Está en la página 1de 30

AO DE LA INTEGRACION NACIONAL Y EL RECONOCIMIENTO DE NUESTRA DIVERSIDAD

UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTIN FACULTAD DE ECOLOGIA

DEPARTAMENTO ACADMICO DE CIENCIAS AMBIENTALES


ESCUELA ACADMICA PROFESIONAL DE INGENIERA SANITARIA TOXICODIMANICA

ASIGNATURA REA CURRICULAR DOCENTE ALUMNOS

: Toxicologa Ambiental : Especialidad : Blgo. Alfredo Iban Diaz Visitacion : Guevara Castaeda Elvish Heyman

CICLO

: VII

TARAPOTO PER 2012

INDICE

CONTENIDO

pg. ..3

I Introduccin

II Objetivos .5 2.1 Objetivo General 2.1 Objetivos Especificos III Marco Terico 6 3.1 Conceptos 3.2 Toxicodinmica 3.2.1 Absorcin.8 3.2.1.1 Ingestin 3.2.1.2 Inhalacin 3.2.1.3 Absorcin cutnea 3.2.2 Distribucin .12 3.2.2.1 Unin a protenas 3.2.2.2 Transporte a tejidos especiales 3.2.2.3 Transporte a tejido graso 3.2.2.4 Transporte hacia tejido seo 3.2.2.5 Barreras de exclusin 3.2.2.6 Factores que afectan la distribucin 3.2.2.7 Volumen aparente de distribucin 3.2.3 Excrecin .....15 3.2.3.1 Orina 3.2.3.2 Heces 3.2.3.3 Bilis 3.2.3.4 Aire exhalado 3.2.3.5 Otros mecanismos 3.2.4 Metabolismo .17 3.3.5 Toxicocintica 25 IV conclusiones V Bibliografa VI Anexo ..29 ...29 ..30

I INTRODUCCION Las intoxicaciones y envenenamientos son tan antiguas como el hombre, ya el hombre primitivo envenenaba sus flechas con el objeto de hacerlas ms eficaces y as acelerar o asegurar la muerte de sus vctimas. La historia est cargada de hechos violentos entre los cuales contamos aquellos por los cuales las personas se asesinaban unas a otras en las antiguas cortes, para obtener la corona o los beneficios que sta otorgaba o simplemente correspondan a actos personales de venganza u otros motivos igualmente injustificables. Es conocido por todos el caso de Scrates, quien fue acusado frente a un tribunal ateniense de corromper a los jvenes, desconocer los Dioses de la ciudad e introducir divinidades nuevas, motivo por el cual fue condenado a beber un extracto de cicuta, cuya sustancia activa es la conina, de gran toxicidad aguda sobre el sistema nervioso central, capaz de provocar compromiso de conciencia, convulsiones y muerte. Al terminar la edad media nace un personaje capital para la Toxicologa: el suizoalemn Teofrasto Von Hohenheim, conocido como Paracelso (1491-1541) alquimista y mdico cuyos preceptos, especialmente la idea de que "slo la dosis es lo que hace que una sustancia sea medicamento o veneno", sigue siendo clave para la toxicologa. Al iniciarse la Edad Contempornea, con el siglo XIX, aparece otro personaje clave, reconocido como fundador de la Toxicologa cientfica, el espaol Mateo Jos Buenaventura Orfila (1787-1853), quien licenciado en Medicina en Espaa, fue a Francia a estudiar qumica con Vauqueln, discpulo de Lavoisier, llegando a ser Catedrtico de Qumica, de Medicina Legal y de Toxicologa en la Sorbona (Pars), y Presidente de la Academia Francesa de Medicina. No slo reestructur los conocimientos que existan sobre txicos e intoxicaciones, sino que experiment con un nmero, asombroso para la poca, de animales a los que administraba sustancias qumicas, estudiaba los efectos y analizaba sus vsceras, descubriendo que cada sustancia posee especial tropismo y hace efecto y se acumula preferentemente en distintos tejidos. Sin embargo las intoxicaciones han sido vistas a travs de la historia como hechos poco frecuentes, aislados, fortuitos, en algunas ocasiones de carcter epidmico, en este ltimo caso casi siempre producto de ingesta de alimentos contaminados o exposicin a un txico presente en el aire; pero a contar de la segunda mitad del siglo XVIII con el advenimiento de la Revolucin Industrial, el desarrollo de ciencias tales como la qumica, bioqumica, fsica, farmacologa y la industria, aparecieron una cantidad no despreciable de nuevas sustancias de sntesis, las cuales en forma gradual se han ido poniendo en contacto no slo con el hombre en su medio laboral, sino tambin en su vida diaria a travs de la polucin ambiental, y productos qumicos de uso habitual en el hogar, como detergentes,

