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ALTERACIONES DEL CRECIMIENTO CELULAR. La patologa literalmente es el estudio del sufrimiento (pathos= sufrimiento) La patologa se ocupa de las causas de muchos de los sufrimientos, el origen y efectos de las enfermedades. Estrictamente se ocupa de las consecuencias estructurales y funcionales de los estmulos lesivos sobre las clulas, tejidos y rganos y finalmente sobre todo el organismo. Las clulas y tejidos sobreviven en un microcosmo siempre cambiante. El estado normal o fisiolgico se alcanza mediante respuestas de adaptacin al flujo y reflujo de diversos estmulos que le permiten a las clulas y tejidos acomodarse y vivir en armona dentro de su micro ambiente, asi se conserva la homeostasis. Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metablicas fisiolgicas, por ejemplo durante perodos de ayuno se movilizan cidos grasos del tejido adiposo para obtener energa. Durante perodos de falta de calcio se moviliza calcio de la matriz sea mediante la actividad de los osteoclastos bajo la influencia de la paratohormona. Tras la administracin de ciertos frmacos se induce la formacin de enzimas microsomales en los hepatocitos que facilitan el metabolismo del frmaco. La enfermedad sobreviene cuando se intensifica el estmulo o la respuesta corporal falla. Los cuatro aspectos del proceso patolgico que constituyen el ncleo de la patologa son: 1. Su causa (etiologa) 2. Los mecanismos de su desarrollo (patogenia) 3 Las alteraciones estructurales inducidas

en las clulas y rganos corporales (cambios morfolgicos) y 4 Las consecuencias funcionales de los cambios morfolgicos (significacin clnica) Etiologa hay dos tipos principales de factores etiolgicos: genticos y adquiridos (infecciosos, nutricionales, qumicos, fsicos) Patogenia se refiere a la secuencia de hechos que ocurren como respuesta de las clulas, tejidos o de todo el organismo a la etiologa, desde el estmulo inicial hasta la ltima expresin de las manifestaciones de la enfermedad. Cambios morfolgicos: son las alteraciones estructurales en las clulas y los tejidos y los cambios funcionales asociados. Trastornos funcionales y significacin clnica: la naturaleza de los cambios morfolgicos y su distribucin en los diferentes rganos y tejidos alteran la funcin normal y determinan los rasgos clnicos (sntomas y signos), la evolucin y el pronstico de la enfermedad. ADAPTACIN CELULAR Es el acoplamiento a estmulos o agresiones ms intensas de lo cual resulta un equilibro nuevo aunque alterado. Si se sobrepasan los lmites de la capacidad de adaptacin o si sta no es posible, se sigue una serie de sucesos que dan lugar a la lesin celular que puede variar desde leve hasta mortal AUTOFAGIA: en algunos casos organelas celulares individuales tales como mitocondrias o retculo endoplsmico sufren injuria local y deben ser digeridos para preservar la

funcin normal de la clula. Los lisosomas involucrados en esa auto digestin se denominan auto lisosomas y el proceso se denomina autofagia. Este proceso es particularmente notable en el desarrollo de la atrofia. Las enzimas lisosmicas degradan la mayora de carbohidratos y protenas pero algunos lpidos no son degradados. Los lisosomas con restos sin digerir pueden persistir dentro de las clulas como cuerpos residuales o pueden ser expulsados. Secuestracin es el mecanismo por virtud del cual un dao focal en la clula es aislado de las organelas no perjudicadas. El foco de lesin es rodeado por unas membranas provenientes del retculo endoplsmico. La estructura resultante limitada por membrana que posee organelas daadas se llama vacuola citoplasmtica o citosegresomas. Los organelos citoplasmticos pegados a la membrana que contienen diversas enzimas hidrolticas que son sintetizadas por el retculo endoplsmico rugoso y se almacenan en las vesculas del aparato de Golgi se denominan lisosomas primarios. Las vacuolas pegadas a la membrana que contienen material a digerir se denominan fagosomas, cuando los lisosomas primarios se adhieren a ellos forman los lisosomas secundarios o fagolisosomas que digieren las estructuras celulares lesionadas. Algunos de los restos celulares contenidos en la vacuola autofgica resisten la digestin o se digieren incompletamente y persisten en forma de cuerpos residuales ligados a la membrana. La degradacin focal de organelas o componentes intracelulares

