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Artemisa en lnea

Rev Fac Med UNAM Vol. 51 No. 6 Noviembre-Diciembre, 2008

Inmunologa para el mdico general

Fagocitosis
Gloria Bertha Vega Robledo1
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Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM

La fagocitosis, mecanismo clave de la respuesta inmune natural, elimina elementos nocivos y representa un medio importante del organismo para monitorear su ambiente microbiolgico. Acta, adems, como enlace entre la respuesta innata y la adquirida o adaptativa. Los macrfagos y clulas dendrticas tisulares generalmente son los primeros en detectar a un agresor, sin embargo, al generarse una respuesta inflamatoria los neutrfilos son las primeras que participan en el proceso, seguidas, en un breve lapso, por los monocitos. Neutrfilos. Clulas efectoras de la inmunidad innata, pertenecen al grupo de los granulocitos o polimorfonucleares, derivan de las clulas madre pluripotenciales de la mdula sea y su va de diferenciacin corresponde al linaje mieloide. El mielocito se transforma en neutrfilo maduro circulante en un lapso de 5-7 das, tiempo que se reduce a 48 horas ante la existencia de un proceso infeccioso. Son ms pequeos que el monocito, por lo que antiguamente reciban el nombre de micrfagos y constituyen, en el adulto, el grupo ms numeroso de los leucocitos. Los neutrfilos liberados a la sangre pueden formar parte de las clulas circulantes o bien, de las clulas marginales que se adhieren al endotelio, lo que permite al organismo tener una cantidad disponible, cuando as lo requiere. Se movilizan rpidamente para ingresar a los tejidos afectados donde median actividades bactericidas, pueden funcionar en anaerobiosis y constituyen la primera lnea de defensa en la respuesta inflamatoria. Tienen una vida muy corta, la mayora muere en la circulacin y la fraccin que participa en procesos tisulares es destruida en los sitios infectados; sus restos son fagocitados por los macrfagos, sin embargo, si el dao es muy severo y se acumulan elementos celulares y otros detritus del tejido lesionado, se forma pus. Su funcin no se limita a fagocitar localmente, ya que se ha visto que un buen nmero de neutrfilos es capaz de transportar antgenos de los sitios afectados a los rganos linfoides, actividad que se atribua principalmente a las clulas dendrticas. Participan adems en la modulacin de la respuesta inmune, a travs de la secrecin de citocinas y de pptidos antimicrobianos como las defensinas y las cateli-

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cidinas. En los rganos linfoides, estas clulas pueden aumentar la eficiencia del linfocito T: cuando la dendrtica ingiere a un neutrfilo con un patgeno en su interior, como es el caso de Listeria monocytogenes, o bien, cuando neutrfilos vivos o apoptticos transfieren antgenos de Candida a la clula dendrtica y promueven, a travs de la induccin de la expresin de molculas coestimuladoras, la presentacin al T. En ocasiones, refuerzan la capacidad bactericida del macrfago que incorpora y utiliza el material enzimtico proveniente de los neutrfilos fagocitados, lo que apoya la hiptesis de colaboracin entre las dos lneas fagocticas. Sin embargo, algunos estudios han mostrado tambin el efecto contrario, as, Laskay y col. informaron que existe una proliferacin extensa de parsitos de L. major cuando penetran al macrfago dentro de un neutrfilo apopttico (efecto caballo de Troya), en este caso, el macrfago libera una mayor cantidad de la citocina TGF, lo que explicara parcialmente la proteccin fallida. Monocitos. Clulas precursoras del macrfago tisular. Son de mayor tamao que el neutrfilo, emergen de la mdula sea como clulas no diferenciadas y, aproximadamente una semana despus de su llegada al torrente sanguneo, salen de la circulacin. Una vez que el monocito se extravasa a los tejidos inicia su programa de diferenciacin hacia clula dendrtica o macrfago, aunque de acuerdo a estudios recientes muchas poblaciones de clulas dendrticas no derivan de los monocitos sino de otras lneas celulares como la linfoide. Los macrfagos adquieren diferentes caractersticas y nombres de acuerdo a su localizacin tisular (Langerhans en piel, Kupffer en hgado, osteoclastos en hueso, etctera). El mayor grupo de monocitos circulantes, llamados inflamatorios, tiene niveles muy elevados del marcador CD14, receptores para IgG y protenas atractantes que favorecen su reclutamiento en la inflamacin. El otro grupo, tiene CD14 en menor grado, expresa principalmente CD16 y receptores que favorecen su ingreso a tejidos. Funciones principales del macrfago: fagocitosis, eliminacin bacteriana, procesamiento y presentacin de antgenos, inflamacin, activacin y direccin de la respuesta linfocitaria, regulacin de la respuesta inmune, cicatrizacin.