plaguicidas, persevantes, aditivos o colorantes incorporados a los alimentos, etc. Estas sustancias no se encuentran exentas de riesgo para el ser humano, riesgo que en muchos casos no se conoce o no ha sido lo suficientemente estudiado. Frente a este desenfrenado y exponencial aumento del nmero de sustancias qumicas aparecidas durante el ltimo tiempo, la toxicologa se ha visto obligada a responder adecuadamente con un importante desarrollo de s misma buscando nuevas tcnicas de estudio de las sustancias qumicas y sus efectos sobre el organismo, lo que la ha llevado no solamente a separarse de sus ciencias madres, a definir su campo y a delimitar sus fronteras, sino tambin a crear ramas de especializacin tales como la toxicologa clnica, toxicologa industrial, toxicologa prospectiva, ecotoxicologa, analtica, etc. Por otro lado el estudio de la toxicologa en nuestro medio no ha sido programada ni sistemtica, en la prctica no existe una formacin toxicolgica formal de pre ni de postgrado y quienes se dedican a esta disciplina en nuestro pas se han iniciado en ella como una respuesta a sus necesidades de trabajo y se han formado en base a su experiencia y estudios realizados en el extranjero. El estudio de la toxicologa adquiere una nueva dimensin para quienes se desempean en el campo de la Salud Ocupacional, por la sencilla razn entre otras, que el grupo humano al que van destinadas las acciones de salud, dada su estrecha relacin con sustancias txicas en el ambiente laboral que se desempean, constituye sin lugar a dudas un grupo de alto riesgo en cuanto a intoxicaciones se refiere. Por lo tanto la posibilidad que tiene un mdico del trabajo, de enfrentarse a un intoxicado es mucho mayor que el de un mdico general cuando ste se encuentra resolviendo problemas de salud en la poblacin general. Por lo anterior es que no podemos dejar de referirnos a esta disciplina cuando se realiza un curso de Salud Ocupacional, sea cual fueren los objetivos del cursos en cuestin. Adems la toxicologa laboral se diferencia de las dems ramas de esta ciencia en que su perspectiva predominante es la de la prevencin, por lo que involucra todo lo concerniente a la Vigilancia Epidemiolgica de los trabajadores que se exponen crnicamente a sustancias txicas con el propsito de la pesquisa precoz de las poblaciones sobreexpuestas o con dao inicial, con el objeto de ejercer acciones preventivas en el mbito de la higiene industrial y mdicas, tendientes a prevenir el potencial dao a la salud de los trabajadores.

II OBJETIVOS 2.1 Objetivos General Conocer la importancia de la Toxicodinmica 2.2 Objetivo Especficos Conocer los conceptos bsicos de toxicologa ambiental. Conocer los procesos de transporte y transformaciones que experimentan los txicos

III MARCO TEORICO 3.1 Conceptos Txico: Un agente txico es cualquier sustancia capaz de producir un efecto nocivo en un organismo vivo, este amplio concepto fue dado por primera vez por Paracelso, eminente mdico y alquimista suizo nacido en el ao 1493 quien sostena que: "Toda sustancia es txica, no hay nada que no sea txico. Slo la dosis diferencia un txico de un medicamento". Xenobitico: En sentido estricto, cualquier sustancia exgena que interacta con un organismo y que no es uno de sus componentes naturales. Toxicologa: Toxicologa es la ciencia que estudia las sustancias qumicas y los agentes fsicos en cuanto son capaces de producir alteraciones patolgicas en los seres vivos, a la par que estudia los mecanismos de produccin de dichas alteraciones y los medios para contrarrestarlas, as como los procedimientos para detectar, identificar y cuantificar tales agentes y evaluar su grado de toxicidad. Exposicin. 1. Situacin en la cual una sustancia puede incidir, por cualquier va, sobre una poblacin, organismo, rgano, tejido o clula diana 2. Concentracin, cantidad o intensidad de un determinado agente fsico, qumico o biolgico, que incide sobre una poblacin, organismo, rgano o clula diana; usualmente se expresa en trminos cuantitativos de concentracin, duracin y frecuencia (para agentes qumicos y microbiolgicos) o de intensidad (para agentes fsicos. Absorcin Proceso de entrada o transporte, activo o pasivo, de una sustancia al interior de un organismo; puede tener lugar a travs de diferentes vas. Distribucin. Fase del trnsito de una sustancia en el organismo, desde la absorcin hasta alcanzar el equilibrio de concentraciones; si se produce almacenamiento, puede suceder una redistribucin antes de la eliminacin.

Toxicocintica. Expresin en trminos matemticos de los procesos que experimenta una sustancia txica en su trnsito por el cuerpo (captacin, absorcin, distribucin, biotransformacin y eliminacin). Considera la velocidad de los procesos y las variaciones de las concentraciones de las sustancias originales y de sus metabolitos en los distintos compartimientos. Biotransformacin. Cualquier transformacin qumica de un xenobitico producida por un organismo vivo, cuyo propsito es reducir la toxicidad de ste o facilitar su excrecin. Biodisponibilidad. Proporcin de la dosis que una sustancia absorbida por cualquier va alcanza en la circulacin sistmica. Eliminacin. Resultado global de los procesos de biotransformacin y de excrecin por los que el organismo se libera de las sustancias. Toxicidad: Se define como toxicidad a la capacidad potencial de una substancia de producir un efecto nocivo sobre un organismo vivo. As existen substancias de diferente toxicidad. 3.2 TOXICODINMICA En el medio ambiente la biota est rodeada permanentemente de una gran cantidad de sustancias con las cuales interacciona en todas sus actividades vitales. Aunque todos los compuestos con los que est en contacto, incluyendo el agua, pueden ser txicos en determinadas dosis, es evidente que un gran nmero de especies han tolerado esta situacin. Para que un txico ambiental cause un dao, en primer lugar se debe estar expuesto a l y en segundo lugar el txico tiene que vencer las defensas del organismo que tratan de impedirle que llegue al tejido blanco en forma activa. Las defensas consisten fundamentalmente en mecanismos que restringen la movilidad y disminuyen el perodo de exposicin del tejido blanco. Esto lo puede hacer el organismo poniendo barreras a su desplazamiento hacia determinados tejidos, disminuyendo su difusibilidad a travs de las membranas celulares y/o facilitando su excrecin.