posiblemente es un fenmeno biolgico corriente y la secuestracin de esta clase de dao representa una reaccin adaptativa por la cual las clulas protegen zonas no atacadas. En cuanto a la persistencia o no de la vacuola autofgica pueden ocurrir tres cosas: 1 en las clulas limtrofes con una luz o conducto hay datos de que las vacuolas autofgicas o cuerpos residuales pueden ser expulsados mediante un fenmeno que guarda relacin con fagocitosis invertida. Esto se ha observado en hepatocitos y clulas epiteliales que revisten tbulos renales. 2 puede lograrse digestin cataltica completa con desaparicin de la vacuola autofgica y 3 en algunos casos persisten cuerpos residuales dentro de un sarcfago en el citoplasma. Los grnulos de lipofucsina que se observan como un pigmento amarillo pardo con el microscopio de luz son cuerpos residuales que probablemente provengan de membranas polimerizadas y parcialmente degradadas de organelas. La lipofucsina es llamada pigmento de desgaste. Se observa principalmente en los hepatocitos y fibras musculares cardiacas en individuos seniles. A veces se relaciona con atrofia de la clula y rgano afectado. Si alcanza concentracin suficiente puede producir coloracin parda del tejido estado llamado atrofia parda. Otras adaptaciones a variaciones ambientales son las estructurales fisiolgicas debidas a una alteracin del patrn normal de crecimiento. Estos cambios pueden dividirse en tres amplios grupos: 1 Aumento de la actividad celular (incremento de tamao o nmero de clulas)

generalmente por aumento de las demandas funcionales sobre un tejido o por mayor estmulo hormonal. 2 Disminucin de la actividad celular: reduccin del tamao o nmero de clulas, generalmente por menor estmulo hormonal de un tejido o por disminucin de la demanda funcional. 3 Alteracin de la morfologa celular (cambio de la diferenciacin celular) se produce cuando las modificaciones del ambiente que rodea la clula provocan una variacin de la estructura de sta. Las clulas pueden adaptarse a un estmulo patolgico (enfermedad) ampliando las tres respuestas de adaptacin fisiolgica anteriores. Asi, pueden alterar su patrn de crecimiento, lo cual se refleja en cambios de tamao de la clula: atrofia o hipertrofia. Cambios en el nmero de las clulas: involucin o hiperplasia. Cambios de la diferenciacin celular: metaplasia. Ciertos rganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso patolgico aumentando la masa de clulas funcionales, esto puede lograrse por dos mecanismos: hiperplasia e hipertrofia. HIPERTROFIA (INDUCCIN) DE RETCULO ENDOPLSMICO LISO Es una respuesta adaptativa interesante, se describe inicialmente en hepatocitos de hmster despus de la administracin de fenobarbital. Se sabe que el uso prolongado de ste frmaco produce un incremento en la tolerancia de tal modo que dosis idnticas repetidas producen perodos de sueo progresivamente

ms cortos. La base de esa adaptacin obedece a la hipertrofia del R.E.L por desmetilacin oxidativa por la va del transporte de electrones oxidasa de funcin mixta. Tambin otros compuestos exgenos son metabolizados por la misma va incluyendo hidrocarburos carcinognicos, esteroides e insecticidas, asi que una clula adaptada a una droga aumenta su capacidad de detoxificar otros compuestos metabolizados por el mismo sistema, tales como bilirrubina y cidos biliares. Esta reactividad cruzada entre compuestos puede ser nociva o benfica para la clula. Asi si administramos CCl4 despus de tratamiento con fenobarbital aumenta la conversin del CCl4 al radical libre CCl3 que es altamente txico. ATROFIA: Es la disminucin del tamao celular por prdida de la sustancia celular. Cuando participan de este fenmeno un nmero suficiente de clulas el tejido u rgano considerado globalmente disminuye de tamao, es decir se torna atrfico. Este fenmeno puede afectar muchos rganos, pero ocurre principalmente en msculo estriado, rganos sexuales secundarios y encfalo. Existen dos mecanismos: a. Disminucin del tamao y el volumen de clulas individuales asociados a reduccin del metabolismo y una menor sntesis de protenas estructurales. La reduccin del tamao de ciertas clulas se logra mediante un aumento del catabolismo de las protenas estructurales por autofagia b. muerte

