Incidencia y presentacin de enterocolitis necrotizante en prematuros

La enterocolitis necrotizante en el recin nacido prematuro se describe en lactantes alimentados por va enteral ocurriendo a los das o semanas de edad.

Dres. Wendy H. Yee, Amuchou Singh Soraisham, Vibhuti S. Shah, Khalid Aziz, Woojin Yoon, Shoo K. Lee Pediatrics 2012; 129; e298

La enterocolitis necrotizante (ECN) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en lactantes prematuros. La incidencia de ECN se ha mantenido relativamente estable en pocas recientes en las poblaciones de lactantes con muy bajo peso de nacimiento (MBPN). El Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y la Red de Investigacin Neonatal para el Desarrollo Humano reportaron una incidencia media especfica por edad gestacional (EG) de ECN del 3% al 11% entre 1997 y 2004 y del 5% al 15% entre 2003 y 2007. Otros centros individuales y redes neonatales han informado una incidencia similar de ECN. Un grupo de Australia ha informado una disminucin en la incidencia de ECN del 12% entre 1992 y 1993, en comparacin con un 6% entre 1998 y 1999 para los nios de 24 a 28 semanas de gestacin. Tradicionalmente, la ECN en el recin nacido prematuro se describe en lactantes alimentados por va enteral ocurriendo a los varios das, si no semanas de edad. Lin y Stoll, en su revisin, afirman que "la enfermedad [ECN] es especialmente conmovedora, ya que afecta principalmente a lactantes prematuros que han sobrevivido al perodo neonatal precoz y posteriormente, se enfrentan a una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad. La mortalidad por ECN puede ser tan alta como del 50% y el tratamiento quirrgico es necesario en casi el 20% al 40%. La relacin inversa entre la EG y la edad de inicio de la ECN ha sido bien documentada, con lactantes de trmino que se presentan con ECN en la primera semana de vida. En base a la experiencia clnica reciente, se plantea la cuestin de si existe un inicio ms temprano de ECN emergente en la poblacin de lactantes con MBPN como algunos nios parecen presentarse con ECN en la primera semana de vida. Sankaran y col. informaron que no hubo una variacin significativa en la incidencia de riesgo ajustado de la ECN entre las UCINs canadienses. Desde esa publicacin, el nmero de UCINs participantes en la Red de Trabajo Neonatal Canadiense (RTNC) ha aumentado de 17 a 25. Mediante el uso de esta cohorte de red ampliada se llev a cabo el presente estudio (1) para examinar la variacin en la incidencia y (2) para identificar el momento de la presentacin de la ECN en una cohorte nacional de base poblacional de lactantes < de 33 semanas de EG admitidos en las UCINs participantes de la RTNC. Mtodos Poblacin de estudio Esta cohorte basada en poblacin incluy 16669 nios con EG < 33 semanas admitidos en 25 UCINs que participan en la RTNC entre el 1 de enero de 2003 y el 31 de diciembre del 2008. Recoleccin de datos La RTNC mantiene una base de datos nacional establecida para los fines de evaluacin de resultados, evaluacin comparativa, y mejora de calidad. Los datos para la RTNC son recogidos de las historias clnicas de los pacientes por extractores de datos entrenados en cada una de las UCINs

participantes, de acuerdo con el manual de definiciones operativas normatizadas para variables y resultados definido por la RTNC. Los detalles de la recoleccin y gestin de datos han sido publicados previamente. Se obtuvo la aprobacin tica de la junta de revisin institucional de cada una de las instituciones participantes. Definiciones Los ndices de resultado neonatal se definieron de acuerdo con el manual de abstraccin de datos de la RTNC. La EG se calcul a partir de la mejor estimacin obsttrica basada en el examen ecogrfico prenatal temprano, el examen obsttrico, y la historia obsttrica; si la estimacin de la gestacin peditrica postnatal difera de la estimacin obsttrica por ms de 2 semanas, se utiliz la estimacin peditrica. La ECN se