El efecto producido por una dosis, depende de la cantidad de txico que llegue en estado activo al sitio de accin y del tiempo que se le permita actuar all. El proceso de transporte y transformaciones que experimenta el txico desde la superficie epitelial de contacto hasta llegar a los rganos en los que se almacenan y en los que causa lesiones es muy complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio se considera que consta de cuatro pasos: Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. El proceso se conoce por sus siglas ADME (Figura 2.3). 3.2.1 Absorcin La absorcin de un txico se define como el proceso por medio del cual ste atraviesa membranas y capas de clulas hasta llegar al torrente sanguneo. El mecanismo de ingreso del txico al organismo usa los mismos mecanismos de transporte diseados para movilizar compuestos de estructura similar. Los principales mecanismos de transporte son los siguientes: Difusin simple. Depende de la existencia de un gradiente positivo de concentracin (entre el medio contaminado y la sangre). La difusibilidad de una substancia a travs de las membranas biolgicas depende de sus propiedades fsicoqumicas, las substancias polares de bajo peso molecular (hasta 600 daltons) pasan a travs de los poros acuosos de las membranas, mientras que, las molculas hidrfobas se difunden a travs de las zonas lipdicas. En general, los lpidos penetran ms fcilmente las membranas que las molculas ionizadas El transporte activo La endocitosis o la difusin mediada por un transportador son los mecanismos por los cuales se difunden los compuestos de peso molecular grande (sean polares o liposolubles) y los que se transportan en contra del gradiente de concentracin

La absortividad de cidos y bases dbiles depende de su estado de ionizacin y por lo tanto del pH. Se transportan ms fcilmente las formas no disociadas. La cantidad absorbida depende de la velocidad de absorcin y del tiempo de residencia del agente en la superficie de transporte. La velocidad de absorcin, en un sitio determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del rea de transferencia, del gradiente de concentracin a travs de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa. Una vez que el txico ha penetrado, el torrente sanguneo lo arrastra bajando su concentracin en la superficie interior de la membrana, as que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce la resistencia al transporte por lo que, ser mayor la velocidad de absorcin.

En las superficies del organismo cuya funcin principal es la absorcin, normalmente se presentan una o ms de las siguientes condiciones: Alta irrigacin sangunea, Tiempos de residencia prolongados Superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino, Pelculas muy delgadas, ejemplo los alvolos pulmonares Se pueden presentar combinaciones de estas caractersticas, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la superficie expandida y el tiempo de residencia largo.

Los epitelios de absorcin son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto forman parte de las principales vas de exposicin. Ya se mencion antes que las vas de exposicin a los txicos ambientales son la ingestin, la inhalacin y la exposicin cutnea. Una misma dosis qumica pueden producir diferentes efectos, dependiendo de la va por la cual ingresa. La ingestin es la va de exposicin ms comn, sin embargo la inhalacin y la absorcin cutnea forman parte importante de varias rutas de exposicin en el ambiente de trabajo. La exposicin cutnea es importante, cuando los txicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreacin (natacin y deportes acuticos). A continuacin se presentarn los mecanismos de absorcin y los lugares dnde sta sucede para cada una de las vas de ingreso de importancia ambiental. 3.2.1.1 Ingestin Cuando el txico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estmago y en los intestinos aunque tambin puede haber absorcin en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal. El sitio de absorcin depende en parte del estado de ionizacin del compuesto. Los cidos dbiles es ms probable que se absorban en el estmago, donde hay un pH bajo, mientras que las bases dbiles, que estn menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino donde existen estas condiciones. La gran rea de absorcin del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten que se tengan absorciones considerables aunque el flux, cantidad transportada por unidad de rea y de tiempo, sea pequeo.

La absorcin de los xenobiticos usa los mismos mecanismos que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de transporte del calcio. Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulacin general, accesar el resto del organismo y tener la posibilidad de causar un dao, debe primero ser capaz de resistir: La accin de las enzimas digestivas, El pH del estmago, La biodegradacin por la flora intestinal. La biotransformacin por las enzimas hepticas.

La absortividad del txico ingerido depende de sus propiedades fsicoqumicas. Los compuestos liposolubles de bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. 3.2.1.2 Inhalacin La inhalacin es la va de exposicin a gases, vapores de lquidos voltiles, aerosoles y partculas suspendidas en el aire. Los sitios de absorcin son la nariz y los pulmones. La nariz acta como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos as como, para retener las partculas grandes. La absorcin de gases y vapores que llegan al pulmn usa el mismo mecanismo que existe para el intercambio de oxgeno y bixido de carbono. La velocidad de difusin de los gases en el pulmn es muy grande, debido a que la distancia de difusin es muy pequea, el flujo sanguneo es muy alto y el rea de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorcin en el pulmn sea alta, independientemente de la naturaleza qumica del agente. Las substancias ionizadas, que son las de ms lenta absorcin, normalmente no son voltiles, por lo que es poco probable que se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque desde luego pueden llegar hasta los alvolos si estn absorbidas en las partculas pequeas de polvo. La concentracin de txico que se puede alcanzar en la sangre depende de los coeficientes de particin de la substancia, primero el coeficiente aire/sangre cuando se absorbe y despus, el coeficiente sangre/tejido cuando se distribuye. El coeficiente de particin es la relacin de concentraciones de equilibrio de un soluto a ambos lados de una interface.

10

Las molculas de los gases se absorben en el espacio alveolar de los pulmones, disolvindose en la sangre, hasta que las concentraciones del gas en ambas fases llegan al equilibrio. La solubilidad de gases en la sangre depende fundamentalmente de su solubilidad en agua y de la presin parcial del gas en el aire inhalado. Si se incrementa la concentracin de un gas en el aire, se incrementar su velocidad de difusin en los pulmones, hasta alcanzar la nueva concentracin de equilibrio en la sangre. La sangre distribuye los txicos a todo el organismo. El flujo sanguneo es el factor limitante en la absorcin de los gases con bajo coeficiente de particin. En el caso de los gases con coeficiente de particin alto, el factor limitante en la absorcin es la concentracin del gas en el aire que llega a los pulmones. Las partculas pueden quedar atrapadas en distintos lugares del tracto respiratorio y no llegar al espacio alveolar, con lo cual se disminuye la entrada del txico al organismo. La absorcin de aerosoles y de partculas, depende de su tamao y de la solubilidad acuosa de la sustancia qumica presente en el aerosol o partcula. Las partculas solubles se pueden disolver en el moco nasal y transportado a la faringe o bien, pueden ser absorbidas a travs del epitelio nasal hacia la sangre. La regin del aparato respiratorio en el que se depositan las partculas y aerosoles depende de su tamao. Las partculas de 5 m o ms grandes se depositan en la regin nasofarngea, que es la regin ms alta. Las partculas de 1 a 5 m son depositadas en la regin traqueobronquiolar del pulmn, que es la regin intermedia, de aqu pueden ser eliminadas por el moco mediante un movimiento tipo elevador hacia arriba, a las regiones ciliadas de donde se podran eliminar por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partculas de 1 m y ms pequeas penetran a las sacos alveolares de los pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas a travs del sistema linftico o por medio de macrfagos alveolares. Las partculas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI. La inhalacin es la ruta de exposicin para la causa ms frecuente de muerte por envenenamiento, que es la intoxicacin con monxido de carbono y para una de las enfermedades profesionales ms importantes: la silicosis. 3.2.1.3 Absorcin cutnea La piel, a diferencia del epitelio del intestino y de los alvolos pulmonares, no est diseada para la absorcin de substancias tiles al organismo. La permeabilidad a travs de la piel es muy baja debido a que est formada, como ya se vio anteriormente, por varias capas, algunas de ellas muy gruesas, y con muy escasa irrigacin sangunea. Para que una substancia se absorba por la piel debe difundirse a travs del estrato crneo y las dems capas de la epidermis, antes de contactar los vasos capilares

