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XERODERMA PIGMENTOSO

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XERODERMA PIGMENTOSO

El Xeroderma pigmentoso es una patología poco frecuente con incapacidad de las células para reparar el daño causado en el ADN por las radiaciones ultravioleta evidenciándose quemaduras solares, ampollas, costras, telangiectasias, y queratosis, además de alteraciones neurológicas, retardo en el crecimiento pondo-estatural y en la maduración sexual. La mortalidad es alta por el desarrollo de neoplasias cutáneas múltiples a temprana edad. El síndrome de Sactis Cacchione, que involucra las manifestaciones cutáneas y oculares con trastornos neurológicos y somáticos graves, provoca daños letales.

Definición: El xeroderma pigmentoso (XP) es una dermatosis que se transmite de forma autosómica recesiva. Se caracteriza por una intensa sensibilidad a la radiación solar, pigmentación oculocutánea, presencia de múltiples tumores, poiquilodermia y xerosis cutánea. En el 30% de los casos, los pacientes presentan, además, alteraciones neurológicas. Está causado por un defecto genético que determina la existencia de anomalías en la reparación del ADN. Fue descrito, por primera vez, en 1863 por el dermatólogo húngaro Moritz K. Kaposi, quien utilizó el término xeroderma para designarlo. Algunos años más tarde, el mismo autor, al describir 6 nuevos casos, destacó la pigmentación asociada a la atrofia, razón por la cual pasó a denominarlo xeroderma pigmentosum. En 1932, De Sanctis y Cacchione observaron la existencia de anomalías neurológicas asociadas al cuadro de XP. En 1968, Cleaver estableció el origen molecular del XP, al comprobar la existencia de una anomalía en los procesos de reparación del ADN en cultivos de fibroblastos de pacientes con XP irradiados con luz ultravioleta. Epidemiología El XP es un proceso infrecuente que se distribuye por toda la geografía mundial. La incidencia es distinta según las regiones. Así, se ha descrito que en Europa y en Norteamérica el proceso afecta aproximadamente a uno de cada 250.000 nacidos. En Japón la enfermedad aparece en uno de cada 40.000 nacidos. Se hereda según un patrón autosómico recesivo. En el 12% de los casos se ha observado la existencia de consanguinidad entre los progenitores. Asimismo, se ha

no obstante. la radiación ultravioleta B (UVB. son habitualmente normales. Se han descrito 2 tipos de sistemas de reparación por escisión de nucleótidos. Ello determina la eliminación de la región lesionada del ADN.comprobado que en el 21% de los casos existe una relación de primos carnales entre los padres de pacientes con XP. incluso en la región del ultravioleta lejano (por debajo de 200 nm). En este proceso se encuentran implicadas las proteínas XPA. Así. lo que puede dañar su estructura molecular. En humanos el proceso utilizado consiste en la reparación por escisión de los nucleótidos. Sexo: Una misma incidencia se ha reportado en hombres y mujeres. conocido como sistema de reparación acoplado a transcripción. Se ha descrito. La reparación del daño producido por la luz UV en el ADN puede efectuarse por diversas vías. El primero. Raza: Los casos de XP se presentan en todas las razas. Mortalidad / Morbilidad: La edad media de los pacientes con cáncer de piel es de 8 años en los pacientes con XP en comparación con 60 años en la población sana. Los padres de los individuos afectados. de genotipo heterocigótico. Los más frecuentes son los dímeros de pirimidina establecidos entre 2 timinas vecinas. Edad: La enfermedad se detecta generalmente a la edad de 1 o 2 años. El segundo. 280-320 nm) es absorbida por las moléculas de ADN. La luz ultravioleta induce en el ADN una reacción que origina fundamentalmente 2 tipos de fotoproductos que dan lugar a las lesiones características debidas a la radiación. A continuación. Son también abundantes los dímeros entre citosina y timina que producen el denominado fotoproducto. conocidos como dímeros de ciclobutano timina. es el que más se utiliza para eliminar los dímeros de ciclobutano timina. Daño actínico se produce entre 1 y 2 años de edad. es el utilizado preferentemente para eliminar los fotoproductos. Quizá pudiera tratarse de una forma diferente de XP. aunque se ha observado una alta incidencia de cáncer cutáneo entre ellos. Etiología El ADN celular es un buen cromóforo de la radiación de baja longitud de onda. se procede al . El proceso de escisión de nucleótidos consta de los siguientes pasos. El ADN también absorbe radiación ultravioleta de menor longitud de onda. la existencia de una familia escocesa afectada por la enfermedad en la que el patrón hereditario es autosómico dominante. En primer lugar. Afecta por igual a mujeres y varones. se produce el reconocimiento y localización de la lesión. conocido como sistema de reparación global del genoma. XPC y XPE.