de clulas propias de un rgano o tejido con reduccin del nmero de clulas funcionales, en este caso se activan genes especficos que desencadenan la disolucin celular. Una de las manifestaciones de este tipo de muerte celular se denomina apoptosis. La involucin es una forma de atrofia fisiolgica de los rganos que implica apoptosis celular En etapa avanzada de la vida adulta el cerebro experimenta atrofia progresiva posiblemente segn la arteriosclerosis disminuye el riego sanguneo y las gnadas disminuyen de volumen al agotarse el estmulo endocrino. La atrofia significa disminucin de los componentes estructurales de la clula. Posiblemente haya menos filamentos, mitocondrias y retculo endoplsmico. Sin embargo la alteracin intracelular ms notable es el aumento en el nmero de vacuolas autofgicas muchas de las cuales se convierten en cuerpos residuales que poseen pigmento de lipofucsina. La coexistencia de atrofia y acumulacin de lipofucsina se denomina atrofia parda. La atrofia puede progresar hasta el estado en que las clulas experimentan dao y mueren. Si el riego sanguneo es insuficiente incluso para conservar la vida de las clulas contradas quiz sobrevenga dao y muerte celular. La capacidad de adaptacin de las clulas es limitada y cuando se excede de ella va seguida de consecuencias ms graves. Puede ser un evento fisiolgico normal o un proceso patolgico. Puede ocurrir de dos formas: 1 por disminucin en el nmero de las clulas constituyentes (debido a necrosis), atrofia

numrica o 2 por disminucin en el tamao de cada uno de los constituyentes celulares: atrofia cualitativa. Las clulas que ms frecuentemente sufren este cambio son las parenquimatosas, rara vez las intersticiales. MICRO: puede encontrarse menor nmero que el normal de ciertos tipos histolgicos de clulas o ser ms pequeas que lo normal. En los rganos encapsulados el arrugamiento u ondulacin de la cpsula indica atrofia. Los elementos no atrficos aparecen demasiado grandes o numerosos. Ejemplo las trabculas se ven muy grandes y numerosas en un bazo atrfico, los glomrulos en un rin atrfico se ven abundantes, el sarcoplasma en el msculo se estrecha tomando el sarcolema y el endomisio apariencia semejante a un tejido fibroso. MACRO: el rgano o una porcin de l ms pequeo que lo normal, si el rgano es par se debe comparar. CAUSAS: son casi las mismas de la necrosis, lo cual no es sorprendente ya que la atrofia numrica involucra necrosis previa. 1 Inanicin y desnutricin: atrofia nutricional, produce atrofia corporal cuantitativa principalmente. En la inanicin se consume inicialmente el tejido adiposo para obtener la energa necesaria para la vida, cuando esta se agota el tejido muscular y glandular disminuye su protoplasma el cual es catabolizado y convertido para la produccin de energa. 2 riego sanguneo: atrofia vascular, cuando la irrigacin sangunea es deficiente hay poco aporte de 02 y atrofia cualitativa o numrica, por ejemplo el estancamiento de la congestin pasiva crnica produce estrechamiento de los cordones