11

sanguneos y linfticos de la dermis y pasar al torrente sanguneo. El transporte a travs de la piel es por difusin simple ya que este rgano no cuenta con mecanismos de transporte activo. Por el estrato crneo slo pueden pasar los lpidos. La absorcin en los folculos y en las glndulas se considera despreciable. La velocidad de absorcin depende de varios factores entre los que se incluyen La concentracin del txico La magnitud y localizacin en el cuerpo del rea expuesta La condicin de la piel. La hidratacin, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad La velocidad de flujo sanguneo Temperatura y humedad ambiental La interaccin con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.

3.2.2 Distribucin Se entiende por distribucin de un txico su localizacin y concentracin en los diferentes tejidos. La distribucin no es la accin de transportar el txico. Por ejemplo, cuando se dice que un compuesto se distribuye en los rganos A, B y C, no se refiere a como el compuesto se desplaz desde la superficie de absorcin hasta los rganos A, B y C, sino al hecho de que el txico aparece en esos rganos con una concentracin a, b y c respectivamente. Una vez que el txico ha llegado al torrente sanguneo, se puede transportar a distintos destinos: Sus sitios de accin Uno o varios almacenes de depsito. Los almacenes de depsitos son los sitios donde se puede acumular el compuesto y que no es su sitio de accin. Ejemplos de almacenes de depsito son el hgado, los riones, el tejido adiposo y el tejido seo Diversos rganos para su biotransformacin

La distribucin depende de: Del flujo sanguneo, La velocidad de difusin en las interfaces sangre-tejido, la cual depende del coeficiente de particin, La permeabilidad de la membrana y De la afinidad del tejido por el compuesto.

12

En el camino hacia el sitio de accin, el compuesto puede ser: captado por las protenas plasmticas transportado hacia determinadas clulas ver restringido su paso por membranas selectivas ser lo suficientemente liposoluble como para ser almacenado en el tejido graso

3.2.2.1 Unin a protenas Los xenobiticos se pueden ligar reversiblemente a las protenas plasmticas, por medio de distintos tipos de uniones: interacciones hidrfobas, puentes de hidrgeno y fuerzas de van der Waals. La molcula de protena tiene un nmero limitado de sitios donde se pueden ligar, tanto los xenobiticos, como los compuestos endgenos. As que, un agente determinado tiene que competir con los dems compuestos (xenobiticos y/o endgenos) por los sitios de unin disponibles. La unin reversible del compuesto a las protenas impide la difusin simple pero no limita su transporte activo. 3.2.2.2 Transporte a tejidos especiales El hgado y los riones cuentan con mecanismos de transporte activo, por lo que pueden captar muy diversas substancias para almacenarlas, biotransformarlas y/o excretarlas. 3.2.2.3 Transporte a tejido graso Los lpidos pasan fcilmente las membranas y se almacenan por disolucin simple en las grasas neutras, pudiendo dar lugar a grandes acumulaciones, ya que las grasas representan entre el 20 y el 50% de la masa corporal. Esta forma de acumulacin puede parecer benigna, sin embargo el compuesto depositado est siempre en equilibrio con su forma libre en la sangre, haciendo que se incremente la permanencia del compuesto en este fluido. Tambin existe el peligro de que se produzca una elevacin sbita de la concentracin de la substancia en la sangre cuando se tiene una rpida movilizacin de grasa por inanicin, o por esfuerzos extenuantes y prolongados, etc. 3.2.2.4 Transporte hacia tejido seo Ciertos iones, como los floruros, el plomo y el estroncio, se intercambian en las interfaces entre los huesos y el fluido extracelular. El hueso es almacn de depsito para el plomo y es el sitio de accin del floruro, donde produce fluorosis sea.

13

3.2.2.5 Barreras de exclusin Los compuestos, como ya vimos, se pueden acumular en un sitio pero tambin pueden ser excluidos de otros. La barrera sangre-cerebro, aunque no es absoluta, protege al Sistema Nervioso Central (SNC) de la exposicin a muchas substancias qumicas. Lo mismo sucede con la barrera placentaria que protege al feto y en la barrera testicular que protege a los testculos. La barrera del SNC consiste de tres mecanismos de exclusin: las clulas epiteliales de los vasos capilares del SNC estn ntimamente unidas no dejando poros acuosos entre las clulas. Esto impide la difusin de substancias polares de bajo peso molecular los capilares del SNC estn rodeados de clulas gliales (astrocitos) imponiendo una pelcula adicional que cruzar la concentracin de protenas en el lquido intersticial del SNC es la ms baja de todo el organismo, haciendo que los lpidos no cuentan con transportadores intercelulares.