se han observado muerte celular.desenrollamiento de la doble hebra del ADN en la región afectada. Poco más tarde. corneales. Además de una respuesta anormal a la radiación ultravioleta. que realizan un corte a ambos lados de la lesión. utilizando como modelo la hebra complementaria de ADN. El proceso concluye con la acción de una ADN ligasa que une por enlace fosfodiéster el fragmento sintetizado a la hebra inicial. una exonucleasa escinde la región dañada. Posteriormente actúan endonucleasas. hepatocitos y células de carcinomas basocelulares. tarea llevada a cabo por la actividad helicasa de proteínas como la XPB y XPD. Se ha comprobado la . Epstein et al demostraron in vivo la reparación defectuosa del ADN en el XP. sintetiza los nucleótidos necesarios para completar la zona escindida. Finalmente. como las proteínas XPF y XPG. células conjuntivales. las células de los pacientes con XP muestran anomalías frente a otros agentes. Esta alteración en la replicación del ADN se ha demostrado también en otras células de pacientes afectados de XP como células epidérmicas. anomalías cromosómicas y mutaciones. linfocitos. A continuación. una ADN polimerasa. Estos pacientes tienen un defecto en la reparación por escisión de los dímeros de pirimidina. Así. Cleaver describió en 1968 que los fibroblastos de los pacientes con XP mostraban una alteración en la capacidad para reparar el daño del ADN inducido por la radiación ultravioleta.

pero entre el sexto mes y el tercer año de vida aparecen los primeros síntomas en el 75% de los casos. La forma clásica es la más frecuente en Europa y Estados Unidos. La fase de pigmentación comienza habitualmente antes de los 2 años de vida. una elevada tendencia a la aparición de caries en la dentición primaria. con eritema en todas las zonas de la piel expuestas a la luz solar (cara. Este cuadro permanece durante toda la vida. Cada célula colaboraba en la reparación de la otra. C. cada uno de ellos con errores característicos en la reparación del ADN. Después se observó que los individuos que fueron asignados a los grupos H e I pertenecían realmente a los grupos D y C. Al mismo tiempo. aunque el índice de progresión es impredecible. Los primeros grupos de complementación se denominaron con las letras A. en los ojos se describe la existencia de conjuntivitis y fotofobia. B. CLÍNICA Los pacientes pueden presentar la forma clásica de XP. En cualquier caso. entonces. A veces pueden aparecer incluso de forma más temprana. Posteriormente.existencia de comportamientos anormales en células en cultivo de pacientes afectados de XP al ser tratadas con ciertos fármacos (mitomicina C. Más tarde presentan diversas tonalidades desde marrón claro hasta marrón oscuro. gris o negro. Se propuso. respectivamente. después de una exposición al sol breve o moderado. se describieron los grupos F. cuello. Mediante técnicas de fusión celular. lo que implicaba que cada una mostraba un defecto diferente. . La piel es normal al nacer. nitrofurantoína y clorpromacina) fenantrénicos). El eritema puede persistir durante varias semanas. Inicialmente las máculas son indistinguibles de las efélides normales. se demostró que existen diversos defectos moleculares en los fibroblastos de pacientes con XP. asimismo. o bien la forma neurológica asociada a las anomalías anteriores. y carcinogenéticos químicos (derivados benzopirénicos y La fase eritematoescamosa se caracteriza por la presencia de eritema. Al unir fibroblastos de 2 pacientes afectados de XP para formar un heterocarión (una célula con núcleos de donantes distintos en un citoplasma común) se observó una corrección mutua o complementación del defecto de reparación del ADN dañado por la luz ultravioleta entre ambas muestras. antebrazos y dorso de las manos). la existencia de distintos grupos de complementación. con anomalías cutáneas y oculares exclusivamente. Muchos pacientes presentan un cuadro agudo de sensibilidad solar en la infancia. H e I. la enfermedad avanza inexorablemente a través de las sucesivas fases. G. Se ha observado. D. tipo quemadura solar. y E.