hepticos a la mitad de su grosor inicial y finalmente a su desaparicin. 3 falta de inervacin apropiada: atrofia por denervacin 4 atrofia por desuso, debida a inactividad o limitacin del movimiento. 5 presin prolongada: atrofia por presin, ejemplo neoplasia heptica, presin de arneses. 6 trastornos endocrinos atrofia endocrina, atrofia testicular por hipopituitarismo. 7 Exceso prolongado de trabajo. 8 fisiolgico, ejemplo involucin del timo, involucin del tero y mama luego de la preez y lactacin HIPERTROFIA: en la adaptacin de una clula a un cambio ambiental pueden participar las dimensiones celulares. Este cambio denota aumento del tamao de las clulas y por ello mismo aumento de volumen del rgano. El rgano hipertrfico no posee nuevas clulas. El crecimiento celular depende de sntesis de mayor cantidad de componentes ultra estructurales y no solo de mayor captacin de agua. Las clulas musculares estriadas son las que tienen mayor capacidad de hipertrofiarse quiz porque no se adaptan a la mayor demanda metablica por divisin mittica y por formacin de ms clulas para compartir el trabajo. La alteracin principal en la clula muscular estriada es el aumento del nmero de miofilamentos, pero adems se produce mayor nmero de mitocondrias lo mismo que de retculo endoplsmico. El crecimiento nuclear es pequeo y no es proporcional al aumento de volumen de la clula. El cambio ambiental que produce hipertrofia del tejido muscular estriado es principalmente aumento de la carga de trabajo que

significa mayor actividad metablica. La adaptacin incluye sntesis de ms membranas, enzimas, ATP, mayor nivel de respiracin aerobia y ms mo filamentos capaces de equilibrar la demanda y la capacidad funcional de la clula. El aumento de la carga de trabajo compartido por mayor nmero de mo filamentos logra un nivel de actividad metablica por unidad de volumen celular que no difiere significativamente del que soporta el mo filamento normal. El caballo de tiro fcilmente mueve una carga que rompera el lomo de uno que no lo sea. La hipertrofia cardiaca tambin es otra respuesta de adaptacin a aumento de ejercicio, a enfermedades cardiovasculares que significan aumento de la carga cardiaca. Tambin en insuficiencia valvular en la cual el corazn se torna menos eficaz y se adapta por mayor produccin de trabajo. Tipos: compensatoria y hormonal. La hipertrofia puede ser causada por un aumento en la demanda funcional o por un estmulo hormonal especfico y puede ocurrir en circunstancias fisiolgicas y patolgicas. El crecimiento del tero durante la preez implica hipertrofia e hiperplasia. La hipertrofia celular es estimulada por los estrgenos. Las hormonas causan la hipertrofia al aumentar el metabolismo de las clulas que exhiben en su superficie los receptores hormonales apropiados. HIPERPLASIA: tambin es una respuesta a una mayor demanda funcional. Las clulas que tienen capacidad de divisin mittica pueden hacerlo cuando se someten a

estados de alarma o se estimulan para tener mayor actividad. Asi la carga es compartida entre un mayor nmero. Se define como el aumento en el nmero de clulas en un rgano o tejido que suele presentar aumento de volumen. La hipertrofia y la hiperplasia estn muy relacionadas y a menudo coexisten. Ocurre hiperplasia si las clulas tienen capacidad de sintetizar DNA, La hiperplasia puede ser una respuesta fisiolgica. Se observa ptimamente en el epitelio glandular de la mama femenina en preez y pubertad, tambin en el tero grvido acompaado de marcada hipertrofia de las clulas ya existentes de msculo liso. El crecimiento de un rin cuando el otro se destruye o extirpa se denomina hiperplasia compensatoria, pero realmente este fenmeno implica hipertrofia de nefronas individuales producida por hiperplasia de clulas epiteliales tubulares. Por lo tanto es un trmino desorientador. No se sabe exactamente como se controla el fenmeno de la hiperplasia. Se teoriza que cuando el nmero de clulas es adecuado para efectuar el trabajo se desencadena un mecanismo de corte o cierre, o que hay un nivel umbral para el estmulo de estado de alarma de las clulas individuales. A veces la hiperplasia asume proporciones patolgicas, la mayor parte de las formas de hiperplasia patolgica representan estmulo hormonal excesivo de clulas blanco o efectoras, el ejemplo ms corriente es la hiperplasia endometrial qustica y adenomatosa. Tambin se observa hiperplasia patolgica en el