La proteccin que proporciona la barrera vara, de una regin del cerebro a otra, debido a las diferencias en el suministro de sangre y en la permeabilidad de la barrera. 3.2.2.6 Factores que afectan la distribucin Los dos factores que ms influencian la distribucin son, el flujo sanguneo y la afinidad de los distintos rganos o tejidos por el agente. La distribucin puede cambiar con el tiempo. Por ejemplo los bifenilos policlorados (BPC), primero se distribuyen al hgado y los msculos, con el paso del tiempo se redistribuyen a la piel y al tejido adiposo. Los compuestos se redistribuyen cuando su concentracin en los distintos rganos cambia, debido a que los procesos de acumulacin, salida, biotransformacin y excrecin tienen velocidades diferentes en los distintos rganos en los que se distribuye. La fraccin libre del compuesto, la porcin que se encuentra en el plasma no unido a protenas, se encuentra en equilibrio con todos los rganos y tejidos del cuerpo y la concentracin en cada tejido depende del coeficiente de particin respectivo. En la distribucin, al igual que en la absorcin, la liposolubilidad juega un papel muy importante. 3.2.2.7 Volumen aparente de distribucin El volumen aparente de distribucin es una forma de relacionar la cantidad de txico en el cuerpo con la concentracin plasmtica y se calcula dividiendo la

14

dosis suministrada por la concentracin plasmtica. Los compuestos que se unen fuertemente a las protenas o que son muy lipfilos se encuentran en concentraciones muy bajas en el plasma, haciendo que se estimen volmenes aparentes de distribucin muy grande, 100 litros o ms. Este valor no tiene ningn significado fisiolgico, sin embargo los compuestos menos afines a las protenas y medianamente lipfilos tienen volmenes aparentes de distribucin alrededor de 7 litros, que es el volumen medio de sangre en adultos. 3.2.3 Excrecin La concentracin de un txico distribuido se puede disminuir por excrecin. Todas las secreciones corporales pueden excretar compuestos qumicos, pero las tres principales vas son la orina, las heces y el aire exhalado. La excrecin de xenobiticos utiliza los mismos mecanismos que tiene el organismo para excretar los desechos metablicos endgenos. 3.2.3.1 Orina Los riones son los rganos ms importantes en la excrecin ya que directamente remueven las substancias txicas de la sangre. Para que una substancia sea eliminada por la orina es necesario que sea soluble en agua. Los compuestos liposolubles se tienen que biotransformarlas en hidrosolubles para poder ser excretados por esta va. La excrecin est fuertemente influenciada por las propiedades fsicoqumicas del excretando, las bases dbiles pueden excretarse en la orina debido al pH de la orina, aunque los riones tambin pueden excretar activamente aniones y cationes orgnicos. 3.2.3.2 Heces Las heces son otra ruta importante de excrecin. Consisten de la ingesta no absorbida, secreciones biliares, secreciones intestinales y microflora. Cualquier dosis oral que no se absorbe se elimina con las heces y no existe la absorcin 100%. La flora microbiana puede bioacumular compuestos y como parte de ella es eliminada en las heces, esto contribuye a la excrecin de txicos. Hay tambin una pequea contribucin de la difusin pasiva de algunos compuestos de la sangre al intestino. 3.2.3.3 Bilis La bilis contribuye a la excrecin de los metabolitos formados en el hgado. Las substancias con peso molecular mayor a 350 se excretan ms fcilmente por esta va. Algunos iones metlicos, cidos orgnicos, bases orgnicas y compuestos neutros se pueden transferir a la bilis por medio de transporte activo. Una vez formada la bilis pasa al intestino para ser excretada con las heces. La microflora

15

intestinal biotransforma algunos compuestos que van en la bilis y los metabolitos resultantes pueden ser reabsorbidos y llevados de nuevo al hgado. Este fenmeno, como se mencion anteriormente, se conoce como el ciclo enteroheptico y es la causa de que se incremente la permanencia del txico en el organismo. 3.2.3.4 Aire exhalado As como los compuestos pueden ser inhalados tambin pueden ser exhalados. Para que esto ocurra el compuesto debe de ser un gas a temperatura corporal. Los lquidos voltiles estn en equilibrio con su fase vapor en los alvolos. La transferencia de la sangre a los pulmones tiene lugar por difusin pasiva y es inversamente proporcional a su velocidad de absorcin. La baja solubilidad en sangre permite una excrecin rpida y est limitada por la perfusin (flujo de sangre), mientras que para los compuestos con una alta solubilidad en sangre su excrecin est limitada por la ventilacin. 3.2.3.5 Otros mecanismos Las secreciones corporales, como la leche, el sudor y la saliva constituyen vas menores de excrecin de txicos. La leche constituye una va importante en el caso de transporte de txicos de la madre lactante al hijo y del ganado lechero al hombre. El pH ligeramente menor de la leche, con respecto al plasma, facilita la excrecin de algunos compuestos bsicos pero tambin se pueden excretar algunos compuestos liposolubles y iones similares al calcio. En el sudor y en la saliva se pueden excretar compuestos liposolubles no disociados que en el caso del sudor, pueden causar dermatitis y en caso de la saliva se vuelven a deglutir y empieza de nuevo el ciclo de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Los xenobiticos presentes en el SNC se pueden remover va el flujo de salida del Lquido Cerebro-Espinal (LCE) y tambin se cuenta con mecanismos de transporte activo para remover compuestos ionizados del LCE. 3.2.4 Metabolismo Anteriormente se mencion que, para reducir la posibilidad de que una substancia produzca una respuesta txica, se debe de disminuir la cantidad de substancia que llega en forma activa al tejido blanco, as como disminuir el tiempo de permanencia de sta en su sitio de accin.