defini de acuerdo a los criterios de Bell modificados ( estadio 2), y el ductus arterioso persistente (DAP) se defini como el diagnstico clnico ms el tratamiento con indometacina, ligadura quirrgica, o ambos. La displasia broncopulmonar se defini como la necesidad de oxgeno a las 36 semanas de EG corregida o al alta de las unidades participantes. La retinopata del prematuro se diagnostic de acuerdo con la clasificacin internacional de retinopata del prematuro. El diagnstico y la gravedad de la hemorragia intraventricular (HIV) se basaron en los criterios de Papile. La severidad de la enfermedad se midi por la Puntuacin de la Fisiologa Aguda Neonatal, versin II (PFAN-II) como se describi por Richardson y col. Se defini pequeo para la edad gestacional (PEG) como el peso al nacimiento (PN) < percentilo 10 para la EG dada, y se defini como estado de nacido fuera si el nio naci en un hospital diferente al que se encuentran las UCINs participantes. Las anomalas congnitas se identificaron a partir de una lista definida dentro de la base de datos de la RTNC. Anlisis de Datos Se realizaron 2 anlisis separados para identificar: (1) los factores de riesgo para ECN, y (2) los factores de riesgo para la aparicin temprana de ECN. En el primer anlisis, se realizaron anlisis univariados para describir las caractersticas de la poblacin de estudio y para explorar las asociaciones entre las caractersticas de la poblacin y la ECN. Se utiliz un modelo de regresin logstica multivariable para identificar los factores de riesgo para ECN. Las variables que demostraron ser significativamente diferentes (P < 0.05) entre los lactantes diagnosticados con ECN y aquellos sin ECN en el anlisis univariado fueron seleccionadas como posibles factores de riesgo para ECN y entraron en el modelo. Las variaciones en la incidencia de ECN entre las UCINs participantes para el perodo de estudio se examinaron mediante odds ratios de riesgo crudos y ajustados para la incidencia de ECN, donde el sitio con una tasa de incidencia mediana fue elegido como sitio de referencia. Las variables incluidas en el modelo ajustado fueron EG, puntuacin de Apgar a los 5 minutos, PFAN-II, sexo femenino, parto por cesrea, lactante nacido fuera, y PEG. El histograma del momento de inicio de la ECN para la cohorte sugiri una distribucin bimodal con el primer pico en torno a los 8 das de vida y el segundo pico en torno a los 19 das de vida. La menor superposicin entre las 2 distribuciones se not que fue al da 14. En base a este punto de corte, se categoriz a la ECN de inicio temprano como la que ocurre a < de 14 das de edad y la ECN de inicio tardo la que ocurre a de 14 das de vida. Un segundo anlisis se restringi al subconjunto de lactantes con ECN. En este segundo anlisis, se realizaron anlisis univariados para explorar las caractersticas de los nios con ECN de inicio temprano y tardo. Se realiz un anlisis de regresin logstica multivariable para identificar factores de riesgo para la ECN de inicio temprano. Las variables significativas (P < 0,05) identificadas en los anlisis

univariados se introdujeron en el modelo de regresin. La significacin estadstica se consider presente a un nivel de P < 0.05. Resultados ECN en la cohorte De los 16669 lactantes prematuros < 33 semanas ingresados durante el perodo de estudio, 858 (5,1%) nios tuvieron ECN estadio 2. Los factores neonatales que se correlacionaron con ECN fueron menor PN, EG, y puntuacin de Apgar a los 5 minutos, mayor PFAN-II al ingreso, lactante PEG, lactante nacido fuera, uso de narcticos en los primeros 3 das de vida, y uso postnatal de esteroides. Las morbilidades clnicas asociadas significativamente con ECN fueron: sndrome de distrss respiratorio (SDR), DAP tratado con indometacina despus de las 24 horas de vida, infeccin nosocomial, HIV grado 3, y mayor tiempo de ventilacin. La mortalidad fue significativamente mayor en los nios con ECN en comparacin con aquellos sin ECN. En el