denominado bocio por deficiencia de yodo en algunos casos. Una de las causas ms comunes de hiperplasia es la irritacin crnica. La lesin mecnica o txica provoca la proliferacin y el acumulo de las clulas epiteliales y el epitelio engrosado forma una barrera protectora contra el agente causal incitante. La infestacin parasitaria generalmente produce hiperplasia epitelial. Los callos en la piel se deben a hiperplasia de los queratinocitos en la epidermis. La hiperplasia puede no ser uniforme en todo el tejido, en ese caso aparecen ndulos de crecimiento celular excesivo: ndulos hiperplsicos, entre reas de tejido normal, lo cual se denomina hiperplasia nodular, la mayora de los ejemplos de ella se dan en tejidos cuyas clulas responden a una hormona trfica. Es frecuente sobre todo en la prstata, la tiroides, la adrenal y la glndula mamaria. METAPLASIA: es un cambio reversible en el cual una clula de tipo adulto (epitelial o mesenquimatosa) es sustituida por otra clula de tipo adulto. Tambin puede representar una adaptacin a un estado de alarma de clulas muy sensibles a dicho estado por clulas ms resistentes, ms capaces de resistir el medio adverso. Ciertos estmulos ambientales de larga duracin hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares especializados y como respuesta adaptativa, las clulas que proliferan modifican su patrn de crecimiento y diferenciacin. La adaptacin de estas clulas a un cambio de su entorno es mediante su

diferenciacin hacia un nuevo tipo de clula madura y estable mejor adaptada para resistir el estrs ambiental, esto se denomina metaplasia. La forma ms ptima de este fenmeno la encontramos en la metaplasia escamosa, se ve en el aparato respiratorio como una respuesta a la inflamacin o la irritacin crnica. Los clculos biliares, de glndulas salivales o de pncreas pueden producir metaplasia del epitelio cilndrico secretor a epitelio estratificado no funcional. La deficiencia de vitamina A tambin produce metaplasia escamosa del epitelio respiratorio. En todos estos casos el epitelio escamoso ms resistente puede sobrevivir en circunstancias en que el epitelio especializado ms frgil con toda probabilidad hubiera sucumbido. En la metaplasia cabe suponer que clulas de reserva menos diferenciadas sean condicionadas por mecanismos desconocidos para diferenciarse siguiendo lineas divergentes. Aunque las clulas metaplsicas en el aparato respiratorio por ejemplo tienen capacidad de sobrevivir se pierde un mecanismo protector importante, la secrecin de moco. Por lo tanto la metaplasia es una espada de dos filos y en muchos casos es un cambio indeseable, adems cuando persisten los factores causales de ella se puede producir transformacin cancerosa del epitelio metaplsico. En la metaplasia de clulas mesenquimatosas es menos patente su carcter de respuesta de adaptacin. Los fibroblastos a veces se transforman en osteoblastos o en un condroblasto, produciendo hueso o cartlago en sitios donde

normalmente tejidos.

no

se

hallan

estos

PUNTOS CLAVE Adaptacin celular Las clulas son adaptables dentro de lmites fisiolgicos. Las clulas pueden responder a la lesin produciendo protenas de estrs celular, que las protegen y favorecen su recuperacin. El aumento de las demandas se cubre mediante hipertrofia e hiperplasia. La disminucin de la demanda provoca atrofia. Los tejidos pueden perder clulas a travs de la apoptosis. Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de diferenciacin conocido como metaplasia.