16

Lo anterior se logra disminuyendo la difusibilidad del txico e incrementando la velocidad de excrecin, ambos fenmenos se producen cuando se incrementa la polaridad del xenobitico. Los lpidos se difunden ms rpidamente, as que al transformar el xenobitico en un compuesto ms polar se reduce la velocidad de difusin, se aumenta su solubilidad en agua, y esto facilita la excrecin en orina. Por ejemplo; la destoxificacin del benceno, que tiene una solubilidad de 1 g en 1500 ml de agua, consiste en su oxidacin a fenol, que es 100 veces ms soluble en agua, y la posterior sulfatacin del fenol produciendo un compuesto que tiene una solubilidad en agua de 1g en 3 ml. El resultado de estas dos reacciones es la produccin de un compuesto que es 500 veces ms soluble en el agua que el xenobitico original y que, por lo tanto se excreta mucho ms fcilmente en orina. Al conjunto de caminos metablicos por medio de los cuales los tejidos incrementan la polaridad de un txico se le denomina biotransformacin. Podemos decir que la biotransformacin de un txico consiste fundamentalmente en convertir un xenobitico no polar en un compuesto soluble en agua. Este es el mecanismo ms comn que usan los organismos para eliminar los txicos ambientales. Al igual que la absorcin y distribucin, dos procesos de transferencia, la biotransformacin tambin se lleva a cabo utilizando los mecanismos existentes en los tejidos. Se usa la misma maquinaria bioqumica con la que se metabolizan los compuestos endgenos de estructura qumica similar. En algunos casos, la biotransformacin resulta en la produccin de un metabolito que es ms txico que el compuesto original, al proceso se le denomina bioactivacin. Si estos metabolitos se acumulan y vencen las defensas del organismo entonces pueden producir un dao que se manifieste en una respuesta txica. El estudio de las reacciones que constituyen la biotransformacin es de gran importancia, porque nos permiten entender los mecanismos por medio de los cuales los tejidos se defienden de los txicos que logran penetrar y tambin cmo es que en algunas ocasiones sucede lo contrario y de hecho se incrementa la toxicidad en el interior del cuerpo. Estas reacciones se agrupan en dos conjuntos a los cuales se le denominan Biotransformacin Fase I y Biotransformacin Fase II. La Fase I biotransforma los xenobiticos conviertindolos en substratos de las enzimas de la Fase II, al mismo tiempo que los hacen ms hidrfilos. La Fase II son reacciones de conjugacin en las cuales un metabolito con enlaces de alta energa sede un grupo funcional polar al xenobitico, o su producto de transformacin por la Fase I. En el ejemplo de la destoxificacin del benceno, la oxidacin a fenol es una reaccin de la Fase I y la sulfatacin del fenol es una reaccin de la Fase II.

17

2.3.4.1 Biotransformacin Fase I La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidacin que preparan a los txicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II (Figura 2.3.4.A). Esto lo logran transformando los grupos funcionales del xenobitico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta caracterstica. Para hacer este trabajo las clulas cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la funcin de introducir en el substrato un tomo de oxgeno proveniente del oxgeno molecular (oxigenasas de funcin mixta). Estos dos sistemas son las amino-oxigenasas y los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retculo endoplsmico. Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados. Los Citocromos P-450 estn formados por dos protenas diferentes, una tiene funcin de reductasa y la otra es una hemoprotena con actividad de oxigenasa. La oxigenasa es una protena, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorcin a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas). El mecanismo de la reaccin de la oxidacin del xenobitico catalizada por citocromo P-450, en trminos generales es como sigue: (A) el xenobitico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa, (B) la reductasa transfiere un electrn al hierro hemtico reducidolo del nivel (III) a (II), (C) la reduccin abre el sitio activo del O2, (D) el O2 entra a su sitio activo y oxida al xenobitico que est en la superficie de la enzima transfirindole uno de los tomos de oxgeno. Existen varios Citocromos P-450 que se diferencian en su especificidad, por ejemplo, el P-450 IIE oxida al etanol y el P-450 IA oxida al alfa-benzo-pireno. Si la concentracin de oxgeno en la clula es muy baja, entonces la reaccin catalizada por el Citocromo P-450 es una reduccin en la que el NADPH acta como donador de iones hidruro. Las reacciones de reduccin ms comunes son la transformacin de nitroderivados aromticos a aminas, la azoreduccin de aminas primarias y la deshalogenacin reductiva. La reduccin puede dar lugar a la formacin de un radical libre ms txico que el xenobitico original, capaz de producir daos en el ADN. Esta biotransformacin es entonces una bioactivacin. Por ejemplo; el tetracloruro de carbono sufre la deshalogenacin reductiva produciendo el radical libre triclorometilo.

18

Figura 2.3.4.A.- Reacciones Comunes de Oxidacin en la Fase I.

Figura 2.3.4.B.-Reacciones de Reduccin Catalizada por Citocromo P-450. La Figura 2.3.4.B resume las reacciones de reduccin en la que intervienen los Citocromos P-450.

19

Figura 2.3.4.C.- Reacciones de Exposicin de Grupos Funcionales

2.3.4.2 Biotransformacin Fase II La Biotransformacin Fase II, tal como se mencion anteriormente, consiste en reacciones de conjugacin, catalizadas por un conjunto de enzimas, la mayora de ellas localizadas en el citosol. Las reacciones consisten en agregar un grupo polar de tamao relativamente grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobiticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de las reacciones de conjugacin. Los donadores de los grupos polares tienen que ser compuestos de alta energa, ya que las reacciones de conjugacin no son termodinmicamente favorables. El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobitico.