De forma gradual aparecen lesiones atróficas. aunque también se ubican en las palmas. Por ello. angiomas y queratosis actínicas. Todos estos cambios conducen a que la piel presente una apariencia de poiquilodermia. En la fase de proliferaciones cutáneas. no presentan este patrón de pigmentación. cambios que en los sujetos normales con exposición solar abundante. con múltiples telangiectasias y cicatrices que sustituyen a las áreas pigmentadas. En esta fase de progresión de la enfermedad la piel está seca. los pacientes presentan lesiones verrugosas.El tamaño es diverso. Junto a estas lesiones pigmentadas existen múltiples máculas acrómicas. La atrofia y tirantez suelen ser especialmente marcadas en la región central de la cara. como los marineros o los campesinos. como los glúteos y las axilas. ocurren muchos años más tarde. . la mucosa de los labios y en la lengua. Aparecen fundamentalmente en las regiones expuestas. Es posible la aparición de opacificación corneal. entre unos milímetros y 1 o 2 cm. Mientras que las áreas cubiertas. las plantas. lo que conduce a un estrechamiento de la boca y de los orificios nasales. la denominación de xeroderma está absolutamente justificada. escamosa y arrugada. La atrofia produce ectropión y madarosis de los párpados inferiores con presencia de conjuntivitis y queratitis. la piel de los párpados sí muestra los mismos cambios pigmentarios que el resto de las zonas expuestas.

la nariz. la mayoría de neoplasias crecen de forma rápida. se ulceran y destruyen localmente los huesos nasales. que es la porción que puede exponerse a la radiación actínica. Los melanomas en el XP. la superficie de extensión de los miembros superiores y la región preesternal. El léntigo solar parece ser el precursor más frecuente de los melanomas encontrados en los pacientes con XP. Aparecen en sus diversas formas: melanoma de extensión superficial. con aparición de un gran número de ellos. melanoma nodular o lesiones metastásicas aisladas con melanoma primario sin determinar.Aparecen también queratoacantomas. cuernos cutáneos. Dos terceras partes de los pacientes con XP mueren antes de llegar a la edad adulta debido a las metástasis. Las neoplasias malignas cutáneas y oculares asociadas a XP se desarrollan habitualmente en la infancia o adolescencia. La incidencia es aproximadamente unas mil veces mayor que en los individuos que no presentan XP. Los carcinomas basocelulares son las lesiones más frecuentes. Las lesiones predominan en las áreas de mayor exposición solar. y se han descrito lesiones en la superficie anterior de la lengua. la órbita. son habitualmente muy agresivos. léntigo maligno melanoma. En algunas ocasiones son pigmentados. cuando metastatizan. En la superficie externa de los párpados aparecen también lesiones verrugosas. el labio inferior. Puede también aparecer simbléfaron completo. los ángulos de los ojos. La frecuencia de aparición del melanoma en el XP oscila entre el 3% de los casos publicados antes de 1967 a casi el 50% encontrado en una serie estadounidense. el limbo esclerocorneal. Se desarrollan también carcinomas epidermoides. fibromas y neurofibromas. Sin tratamiento. el borde libre de los párpados. Las ulceraciones faciales superficiales pueden devenir en cicatrices deformantes o experimentar una transformaciónmaligna. el maxilar y el cráneo. como la cara. . Las lesiones conjuntivales incluyen masas inflamatorias o elastóticas y lesiones pigmentarias. angiofibromas.