DISPLASIA: es la alteracin de las clulas adultas que se caracteriza por variacin en el tamao, forma y organizacin. Significa trastorno del desarrollo, se aplica a clulas epiteliales o mesenquimatosas principalmente las primeras que han experimentado cambios proliferativos algo irregulares y atpicos como respuesta a irritacin e inflamacin crnica. No es un fenmeno de adaptacin, pero se considera aqu por guardar mucha relacin con la metaplasia, a veces se llama metaplasia atpica. La displasia epitelial se presenta como prdida de la orientacin normal de una clula epitelial con la otra, acompaada de alteracin en su tamao y forma celulares, volumen y forma del ncleo y caracteres de

tincin. Es frecuente en el cuello uterino despus de cervicitis crnica muy duradera. El epitelio displsico es engrosado por hiperplasia de clulas basales lo cual se acompaa de maduracin desordenada de las clulas al continuar hacia las capas superficiales. En el epitelio normal solo se ven figuras mitticas en la basal, pero en el epitelio displsico puede verse a niveles medios o incluso cerca de la superficie. Parece ser que en el cuello uterino y en el aparato respiratorio, esta clase de displasia participa en la etiologa del cncer, pero no progresa obligatoriamente a neoplasia. Los cambios son reversibles y al eliminar la causa desencadenante el epitelio puede recuperar el aspecto normal. Puede presentarse durante el desarrollo fetal, neonatal o en tejidos adultos que son reemplazados continuamente. MICRO: orientacin celular alterada, pleomorfismo (diferente forma y tamao), hipercromasia nuclear, incremento de la relacin ncleo citoplasma, mayor actividad mittica. Causa: probablemente irritacin crnica La disminucin de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina: hipoplasia o agenesia APLASIA O AGENESIA: es la falta completa o casi completa de desarrollo de un rgano, puede estar totalmente ausente: agenesia o estar representado por una estructura rudimentaria, compuesta de tejido conectivo: aplasia. Tambin se aplica este trmino a la falla para formar ciertos tejidos adultos que requieren reemplazo

continuo, como en el caso de la anemia aplstica Causa: defectos genticos hereditarios como ausencia de la cola en gatos Manx o ausencia de timo en ratones calvos. Venenos como la talidomida que produce amelia. Veratrum californicum que entre otras cosas produce ausencia del paladar, infecciones prenatales. Es mejor conocida y ms frecuente en rganos reproductores, particularmente en el aparato genital masculino HIPOPLASIA: Es la falta de desarrollo hasta su tamao completo de un rgano o tejido, los rganos hipoplsicos suelen aparecer en animales jvenes. Su causa se halla en eventos que ocurren en las etapas finales del desarrollo del feto y del neonato. No siempre es posible determinar el agente causal. Entre las causas conocidas se incluyen: mutaciones genticas que alteran la diferenciacin y migracin adecuada de las clulas en el embrin, alteraciones celulares producidas por virus y toxinas que producen degeneracin y necrosis. La hipoplasia cerebelar congnita se presenta en animales jvenes, las infecciones vricas durante la gestacin la pueden producir como en el caso de la Panleucopenia felina, lengua azul, diarrea viral bovina, clera porcino. Hereditaria puede verse en hipoplasias de hipfisis, tiroides, pncreas y rin. ANAPLASIA: es un cambio regresivo neto en las clulas adultas hacia una clula ms primitiva (embrionaria), el cambio es irreversible. Sinnimos: indiferenciacin o desdiferenciacin.

Las respuestas de adaptacin: hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involucin y metaplasia, solo se dan si el estmulo lesivo es tolerable para las clulas afectadas. El fracaso de la adaptacin conduce a la lesin celular y si el estmulo es intenso o prolongado puede llevar a la muerte celular. Tomado de: Kumar,V., Cotran, R.S y Robbins,S.L. Patologa Humana. 6.ed. Ed McGraw-Hill. Interamericana. 1997. Cheville, Norman. Introduccin a la Patologa General Veterinaria. Ed. Acribia. Stevens, A., Lowe, J. Anatoma Patolgica. 1996 Smith, Jones & Hunt. Patologa Veterinaria 1972. 4 Ed.