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Desafios e reflexes
Profa Dra Maria Ignez Saito Unidade de Adolescentes ICr HC FMUSP
Declarao de potencial conflito de interesse: Speaker - Vacina quadrivalente contra HPV - MSD
HPV e Morbidade
A infeco pelo HPV bastante comum e geralmente de pouca significncia clnica (80% a 90% resoluo espontnea no primeiro ano). A maioria dos casos de morbidade esta associada displasia cervical ou s verrugas genitais. Os mecanismos de transformao do HPV foram elucidados e ficou demonstrado seu desempenho como vrus tumoral, que carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um crescimento descontrolado de clulas. A manifestao mais grave do vrus o cncer cervical A displasia cervical causada tanto pelos tipos oncognicos como pelos no oncognicos e as verrugas pelos no oncognicos Neoplasia intraeptelial cervical: NIC1 Displasia leve inclui verrugas anogenitais NIC2 Displasia moderada NIC3 Displasia grave inclui carcinoma in situ
HPV
Vrus com molcula de DNA circular de duplo filamento.1
>100 tipos identificados2 ~3040 anogenitais2,3
~1520 de tipo oncognico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584 HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsveis pela maioria dos cnceres cervicais em todo o mundo.5 Tipos no-oncognicos ** incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54.4 HPV 6 e 11 so mais frequentemente associados a verrugas genitais externas.3
O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de Doenas dos Estados Unidos para homens e mulheres SEXUALMENTE ATIVOS DE PELO MENOS 50%.1 O risco mais alto de infeco pelo HPV ocorre em adolescentes, mas o risco de infeco permanece ao longo da vida.
1. Centros para o Controle e Preveno de Doenas. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informao e Preveno; 2004.
Desde a dcada de 80 at junho de 2008 o Ministrio da Sade notificou 506.499 casos de Aids no Brasil
11.079 casos em jovens 13 a 19 anos 17.304 casos em menores de 13 anos
Sexo masculino
Idade precoce (faixa de pico: 2529 anos de idade) Nmero de parceiras durante vida sexual ativa No ser circuncidado
Total abstinncia de contato genital o mais efetivo mtodo de preveno. Mtua monogamia por toda a vida.
700 600 500 400 300 200 100 0 1315 1619 2024 2534 3544 4564
Homens Mulheres
65+
Incidncia Mundial Estimada do HPV - Doenas e Diagnsticos Relacionados Cncer cervical: 0.493 milhes em 2002
Cncer
% Associada a Certos Tipos de HPV 95% 50% >50% 50% >70% 20%
Leses pr-cancerosas de alto risco: 10 milhes 2 Leses cervicais de baixo risco:30 milhes Verrugas genitais: 30 milhes 3
Infeco pelo HPV sem anormalidades detectveis: 300 milhes 2
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. Organizao Mundial de Sade. Genebra, Sua: Organizao Mundialo de Sade; 1999:122. 3. Organizao Mundial de Sade. Departamento de Informaes da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:16.
Dos agentes infecciosos relacionados com Ca: 30% HPV 60% Hepatite B, C e Helicobacter pilori 10% outros
PHLS. CDR Weekly 2001;11(35). 2. Bozon M. A quel ge les femmes et les hommes commentcent-ils leur vie sexuelle? Comparaisons mondiales et volutions rcentes. Population et Socits 2003;391:14.
Embora histologicamente benigna, a PRR causa morbidade e mortalidade significantes devido sua natureza recorrente.1 A PRR desempenha possvel papel nos cnceres do pescoo e da cabea.1,2
1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473477. 2. Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91112.
Infeco com tipos mltiplos de HPV Imunossupresso Paridade elevada, tabagismo, fatores nutricionais, anticoncepcionais orais
De infeco pelo HPV Cncer cervicouterino Neoplasia intraepitelial cervical Neoplasia intraepitelial vulvar e cncer vulvar Neoplasia intraepitelial vaginal e cncer vaginal Verrugas genitais
Condiloma Vulva
Ca Vulva
Ca Penis
Ca Colo/Vagina
O perodo que transcorre entre a infeco do queratincito basal e o aparecimento de leses muito varivel o que demonstra a capacidade do HPV de escapar do sistema imunolgico durante anos A imunidade inata relevante para o controle do HPV: mulheres com infeco transitria tem menor possibilidade de desenvolver anticorpos ou respostas celulares. O desenvolvimento de anticorpos especficos mais caracterstico naquelas com histria de exposio prolongada As partculas do HPV so eliminadas por descamao natural; no existe morte citoptica e portanto pouca inflamao para ativar o sistema imunolgico
As protenas do capsdeo so os nicos antgenos acessveis para uma resposta neutralizadora clssica pelos anticorpos para preveno da infeco (resposta forte e duradoura)
A vacina conferir respostas imunes mais potentes do que aquela da exposio natural:
Maior quantidade de antgenos Ttulos de anticorpos mais elevados Anticorpos neutralizantes especficos diretamente relacionados a eficcia Novos estudos estabeleceram a possibilidade de proteo cruzada para alguns tipos de HPV (HPV 16 [31,33,35,52,58], 18 [39,45,59])
Em anlise posterior, a eficcia contra HPV 31 relacionada NIC2+ de acordo com a populao por protocolo foi de 89.4% (IC 99.7% [29.0--99.7]). importante notar que o ACIP se refere apenas a eficcia de proteo cruzada obtida aps controle da coinfeco e apenas menciona eficcia contra 31 para a vacina bivalente. A eficcia da vacina quadrivalente contra HPV 31 foi de 70% (CI 95%: 32, 88) (dado no includo nesta publicao do MMWR dado publicado no Brown DR et al. J Infect Dis. 2009;199:926935).
CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponvel em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf
Para as vacinas contra o HPV no foi detectado um nvel mnimo de Ac que se correlacione com a proteco conferida Da a avaliao de eficcia ser baseada em eficcia profiltica clnica (preveno de leses causadas por HPV)
Position Paper OMS Vacinas HPV Abril 2009
4 2 2
56 46 15
2 2 0 0 0 0 2
110 81 29 23 17 2 189
(93.3 - 99.8) (91.1 - 99.7) (86.6 - 100.0) ( 82.6 - 100.0) (76.5 - 100.0) (<0 - 100.0) (96.2 - 99.9)
Tanto a vacina bivalente como a quadrivalente recomendada para preveno de pr-cnceres e cnceres. Ambas as vacinas poderiam proteger contra outros cnceres relacionados ao HPV, porm existem dados atuais suficientes apenas para recomendar a vacina quadrivalente para proteo contra pr-cnceres e cnceres vulvares e vaginais. A vacina quadrivalente tambm est indicada para preveno de verrugas genitais.
10,000
1,000
100
10
60 61 60+1 week
Em pacientes com anormalidade ou dvida no Pap test Pacientes em amamentao Pacientes em imunossupresso por doena ou medicao Administrao da vacina no modifica as recomendaes do uso de mtodos de barreira para preveno do HPV
Calendrios
Imediato sobre a infeco Mediato sobre as verrugas Tardio sobre leses pr cancergenas A longo prazo sobre cncer cervical
Adolescentes sexo feminino 10 a 13 anos Vacinao antes do incio da atividade sexual Cobertura vacinal >70% Durao da proteo > 10 anos Pases de baixa renda
Ca cervical e outras doenas relacionadas ao HPV Priorizar alta cobertura em adolescentes jovens Pode ser utilizada durante o aleitamento materno
Sexo masculino - HPV e Imune Resposta: Comparao entre grupos populacionais (p <0.001)*
1500 1000 500 0 Anti-HPV 6 (HPV 6 mMU/mL) 8000 6000 4000 2000 0 Anti-HPV 16 (HPV 16 mMU/mL) 1500 1000 500 0 Anti-HPV 18 (HPV 18 mMU/mL)
1500 1000 500 0 Anti-HPV 11 (HPV 11 mMU/mL)
Adolescentes femininas 1015 anos Adolescentes masculinos 1015 anos Adolescentes e jovens 1623 anos
Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18 - eficcia proteo contra infeco 86% proteo contra doena 90%
Aprovao da vacina pelo FDA sexo masculino entre 9 e 26 anos 9/2009 Em avaliao pela ANVISA
APROVAO DA VACINA QUADRIVALENTE EM HOMENS Conselho Consultivo para Prticas de Imunizaes (ACIP)
Esta indicao no ainda aprovada no Brasil
O FDA aprovou o uso da vacina quadrivalente para uso em homens de 9 a 26 anos para preveno de verrugas genitais causadas para HPV tipo 6 e 11 . (out/2009). Em programas nacionais de imunizao, quando a cobertura vacinal de mulheres alta (>80%), modelos matemticos sugerem que vacina contra HPV em homens em adio a programa de vacinao em mulheres no a estratgia de vacinao mais custo-efetiva para reduzir o nus total de condies associadas ao HPV em homens e mulheres. Devido ao fato que o nus de sade maior em mulheres do que homens, melhorar a cobertura em meninas de 11 e 12 anos estrategicamente mais custo-efetiva do que a adio da vacinao em homens.