cáncer cutáneo no melanoma. Los tumores conjuntivales incluyen epiteliomas intraepiteliales. carcinomas epidermoides y angiosarcomas. aparecen carcinomas epidermoides. Los tumores corneales pueden ser primarios o secundarios a la invasión del limbo esclerocorneal. leucemias y carcinomas epidermoides de la mucosa bucal y del paladar. En la córnea. tiroideos. renales. Aunque los tumores cutáneos y oculares son los más frecuentes en el XP. Ello supone. y en el 22% habían aparecido melanomas. En la serie de Kraemer et al el 70% de los pacientes presentaban tumores cutáneos malignos a una edad media de 8 años. punto de partida del proceso que puede desencadenar la aparición de XP y de neoplasias cutáneas. Implicaciones Inmunológicas Además de las lesiones que la radiación ultravioleta origina en el ADN. una incidencia entre 10 y 20 veces superior de este tipo de neoplasias con respecto a la población normal. esta radiación tiene un segundo efecto sobre el sistema inmunitario. cáncer de polo anterior del ojo y cáncer de lengua estaba aumentada 1. pulmonares. el lugar más frecuente de presentación de los tumores oculares. La frecuencia de aparición de melanomas.Otras localizaciones de los tumores malignos en el XP son las mucosas labial y ocular. testiculares.000 veces o más en los pacientes con XP menores de 20 años. es decir. Se ha . con respecto a los individuos sin XP. sarcomas y melanomas. 50 años antes de lo que ocurre en la población blanca de Estados Unidos sin XP. mamarios. se han descrito casos con neoplasias viscerales como tumores cerebrales. En el 57% de los casos se trataba de carcinomas basocelulares o epidermoides. aproximadamente.

áreas de disminución de pigmento y atrofia. A. Ojo derecho de XP1BE paciente a la edad de 29 años. Tenía múltiples lesiones pigmentadas de gran tamaño. Ella está usando una lente de contacto. hay enturbiamiento de la córnea. de modo que la respuesta inmunitaria contra las células premalignizadas y malignizadas de la piel (melanocitos o queratinocitos) está disminuida considerablemente. Los labios muestran queilitis y hay ausencia de las pestañas en ambos párpados inferiores.demostrado que la radiación ultravioleta ejerce un efecto inmunodepresor. Ellos heredaron un defecto en el XPD (ERCC2) ADN genes de reparación. D. 17 años de edad con marcada poikilodermatosis cambios de su cara con las áreas de mayor pigmentation. XP1BE paciente a los 46 años años. Paciente XP6BE. hermana de XP6BE. Parte posterior de XP5BE paciente. Posteriormente. tenía un trasplante córnea y un carcinoma de células escamosas ocular que requiere la enucleación. La piel y el compromiso ocular en XP. la edad de 26 años. Tuvo varias cirugías para la remoción de los cánceres de la piel. Estas hermanas tenían enfermedad neurológica XP. .55 mm de profundidad cuando se extirpa. C. incluyendo carcinoma basocelular y melanoma. Su piel muestra cambios marcados poikilodermatosis con un corte abrupto en las nalgas del sol protegidas. Lesión 15 era un melanoma grande que mide 0. el crecimiento vascular prominente en la conjuntiva se aproxima el limbo y la pérdida de las pestañas en el párpado inferior. B.

hipodesarrollo gonadal. Otros autores la sitúan ente el 14 y el 40%. va a potenciar la conversión de células premalignizadas en células cancerígenas. Este distinto fenotipo se correlaciona con el diferente riesgo de aparición de cáncer de piel que presentan los pacientes de estas enfermedades. Este proceso consistía en la presencia de microcefalia con deterioro mental progresivo. Forma Neurológica De Sanctis y Cacchione describieron en 1932 un síndrome en el que se asociaban anomalías neurológicas al cuadro cutáneo y ocular del XP. de modo que se le ha adjudicado a este tipo de radiación ultravioleta la responsabilidad en la aparición de este estado de inmunodepresión. enanismo. la radiación ultravioleta no sólo va a originar la lesión que el sistema de reparación del paciente con XP es incapaz de eliminar. que llevaría a la degeneración y lisis de las neuronas.Esta inmunodepresión puede ser inespecífica y local o sistémica. Son pocos los casos descritos con el síndrome completo. pero para otros la degeneración neurológica sería una manifestación más del daño producido por los rayos ultravioleta sobre el ADN. aunque muchos de los pacientes con XP tienen una o más de sus alteraciones neurológicas. Se ha demostrado que la radiación UVB puede inducir la síntesis de células T supresoras. Por todo ello. Para algunos autores. cuadriparexia y acortamiento del tendón de Aquiles. puesto que en las autopsias realizadas a pacientes con síndrome de De Sanctis-Cacchione se ha observado que existe pérdida o . sino que también. La inmunodepresión sistémica se desarrolla mediante la acción de las células T supresoras. ataxia. La implicación del sistema inmunitario en el desarrollo de las neoplasias puede quedar ilustrada en el hecho de que los pacientes de XP del grupo de complementación D y los afectados de tricotiodistrofia (TTD) presentan distinto fenotipo inmunológico tras la irradiación con luz ultravioleta. baja inteligencia. Los síntomas pueden retrasarse hasta la segunda década en los pacientes con afectación menos grave. Por otro lado. debido a su efecto sobre el sistema inmunitario. Robbins et al describían anomalías neurológicas en 6 de 15 pacientes. coreoatetosis. Además. éstas no dependerían del efecto de la radiación ultravioleta sobre el ADN. Las formas más graves del síndrome de De Sanctis-Cacchione presentan síntomas neurológicos desde la infancia. existía una historia de elevado número de abortos en la familia de los afectados. En determinados pacientes aparecía asimismo un cuadro epiléptico. La incidencia de las alteraciones neurológicas en pacientes de XP se encuentra en torno al 30%7. Este hecho ha sido comprobado. sordera neurosensorial. El mecanismo de aparición de las alteraciones neurológicas no está aclarado.