anlisis de regresin logstica multivariable, los factores de riesgo para ECN fueron la menor EG, lactante PEG, lactante nacido fuera, uso de narcticos durante los primeros 3 das de vida, uso de esteroides postparto, y la presencia de anomalas congnitas. Variaciones en la incidencia de ECN La incidencia total de ECN fue de 858 de 16669 (5,1%) con una incidencia bruta variando del 1,3% al 12,9% (mediana 4,6%). Hubo una variacin significativa en las incidencias de riesgo ajustado de ECN entre las UCINs participantes. Seis UCINs tuvieron un aumento significativo de la incidencia de ECN en comparacin con el sitio de referencia con la tasa de incidencia mediana, mientras que 2 sitios tuvieron una menor incidencia de ECN. ECN de inicio temprano versus tardo El momento del diagnstico de la ECN (en das) se document en 841 de los 858 (98%) nios. De los 841 lactantes, 336 (40%) tuvieron ECN de inicio temprano, mientras que 505 tuvieron ECN de inicio tardo. La edad media (DE) al diagnstico en el grupo con ECN de inicio temprano fue de 7,6 (3,1) das en comparacin con 32 (17,2) das en el grupo con ECN de aparicin tarda. La incidencia de ECN quirrgica fue significativamente mayor en el grupo con ECN de inicio temprano (40%) en comparacin con el grupo con ECN de inicio tardo (28%; P < 0,001). El pico de aparicin de la ECN en esta cohorte fue aproximadamente a las 32 semanas de edad postmenstrual. Los lactantes con ECN de inicio temprano eran de mayor PN y EG, tenan una mayor puntuacin de Apgar a los 5 minutos, mayor probabilidad de parto por va vaginal, menor PFAN-II, y menor tasa de anomalas congnitas en el anlisis univariado. En comparacin con los lactantes con ECN de inicio tardo, los nios con ECN de inicio temprano tuvieron menor incidencia de SDR, de DAP tratado con indometacina despus de las 24 horas de vida, menor uso de esteroides postnatales, y corta duracin de los das de ventilacin. El anlisis de regresin logstica multivariable identific que la mayor EG y el parto vaginal se asociaron con un aumento del riesgo de ECN de inicio temprano. El uso postnatal de esteroides no se asoci con ECN de aparicin temprana. Hubo una tendencia hacia la reduccin del riesgo de ECN de inicio temprano en los nios con DAP tratado con indometacina. Discusin La incidencia global de ECN fue de 5,1% en este grupo de poblacin nacional de lactantes < 33 semanas de EG, que se encuentra dentro del rango reportado por otras grandes redes de bases de datos y centros individuales. Hubo una variacin significativa en la incidencia de riesgo ajustado de

ECN entre las 25 UCINs dentro de la RTNC. Estos resultados son consistentes con el Instituto Nacional de Salud Infantil Eunice Kennedy Shriver y la Red de Investigacin Neonatal para el Desarrollo Humano que reportan una variacin persistente a travs de los sitios en la incidencia de ECN en lactantes con MBPN. Los autores de estudios epidemiolgicos previos han descrito a la ECN de inicio temprano y tardo, con ECN de inicio temprano presentndose en la primera semana de vida en recin nacidos a trmino. Los estudios de lactantes de menor EG y PN revelan una media o mediana de edad de aparicin de la ECN entre los 13 y los 23 das. En su revisin, Neu describe a la ECN "clsica" como la que ocurre en neonatos prematuros despus de los 8 a 10 das de vida. El pico de aparicin de la ECN a la edad postmenstrual de 32 semanas es similar a la descripta previamente. Los datos de los autores sugieren que un perfil y una presentacin de la ECN diferentes han surgido en esta poblacin de nios prematuros con < de 33 semanas de gestacin. Permanece una relacin inversa entre la EG/PN y el inicio de la ECN, pero la lnea de tiempo se ha desplazado de tal manera que los recin nacidos prematuros con PN > 1000 g se presentan con ECN a una media de 7 das (inicio temprano) y la ECN se retrasa hasta una media de 32 das (comienzo tardo) en lactantes con menor EG y PN < 1000 g. Grosfeld y col. reportaron