APROVAO DA VACINA QUADRIVALENTE EM HOMENS Conselho Consultivo para Prticas de Imunizaes (ACIP)
Esta indicao no ainda aprovada no Brasil
. Homens que fazem sexo com homens (HSH) so de risco particular para condies associadas aos HPV 6,11,16 e 18; doenas e cnceres entre HSH incluem neoplasia intraepitelial anal, cncer anal e verrugas genitais.
A vacina quadrivalente tem alta eficcia na preveno de neoplasias intraepitelial anal em HSH; entretanto esta informao no estava disponvel no encontro do ACIP em outubro de 2009 e no foi revisada pelo FDA.
Vacina Quadrivalente
Questes freqentes
Nmero de doses Efeitos Adversos Adolescentes: Educao e conscientizao de adolescentes e familiares Abandono de esteretipos Participao efetiva dos adolescentes Gravidez Mulheres previamente expostas Eficcia Reaes adversas Recomendaes da vacinao Mulheres entre 26 e 45 anos
Vacinao de rotina em meninas de 11 a 12 anos. A vacinao pode ser iniciada aos 9 anos. recomendada para adolescentes e mulheres de 13 a 26 anos que no foram previamente vacinadas. Se uma mulher alcana 26 anos sem ter completado o esquema vacinal completo, as doses remanescentes podem ser administradas aps os 26 anos. Idealmente, a vacina deve ser administrada antes da exposio potencial ao HPV atravs do contato sexual. Mulheres em lactao podem receber a vacina contra HPV.
CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponvel em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf
Doses realizadas com intervalos menores do que o recomendado devem ser refeitas. Se o esquema vacinal interrompido, o esquema vacinal no deve ser reiniciado. A administrao da vacina contra HPV, simultnea, antes ou depois de outra vacina viva ou inativada permitida porque a vacina contra HPV no uma vacina de vrus vivo. Quando possvel, a mesma vacina contra HPV deve ser utilizada para completar o esquema vacinal; Nenhum estudo avaliou a intercambialidade entre as vacinas de HPV. Ambas as vacinas contra HPV so no-vivas e podem ser administradas para mulheres que so imunossuprimidas (secundrio a doena e ou medicaes). Entretanto, a resposta imune e a eficcia contra vacina podem ser menores do que em indivduos imunocompetentes
CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponvel em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf
Mulheres que tem anormalidades nos resultados do rastreamento do cncer do colo do tero e/ou histria genital de verrugas genitais esto/foram infectadas por um ou mais tipos de HPV. A vacinao recomendada para estas mulheres, porque a vacinao pode fornecer proteo contra infeco pelos tipos de HPV contidos na vacina e no adquiridos. Mulheres devem ser avisadas que a vacinao no tem efeito teraputico nas infeces preexistentes por HPV ou nas alteraes no Papanicolaou. Avaliaes pr-vacinao (por exemplo, Papanicolaou ou rastreamento com teste de DNA de HPV de alto risco, tipagem especfica de HPV ou mensurao de anticorpos de HPV) para estabelecer a indicao da vacina contra HPV no so recomendadas em nenhuma idade.
CDC. MMWR 59 (20), May 28, 2010. Disponvel em http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/wk/mm5920.pdf
*Casos de CIN ou LGE pelo HPV 6/11/16/18 Muoz N_Lancet June,6 2009 (373); 1)49.1457
Mulheres < 28 anos Mulheres 28 anos Homens homossexuais Homens heterossexuais Herpes genital primrio
80% DE ADESO DE MENINAS/MULHERES AT 27 ANOS Atualizao IPV 2010 Montreal/Canada Reduo de 60% das verrugas em mulheres at 27 anos Reduo de 30% em homens heterossexuais no vacinados at 27 anos Taxa constante em homens homossexuais e heterossexuais > 27 anos Meninas/mulheres viajantes e vacinadas em outros pases, maior ndice de verrugas (vacina bivalente?)
Fairley et al. Rapid decline in presentations of genital warts after the implementation of a national quadrivalent human papillomavirus vaccination programme for young women. Sex Transm Infect. 2009 Dec;85(7):499-502.
Concluso:
Comprovou-se em relao a vacina quadrivalente recombinante 6, 11, 16, 18:
Alta eficcia na preveno de cncer cervical, vulvar, vaginal e outras doenas ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18. Substancial reduo de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens Evidncia de resposta anaminstica Segurana Boa tolerncia Boa aceitao Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso sistmico
Autoridades de Sade mundiais, norte-americanas, europeias e nacionais tm /www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/SafetyAvailability/VaccineSafety/ucm179549.htm confirmado o bom perfil de segurana da Vacina Quadrivalente contra HPV
WHO. Weekly Epidemiological Record n 5 (2009);84:37-40
p://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/gardasil/gardasil.htm
http://www.cdc.gov/vaccinesafety/vaers/gardasil.htm http://www.dgs.pt