOLTICAS
La droga se fija ntimamente con clulas del organismos (eritrocitos, leucocitos, plaquetas etc.) forman componentes antignicos Se inducen anticuerpos IgG e IgM
Organos blancos:
Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa ) Prpura Trombocitopnica ( quinidina ) Granulocitopenia ( sulfonamida ) Lupus Sistmico Eritematoso (procainamina, hidralazina)
El frmaco o la toxina sensibilizan a linfocitos T y macrfagos En una re-exposicin de estas clulas inmunes a la droga o toxina desencadena la produccin de linfocinas Sigue una reaccin inflamatoria con el influjo de neutrfilos y macrfagos.
Ejemplo tpico es la Dermatitis por Contacto a una crema antibitica con neomicina (Foto)
Principios de Farmacia
Sntesis de un Medicamento Investigacin Farmacutica Farmacologa Animal Farmacologa en Humanos Estudios de Toxicidad aguda, subaguda y crnica Aprobacin por Organismo del Estado
(1 5 aos)
2,6 aos
Ensayos Clnicos
(2 10 aos)
5,6 aos
Costo total:
US $ 500 -1000 millones
FASE III Grandes Poblaciones de Pacientes: Estudios Multicntricos Aprobacin por Organismo del Estado
12 meses
pasa todo el proceso de evaluacin de nuevos frmacos (sin garanta de venta y persistencia en el mercado).
Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser
NOMBRE COMERCIAL
NOMBRE GENRICO
NOMBRE QUMICO
Flegly Brugesic
Metronidazol Ibuprofeno
Fentanyl
1-[3
Thalamonal
+ Droperidol
(4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4tetradropirina 1-(2-fenetil)-4-(N-propionilanilino)-piridina
BIOEQUIVALENCIA
Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo, pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes o equivalentes biolgicos:
El efecto farmacoteraputico debe ser similar. Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA 1. Cintica de Disolucin de un Medicamento. 2. Velocidad del proceso de Absorcin. 3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.
COMPONENTES
COMPONENTES
Sustancias Activas
Base: es el ingrediente activo de mayor actividad
farmacolgica
Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que
VEHCULO
Son las sustancias en la que se mezclan los ingredientes
goma arbiga
En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el ceteareto 20. Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena, lanolina. Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.
VEHCULO
En Tabletas:
Diluentes (ej. lactosa o sorbital):
hacen bulto para hacer la tableta. mantienen junto los ingredientes. reducen la friccin en la compresin de las tabletas.
promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la tableta. Conectivo (ej. edulcorantes): modifica caractersticas organolpticas.
Sustancias SLIDAS
Cpsulas: ingrediente activo y excipientes contenidos en pequeos empaques gelatinosos. La dosis del medicamento se reblandecen, desintegran y disuelven a distintos niveles de la va de administracin.
cpsulas amilceas
Pueden ser:
Duras Amilceas: para ingredientes secos Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberacin prolongada.
cpsulas gelatinosas
Sustancias SLIDAS
Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:
Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.
Formadas por el medicamento, azcar y goma arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular, discoidea o prismtica. Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en caliente (pastillas) Pldoras: tabletas esfricas Modificadores:
Sustancias SLIDAS
vulos: forma medicamentosa forma ovoidea que contiene glicerina, gelatina y polietilenglicol
Emulsiones
Mezcla de dos lquidos inmiscibles. Forma medicamentosa de aspecto lechoso o cremoso Algunas emulsiones son semislidas (en cremas, ungentos)
Ampolla de 20 ml de emulsin
SEMISLIDAS
Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina). Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50% de su peso en polvos insolubles.
Contraindicacin;
Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.
Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel (apsito).
Mabel Vlasecia- Farmacologia
LIQUIDAS
Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta disuelta en agua y son de usos externo e interno.
Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar. Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados de vegetales. Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico. Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.
Si es muy densa se denomina magma o leche. Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.
Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C. Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.
GASEOSAS
Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos slidos que liberan partculas muy pequeas con la inspiracin. Aerosoles: son dispersiones liquidas muy finas contenidas en un envase presurizado. Nebulizaciones. son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un lquido con un frmaco en disolucin, producindose gotas uniformes y muy finas del principio activo.
Gracia s