sobre una cohorte de 25 aos de recin nacidos con ECN quirrgica e identificaron una edad media al diagnstico de 13 das para lactantes con PN >1000 g y de 21 das para los nios con PN < 1000 g. A finales de 1980 y principios de 1990, comenzaron a emerger informes sobre perforacin intestinal focal. Los autores de estudios subsiguientes comenzaron a hacer la asociacin entre esta entidad y el uso postnatal de indometacina y esteroides. El trmino perforacin intestinal espontnea (PIE) tambin se ha utilizado para describir a esta lesin, que ocurre en recin nacidos prematuros que reciben alimentacin enteral mnima o antes de recibir cualquier alimentacin enteral, y que se produce en la primera semana de vida. La incidencia de la PIE ha sido difcil de determinar porque slo puede ser confirmada histolgicamente con laparotoma. El manejo quirrgico de la perforacin intestinal con drenaje intraperitoneal puede no confirmar realmente el diagnstico. Debido a que la mayora de las redes neonatales y centros individuales, incluyendo la RTCN, no han reportado un aumento general de la ECN estadio 2 y un grupo report una disminucin, esto sugiere que si la PIE es clasificada errneamente y de manera desproporcionada contribuye a la incidencia de ECN quirrgica estadio 3, la incidencia de la ECN no quirrgica estadio 2 debe disminuir globalmente. Alternativamente, si la PIE contribuye marginalmente a la incidencia global de ECN, se debe considerar la posibilidad de la existencia de una ECN de inicio temprano que se produce en los recin nacidos prematuros con MBPN en las primeras 2 semanas de vida con una media de 7 das despus del parto. En este estudio, la ECN de inicio temprano ocurri en el 40% de la cohorte. Desde el anlisis multivariado, los factores de riesgo independientes para ECN de inicio temprano fueron la mayor EG y el parto vaginal. Hubo una tendencia hacia un menor riesgo de ECN en los nios con DAP tratados con indometacina. Esta asociacin de la disminucin de la ECN con el tratamiento del DAP fue descripta previamente por Sharma y col. En el estudio de los autores, el uso postnatal de esteroides y el nio PEG no estuvieron independientemente asociados con la ECN de inicio temprano. Por lo tanto, incluso si la ECN de inicio temprano represent a la PIE mal clasificada, los factores de riesgo descriptos de la indometacina y el tratamiento con esteroides despus del parto no se asociaron

significativamente con la aparicin temprana de ECN en esta cohorte. Estos datos no permiten distinguir entre el uso postnatal temprano de esteroides para el tratamiento de la hipotensin en comparacin con el tratamiento posterior de la displasia broncopulmonar y esto puede explicar la falta de asociacin entre los esteroides postnatales y la ECN de inicio temprano. Los autores desconocen por qu el parto vaginal es un factor de riesgo para la aparicin temprana de ECN. Se especula que el grupo con ECN de inicio temprano eran lactantes ms maduros, con mayor PN y probablemente ms tendientes a nacer por parto vaginal. La "aparente paradoja "de estos lactantes nacidos por parto vaginal que desarrollan ECN de inicio temprano puede estar relacionada con las prcticas de alimentacin. La alimentacin enteral se ha asociado con la ECN como la mayora de los lactantes que desarrollaron ECN han sido alimentados. Se especula que los lactantes ms maduros y potencialmente ms estables podran haber sido alimentados por va enteral ms temprano y con un avance de volumen ms agresivo. Hay evidencia conflictiva acerca de si stos son factores de riesgo asociados con la ECN. Meta-anlisis recientes no confirman que la alimentacin trfica temprana o la tasa de avance de la alimentacin estn asociadas con ECN. La alimentacin exclusiva con leche materna ha sido identificada como protectora para el desarrollo de ECN en comparacin con la alimentacin mixta o con frmula. El avance ms agresivo de la alimentacin con volmenes de leche materna subptimos