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A continuacin se sealan, en forma resumida, algunas de las sustancias que secretan los neutrfilos y los monocitos: Enzimas hidrolticas: lisozima, colagenasa, catepsinas, hidrolasas cidas Metabolitos del oxgeno y enzimas relacionadas: anin superxido, oxhidrilo, perxido de hidrgeno, mieloperoxidasa, NADPH-oxidasa, superoxidodismutasa, xido ntrico Metabolitos del cido araquidnico: leucotrienos, prostaglandinas Citocinas: IL-1, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, FNT, IF, TGF Clulas dendrticas. Son consideradas como las presentadoras profesionales ms eficientes, superiores en esta funcin al macrfago. La clula dendrtica inmadura capta, procesa y transporta al antgeno; al desplazarse a un rgano linfoide secundario pierde esta propiedad, pero adquiere la capacidad de interactuar con el linfocito T virgen, esta clula dendrtica madura o activada, en el ganglio linftico recibe el nombre de clula reticular interdigitante. Su ubicacin en la zona de mayor concentracin de las clulas T favorece su funcin prioritaria que es la presentacin. El macrfago, que se localiza tanto en corteza como en mdula, adems de fagocitar y presentar a los patgenos que llegan al ganglio por la linfa tiene, entre otras funciones, la de eliminar a las clulas apoptticas locales. Clulas presentadoras profesionales. Una de las caractersticas que distingue a las clulas presentadoras de antgeno, de otras clulas presentadoras, es la presencia de molculas coestimuladoras B-7 en su superficie. En los tejidos linfoides secundarios se reconocen fundamentalmente tres tipos de clulas profesionales: dendrticas, macrfagos y linfocitos B. Poca referencia se hace a las funciones fagocticas que ejercen clulas como las cebadas, los queratinocitos, el resto de los granulocitos, las endoteliales y aun las plaquetas. As como a la actividad fagoctica que clulas de diferentes tejidos son capaces de ejercer para depurar su entorno de los restos de clulas vecinas que han sido eliminadas por apoptosis, actividad por la que han sido llamadas clulas canbales. Lo anterior, induce a pensar que la fagocitosis pudiera ser un mecanismo rudimentario que, potencialmente, podran ejercer las clulas que se encuentren en circunstancias extremas y/o bajo los estmulos apropiados. Quimiotaxis Los fagocitos circulantes, a travs de receptores de membrana, establecen contacto con factores quimioatractantes (LPS, endotoxinas bacterianas, quimiocinas, citocinas, C5a, LTB4,