Entre ellas destacan. Otras Formas de Xeroderma Pigmentoso Además de la forma clásica de XP.ausencia de neuronas. el síndrome de Cockayne (SC) y la TTD. pero en ellos existe una disminución casi total de la síntesis del ADN. Ambas . En otros casos. la fase aguda eritematosa puede simular una quemadura solar. fotosensibilidad inducida por fármacos. poiquilodermia atrófica. sobre todo en el córtex cerebral y el cerebelo. Existe además una correlación directa entre la gravedad de la afectación neurológica y la sensibilidad de los fibroblastos del paciente con XP a la radiación ultravioleta. esclerodermia. meduloblastomas. Xeroderma pigmentoso y lupus eritematoso sistémico. La pigmentación puede ser semejante a la observada en casos de radiodermitis. Existen varias enfermedades genéticas que se manifiestan con fotosensibilidad extrema causada por deficiencias en el sistema de reparación por escisión. en torno a la tercera o cuarta décadas de la vida. Esta asociación se describió en una paciente de 18 años de edad. Pacientes con el síndrome del nevo basocelular pueden presentar también cáncer cutáneo en la infancia. La enfermedad se transmite según un patrón hereditario autosómico dominante. se han descrito otras formas de XP en un pequeño número de casos. que presentó artritis. Se trata de una alteración de aparición tardía. Xerodermoide pigmentado. porfiria congénita. erupción polimorfa lumínica. síndrome de Rothmund-Thomson. las necropsias han confirmado la presencia de atrofia olivopontocerebelosa y los estudios electromiográficos realizados a sus pacientes por Thrush et al demostraron la presencia de denervación crónica y neuropatía periférica mixta. disqueratosis congénita y en las efélides. Entre ellos se encuentran astrocitomas. Diagnóstico Diferencial En los casos totalmente desarrollados el diagnóstico es inconfundible. principalmente. glioblastomas y schwannomas malignos. Entre ellas cabe destacar las siguientes: Forma dominante. Asimismo. anemia y una elevación de anticuerpos antinucleares. protoporfiria eritropoyética. La reparación del ADN tras la exposición solar es normal en este grupo de pacientes. La incidencia de tumores en el sistema nervioso central en los pacientes de XP es 10 veces mayor que en la población normal. Esta variedad de la enfermedad fue descrita en una familia escocesa que presentó XP con un curso clínico leve. de Bloom o enfermedad de Hartnup. afectada de XP con microcefalia. En ella se producen cambios pigmentarios y neoplasias como consecuencia de la exposición solar. urticaria pigmentosa.