20

Glucuronidacin.- La reaccin consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del txico. La enzima que cataliza la reaccin es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el cido UDP glucurnico. La enzima se encuentra localizada en el retculo endoplsmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol. Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un nmero muy grande de xenobiticos que son substrato de esta enzima. Sulfatacin.- La reaccin consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3-fosfoadenosil-5-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico. La reaccin es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reaccin es un sulfato orgnico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina. Aminoacidacin.- La reaccin consiste en la formacin de una unin peptdica entre el grupo amino de un aminocido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobitico. Obviamente para que esta reaccin se pueda dar es indispensable que el xenobitico tenga un grupo carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del rin reconoce al aminocido. Glutationizacin.- La glutationizacin consiste en la adicin de glutatin (GSH), a travs de su grupo sulfhidrilo (nucleoflico), con un carbn electroflico del xenobitico. La reaccin es catalizada por la glutatin-S-transferasa y el glutatin mismo es el cofactor de alta energa. El glutatin es un tripptido, Glu-Gli-Cis. El compuesto que se forma se rompe en el rin produciendo el Cis-derivado, que se acetila para producir un conjugado del cido mercaptrico, el cual se excreta en la orina. Esta reaccin es importante en la destoxificacin de epxidos y perxidos. La glutatin-S-transferasa se encuentra en clulas de muy diversos tejidos. Si esta reaccin disminuye significativamente el nivel celular de glutatin, el organismo puede sufrir daos considerables debido a la peroxidacin de lpidos o por otros tipos de agresin qumica. Metilacin.- La metilacin juega un papel menor en la biotransformacin de xenobiticos, excepto en la destoxificacin de arsnico. Los compuestos inorgnicos de arsnico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos txicos. La reaccin consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). La metilacin es importante en la transformacin de compuestos endgenos y forma parte en la biosntesis de varios aminocidos y esteroides, as como en la metilacin del ADN. Las reacciones de la Fase I activan grupos funcionales, la metilacin los enmascara impidiendo que participen en reacciones de la fase II, por lo tanto, si se metilan los xenobiticos se disminuye la tasa de eliminacin del compuesto.

21

Como se puede ver, varias de las reacciones de la Fase II requieren de los mismos grupos funcionales, as que los compuestos que pueden ser modificados por ms de una enzima entran en reacciones que son mutuamente competitivas. Qu tanto tiene lugar una reaccin determinada depende, de la capacidad del tejido para llevar a cabo la reaccin y de la afinidad de la enzima por el substrato. La capacidad est definida por la cantidad de cofactor presente en el tejido cuando ste es expuesto al xenobitico.

Tabla 2.3.4.A.-Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugacin REACCIN Glucuronidacin Aminoacidacin Sulfatacin Glutationizacin Acetilacin CAPACIDAD Alta Media Baja Baja Variable AFINIDAD Baja Media Alta Alta Variable

Por ejemplo, el fenol contiene un grupo hidroxilo y puede ser transformado por una glucuroniltransferasa o una sulfotransferasa. La capacidad de estas reacciones depender de la concentracin celular de UDP glucuronato y PAPS. Cuando se administran cantidades pequeas de fenol, aparece el sulfoester en la orina, si se administran cantidades crecientes de fenol, se incrementar la concentracin del sulfoester y posteriormente aparecer el derivado glucuronidado. Esto significa que el fenol tiene mayor afinidad por la sulfotransferasa, esta reaccin proceder hasta que se agote la disponibilidad de PAPS. Cuando se agota el PAPS se empieza a utilizar el UDPglucuronato. En el caso de la N-acetilacin, las afinidades y capacidades pueden cambiar debido al polimorfismo de esta enzima (acetiladores lentos contra los acetiladores rpidos).

22

Figura 2.3.4.D.- Reacciones de Conjugacin de Fase II.

2.3.4.3 Bioactivacin Como mencionamos anteriormente, la bioactivacin es el conjunto de reacciones metablicas que incrementan la toxicidad de los xenobiticos, o sea que los metabolitos resultantes de la biotransformacin de la substancia absorbida son ms txicos que el compuesto original.

La mayora de las bioactivaciones son producidas por las enzimas de la Fase I, aunque algunas de las enzimas de la Fase II tambin pueden bioactivar algunos xenobiticos. Este efecto lateral indeseable de la biotransformacin ocurre cuando se producen especies qumicas muy reactivas, normalmente compuestos electroflicos con gran afinidad por los nuclefilos. El ADN, las protenas y los lpidos son nuclefilos. La mayora de las reacciones en los que se generan productos de aduccin de ADN y protenas se deben a la interaccin de estas macromolculas con los productos de las reacciones de bioactivacin. El acetoaminofn se N-hidroxila en

23

el hgado, va un Citocromo P-450. El producto de la hidroxilacin reacciona con protenas del hgado, produciendo hepatotoxicidad. La aduccin del ADN es un tema de estudio de gran importancia, ya que da por resultado la transformacin de las clulas normales en cancerosas. El benzo-alfapireno es un cancergeno que es bioactivado en el hgado, formando un epoxidiol altamente electroflico que se liga al ADN. Existen varios mecanismos por medio de los cuales una substancia puede incrementar la toxicidad de otra: Induccin de Enzimas. Un xenobitico puede inducir una enzima que bioactiva a otro xenobitico. Por ejemplo el etanol induce la sntesis del Citocromo P-450 que bioactiva al tetracloruro de carbono. Esta interaccin hace que el tetracloruro de carbono sea ms txico cuando se administra junto con alcohol Inhibicin de enzimas. La inhibicin tambin puede incrementar la bioactivacin. Por ejemplo, una substancia que bloquee la sntesis de los Citocromos P-450 har que el organismo se vuelva ms susceptible a los txicos que son destoxificados por los P-450. Las substancias que inhiben la sntesis de Citocromo P-450 tambin pudieran servir de antdoto si la especie txica es producto de la bioactivacin del xenobitico por el Citocromo P-450 Las rutas de Bioactivacin son las siguientes: El tejido blanco contiene las enzimas para bioactivar el xenobitico y es el sitio activo para la especie txica. El ejemplo clsico de esta ruta es la bioactivacin del tetracloruro de carbono va la deshalogenacin por el P-450 del hgado, produciendo el radical libre triclorometilo, el cual reacciona con protenas y lpidos del hgado. Un tejido no blanco bioactiva al xenobitico, el cual experimenta otra bioactivacin en el tejido blanco. Ejemplo, el benceno es oxidado a fenol por los P-450 del hgado y este compuesto se transporta hasta la mdula sea donde se transforma en hidroquinol, un diol que causa dao en la mdula sea. Un tejido no-blanco bioactiva el xenobitico, el cual tiene sus efectos en el tejido blanco. Ejemplo: el hexano se transforma en 2,5-hexanodiona por la accin del P450 y la alcohol deshidrogenasa del hgado. Este metabolito produce ligaduras cruzadas en los neurofilamentos causando dao en nervios perifricos.