histamina, fibrina, etctera), provenientes de zonas lesionadas. Las clulas se activan y al hacerlo, se generan elementos favorecedores de la motilidad (gluclisis, aumento de calcio, polimerizacin de actina, formacin de miofilamentos), lo que permite su desplazamiento hacia los tejidos daados. Reconocimiento La fagocitosis se inicia con el reconocimiento del elemento nocivo. Esta funcin la realizan los macrfagos y neutrfilos a travs de receptores endocticos (tipo Toll, basureros o scavenger, lectina tipo C, tipo Nod, etctera) que reconocen patrones moleculares altamente conservados comunes a un grupo de patgenos (PAMPs), lo que les permite fagocitar rpidamente numerosos microorganismos con los que no han estado en contacto previamente. Sus receptores reconocen tambin a los patgenos unidos a IgG y a factores del complemento. Ingestin La ocupacin de varios receptores inicia una cascada de seales de activacin que induce, entre otras cosas, movimientos del citoesqueleto que permiten a la clula fagoctica emitir proyecciones de la membrana plasmtica. Estos pseudpodos rodean a la partcula extraa y fusionan sus extremos para formar una vacuola llamada fagosoma, la cual se desprende de la membrana externa y penetra al citoplasma con el antgeno en su interior. Opsonizacin Algunos patgenos no pueden ser fagocitados directamente por el macrfago, lo que incluye grupos de grmenes capsulados. La Ig G y ciertos factores del complemento (C3b, C5, C1q) pueden unirse a ellos y favorecer su fagocitosis. El fagocito posee receptores para estas molculas, lo que permite que a su llegada con el germen adherido, que la clula se active y endocite rpidamente a este complejo . Procesamiento del antgeno (digestin) Antgenos exgenos (vesiculares). Una vez que el fagosoma es internalizado en el citoplasma, los lisosomas se dirigen hacia l para fusionarse y formar as el fagolisosoma, sitio de concentracin de la mayora de los mecanismos bactericidas. Una vez fusionados, su contenido enzimtico activado (hidrolasas cidas, protenas catinicas, lactoferrina, etctera) acta sobre la protena antignica para degradarla y convertirla en pptidos, lo suficientemente reducidos, para que sean presentados y puedan ocupar su lugar en el receptor del linfocito T.

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Estallido respiratorio. Al unirse el antgeno a los receptores endocticos, la clula se activa e incrementa la captacin de oxgeno, que se utilizar para formar las especies reactivas del oxgeno (ROS). En el fagolisosoma, la NADPH oxidasa es la enzima responsable de la generacin del anin superxido, a travs de la superoxidodisESTE DOCUMENTO ES ELABORADO POR MEDI- por mutasa se obtiene perxido de hidrgeno y finalmente, GRAPHIC mieloperoxidasa se lleva a cabo la halogenaaccin de la cin microbicida. A partir de la arginina y el oxgeno, con la intervencin de la enzima oxidontricosintetasa, producen xido ntrico, que al reaccionar con radicales de oxgeno formar peroxinitritos sumamente txicos. Antgenos endgenos (citoplasmticos). Establecidos en el interior de la clula, como sucede en aqullas infectadas con virus, o neotransformadas - tumorales-, estos antgenos, guiados por la ubiquitina, ingresan al proteosoma (constituido por cuatro anillos superpuestos, cada uno de ellos con siete proteasas), la potencia de este organelo permite la degradacin de la molcula antignica inicial en los pequeos pptidos requeridos para su presentacin al linfocito T. La fagocitosis puede afectarse por trastornos de orgen: Extrnseco: Disminucin del nmero de granulocitos o neutrfilos (produccin disminuida o destruccin aumentada). Disminucin del nmero de monolitos. Alteracin de la quimiotaxis (disminucin de quimiocinas, defectos de adhesin de leucocitos, deficiencia de tufsina, diabetes, quemaduras, desnutricin). Opsonizacin disminuida (alteraciones de IgG o factores del complemento) Intrnseco. Enfermedad granulomatosa crnica (alteracin de citocromos y NADPH oxidasa). Defectos enzimticos. Almacenamiento de glucgeno. Chediak Higashi (pre-

sencia de grnulos gigantes en el citoplasma de leucocitos y plaquetas). La susceptibilidad a la infeccin en los sndromes de disfuncin fagoctica vara, desde infecciones cutneas leves, recidivantes, hasta infeccin grave y letal. Son muy susceptibles a infecciones bacterianas y poco afectados por virus o protozoarios. Si el trastorno es muy grave, puede acompaarse con infecciones micticas masivas. Referencias
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