En las células normales (fibroblastos en cultivo). Hipersensibilidad celular a la radiación ultravioleta: La capacidad del sistema enzimático de reparación de lesiones del ADN para eliminar el daño producido por la radiación ultravioleta puede determinarse con la elaboración de una curva de supervivencia celular. Como es lógico. Estas pruebas diagnósticas se han desarrollado en los últimos años y quedan detalladas en el siguiente apartado. ante casos dudosos deberían llevarse siempre a cabo distintas pruebas de laboratorio. Esta técnica se ha llevado a cabo utilizando fibroblastos de la piel. irradiado y dañado con radiación ultravioleta. la reparación es defectuosa. Síntesis no planificada de ADN (unscheduled DNA synthesis. En los fibroblastos de pacientes con XP. con lo que se incorpora muy poca timidina marcada en las fases del ciclo celular distintas de la S. con el afán de detectar la presencia de la enfermedad y confirmar el diagnóstico clínico. tras la exposición a la radiación ultravioleta aumenta considerablemente la incorporación de timidina marcada. exonucleasa y polimerasa del sistema de reparación de nucleótidos por escisión. que presentan un deficiente sistema de reparación de nucleótidos por escisión. por lo que dependen de la maquinaria de las células que infectan. De esta manera se podría confirmar o descartar el diagnóstico clínico de estas enfermedades relacionadas que presentan síntomas similares. No existe evidencia de que alguno de los parámetros cuantificados habitualmente en estos tipos de análisis presente una alteración típica que permita identificar al paciente de XP. se transfecta en la célula humana cuya capacidad de reparación se pretende . Las células son irradiadas con radiación ultravioleta y posteriormente incubadas en un medio que contiene timidina marcada radiactivamente. Reactivación celular en el huésped: Los virus ADN y los plásmidos carecen de capacidad para reparar las lesiones de su ADN.enfermedades coinciden con el XP en la elevada sensibilidad a la radiación lumínica y en el tipo de patrón hereditario autosómico recesivo. lo que implica que se detecte un incremento en la señal radiactiva en fases del ciclo celular distintas de la S. UDS): Este ensayo mide la acción combinada de endonucleasa. las células de los pacientes con XP. El plásmido. se han desarrollado algunos ensayos de laboratorio que se describen a continuación. Pruebas Diagnósticas Los análisis habituales no permiten detectar la existencia de XP. mueren en proporciones mucho más elevadas que las células de pacientes sanos. Por ello. tras exposición de un cultivo de células a una dosis de radiación ultravioleta. Como norma general.

La administración de derivados del ácido retinoico (isotretinoíno. como las queratosis actínicas.). lámparas germicidas. incluso. lámparas artificiales de luz ultravioleta y tubos fluorescentes. etc. Las lesiones premalignas. un modificador de la respuesta inmunológica. La dermoabrasión permite un cierto rejuvenecimiento de la piel. pueden tratarse con las mismas medidas terapéuticas que en pacientes sin XP. No existe profilaxis para las anomalías neurológicas. etc. fotoprotectores tópicos. se ha introducido recientemente en el tratamiento de carcinomas. No obstante. trabajo. debido a la presencia de lámparas halógenas. colegio. Tratamiento El diagnóstico precoz y la protección frente a la radiación ultravioleta son los factores imprescindibles en el tratamiento de los pacientes afectados de XP. El imiquimod. medir la cantidad de radiación ultravioleta que existe en el entorno del paciente (hogar. con desaparición concomitante de las lesiones típicas de XP en las áreas tratadas. Algunos autores han efectuado también peeling químico con ácido tricloroacético asociado a dermoabrasión. aunque estos fármacos actúan exclusivamente durante el tiempo de administración. Es necesario educar al paciente para evitar la exposición a la radiación ultravioleta mediante el uso de gafas.determinar. Se debe. las enzimas celulares reparan el plásmido. peinado adecuado (pelo largo). En las células de pacientes con XP la expresión del gen es mucho menor que en células de individuos sanos. . pero la protección frente a la radiación actínica reduce de forma importante las manifestaciones cutáneas y oculares de la enfermedad. Una vez que se han desarrollado los tumores cutáneos sólo es posible efectuar tratamiento quirúrgico. Si los sistemas de reparación de la célula funcionan adecuadamente. estas medidas son habitualmente difíciles de realizar y los pacientes se ven obligados a cambiar radicalmente sus hábitos de vida. acitretino) parece ser efectiva en la prevención de los tumores cutáneos. La expresión del gen dependerá de la capacidad del sistema de reparación celular. vestidos.

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