24

Figura 2.3.4.E.- Ejemplos de Reacciones de Bioactivaci

2.3.5 Toxicocintica Ya hemos visto que el comportamiento del txico en el organismo est determinado por los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin. La interaccin dinmica de todos los procesos que constituyen el ADME, determina el tiempo que permanecer un agente dentro del organismo despus de que ste ha sido expuesto a una dosis determinada. Al estudio de la velocidad de cambio de la concentracin de las especies txicas dentro del organismo se le conoce como toxicocintica. Las tasas de cambio que se presentan en cada fase del ADME se pueden modelar matemticamente e integrarlas en un modelo que represente la dinmica global del txico dentro del organismo. Cada proceso, sea este de cambio de lugar y/o de identidad qumica, se puede representar por una ecuacin diferencial en la que la derivada de la concentracin con respecto al tiempo en un sitio determinado, se expresa como una funcin de la

25

concentracin en ese lugar. La constante de proporcionalidad se denomina velocidad especfica y normalmente se representa por la letra "k".

Figura 2.3.5 - Concentracin vs Tiempo. Cintica de Primer Orden.

El conjunto de ecuaciones diferenciales simultneas integran el modelo que representa el cambio global de la concentracin del txico. El modelo se puede usar para predecir la magnitud de la respuesta txica en funcin de la exposicin, utilizando la informacin generada por el muestreo biolgico y los biomarcadores. Si se quisiera representar el proceso en toda su complejidad resultaran modelos prcticamente imposibles de manejar, as que se establecen una serie de suposiciones plausibles que permiten simplificar el modelo. Podemos representar al cuerpo por un modelo de un solo compartimiento que sigue una cintica de primer orden si se supone que se llega rpidamente al equilibrio en la interface sangre-tejido. En este caso, el cambio de concentracin en plasma refleja el cambio de concentracin en los tejidos. Este modelo establece que la velocidad de eliminacin de un compuesto, en un momento dado, slo es proporcional a su concentracin. La variable eliminacin incluye la expulsin del compuesto por todas las rutas de excrecin y la desaparicin por biotransformacin. La cintica de primer orden se representa matemticamente de la siguiente manera:

26

dC/dt = - kelC dnde. C = concentracin plasmtica kel = constante de velocidad de eliminacin de primer orden t = tiempo al que se muestre la sangre.

Este modelo indica que la velocidad global a la que procede el ADME de un compuesto es directamente proporcional a la concentracin y que la velocidad no vara linearmente con la dosis, sino que su variacin es exponencial. La velocidad de eliminacin es alta cuando la dosis es alta, pero disminuye fuertemente a medida que la concentracin del txico disminuye. Vida media es el tiempo que tarda el organismo en reducir a la mitad la concentracin del txico. Si un compuesto tiene una vida media de 24 horas y su concentracin en un momento dado es 40 mg/L, en un da se bajar la concentracin a 20 mg/L, pero bajar esta concentracin otros 20 mg/L (bueno, casi 20 mg/L, digamos 19.8 mg/L) requerir de ms de 6 das. La constante kel se puede evaluar graficando la concentracin plasmtica contra el tiempo en escala semilogartmica. Se obtiene una lnea recta con pendiente kel. La mayora de los compuestos siguen una cintica de primer orden, pero no todos, el alcohol etlico sigue una cintica de orden cero, en la cual la velocidad de eliminacin es independiente de la concentracin y slo es funcin del tiempo. La cintica de orden cero se presenta cuando se saturan las enzimas de un camino metablico. Si la concentracin de un agente es muy alta, se saturarn las enzimas y su eliminacin mostrar una cintica de orden cero aparente, aunque a concentraciones no saturantes presente una cintica de primer orden. Por el contrario, los compuestos que normalmente se eliminan siguiendo una cintica de orden cero, cuando las concentraciones son muy bajas, su eliminacin sigue una cintica de primer orden aparente. El modelo que representa la cintica de orden cero es:

27

dC/dt = Ko Donde : ko es la constante de velocidad de orden cero, C y t tienen el mismo significado que en la ecuacin anterior

Cuando se tienen dosis repetidas el nivel del txico se aproxima a la concentracin de estado estacionario porque las velocidades de eliminacin y de absorcin son iguales. Se necesitan aproximadamente 5 vidas medias para alcanzar el estado estacionario, as que los compuestos que se eliminan muy lentamente tardan mucho en alcanzarlo. El clculo de la concentracin en estado estacionario se hace con la siguiente ecuacin:

C* = FD/tTs Donde:C* es la concentracin en el estado estacionario; D es la dosis; F la biodisponibilidad o fraccin de la dosis absorbida; Ts es el tiempo de residencia en el organismo y t es el intervalo entre dosis.

28

IV CONCLUSIONES En conclusin, los criterios esenciales para determinar la prioridad en la seleccin de las sustancias qumicas o txicas motivo de estudio deber fundamentarse en:

La presuncin de amenaza para la salud de las personas Tipo y trastorno de las secuelas latentes sobre la salud Potencial de aglomeracin en la biota y en el ambiente

V BIBLIOGRAFIA http://toxamb.pharmacy.arizona.edu/ http://www.ebah.com.br/content/ABAAAAPawAE/toxicologia-ambiental http://www.saludyriesgos.com/-/toxicodinamica DUFFUS, J. 1983. Toxicologa ambiental. Ediciones Omega SA. Barcelona. KLAASSEN C.D., WATKINS J.B. 2001. Casarett & Doull Manual de Toxicologa. 5 ed, Ed. Mc Graw Hill/ Interamericana de Espaa, Madrid.

29

VI ANEXO

30