pueden haber resultado en la suplementacin con leche de frmula. En un estudio reciente, slo el 30% de las madres fueron capaces de proporcionar leche materna suficiente para sus nios extremadamente prematuros. Los autores de revisiones recientes discuten la patognesis multifactorial de la ECN y sugieren una compleja interaccin entre el tracto gastrointestinal inmaduro con una barrera mucosa inmadura asociada, la defensa inmune, la regulacin circulatoria, la flora microbiana alterada, la respuesta inflamatoria, y la gentica con los factores putativos ms tradicionales de lesin hipxico-isqumica y la alimentacin enteral en el recin nacido prematuro husped. Esto plantea la posibilidad de que la ECN sea un fenmeno de desarrollo con la EG interactuando con eventos perinatales, tales como la colonizacin bacteriana y el uso de antibiticos perinatales, que pueden influir en la flora microbiana del intestino inmaduro. Es posible que la ECN represente 2 o ms condiciones diferentes, en distintas poblaciones de pacientes, y con etiologas diferentes. Gordon y col. han sugerido que la ECN representa una entidad de enfermedad dentro de un espectro de condiciones que afectan al intestino neonatal, que se han denominado "enfermedad intestinal neonatal adquirida". La PIE puede ser parte de este espectro de condiciones. Se ha reportado una asociacin entre la ECN quirrgica y resultados ms pobres en el neurodesarrollo en comparacin con la ausencia de ECN. Otros han reportado pobres resultados en el desarrollo neurolgico en pacientes con ECN quirrgica en comparacin con la PIE. La expresin de la ECN y los resultados a largo plazo pueden depender de la etiologa subyacente en la poblacin afectada. Las fortalezas de este estudio incluyen el gran tamao de la cohorte, la estandarizacin de las definiciones de morbilidad neonatal, y la calidad de la base de datos de la RTCN en un sistema de salud regionalizado. La definicin de ECN de inicio temprano versus tardo derivada de la dicotomizacin de la cohorte a los 14 das no se bas en cualquier principio fisiolgico, sino en una inspeccin de los datos de los autores. La distincin entre ECN quirrgica estadio 3 con perforacin intestinal y PIE que requiere intervencin quirrgica no puede ser delineada en esta cohorte de poblacin de la red. No hay datos disponibles para describir la relacin entre el tipo, el tiempo, y la tasa de avance de la alimentacin y

el desarrollo de ECN. Estas son limitaciones significativas de este estudio. Los datos de este estudio no permiten la comunicacin de resultados en el neurodesarrollo a largo plazo en los nios con ECN. Las bases de datos de las redes, incluyendo la RTCN, pueden tener que considerar la estratificacin de estas entidades de enfermedad para identificar mejor los factores de riesgo y predecir resultados a largo plazo. Conclusiones La incidencia global de ECN en la RTCN es similar a la de otros centros y redes. Dentro de una cohorte de lactantes prematuros < 33 semanas de edad gestacional, la ECN parece presentarse a una media de 7 das (inicio temprano) en recin nacidos prematuros ms maduros y se retrasa a 32 das (comienzo tardo) en nios con menor peso y menor EG. Esta ECN de inicio temprano representa un cambio en el tiempo de la ECN tradicional del prematuro. Se requieren ms estudios para comprender la etiologa de este proceso de enfermedad. Comentario: La enterocolitis necrotizante es una enfermedad con alta morbilidad y mortalidad, y con mayor prevalencia en lactantes prematuros. Al igual que otros trabajos publicados, el presente estudio identifica dos tiempos de presentacin de la enfermedad, que se asocian cada uno en particular con caractersticas propias de los lactantes, como ser la edad gestacional y el peso de nacimiento entre otras. Nuevos estudios son necesarios para comprender qu factores influyen en el desarrollo de ECN, a fin de evitar su aparicin y mejorar la calidad de vida de los pacientes que la padecen.