ACTUALIZACIN

Agentes antiinfecciosos
J. Mensa, N. Cobos-Trigueros y H. Sterzik
Servicio de Enfermedades infecciosas. Hospital clnico. Barcelona. Espaa.

PUNTOSCLAVE Mecanismo de accin. Farmacodinmica.Los antibiticosinhibenelcrecimientooprovocanla muertebacterianamedianteelbloqueodeunao msdelassiguientesactividadesmetablicas especficasdelasbacterias:sntesisdelapared, aumentodesupermeabilidad,actividaddelos ribosomas,funcindeloscidosnucleicosy sntesisdecidoflico.Laeficaciapuedevariar segnlaconcentracinenelmedio(antibiticos concentracin-dependientes),eltiempode permanencia(antibiticostiempodependientes) oambos(antibiticosdependientesdelvalordel reabajolacurvadeconcentracin-tiempo).La pautaptimadeadministracin(dosise intervalos)dependedelparmetro farmacodinmicodeterminantedelaeficacia. Mecanismos de resistencia. Losmecanismosde resistenciaincluyen:produccindeenzimas inactivantes,disminucindelapermeabilidadde lapared,existenciadeunsistemadeexpulsin activadelantibiticoycambiosenlaprotena diana. Efectos secundarios. Losefectossecundarios puedenagruparseenefectostxicos,reacciones idiosincrsicas,reaccionesporhipersensibilidad, efectossobrelafloraintestinaleinteracciones conotrosfrmacos. Criterios para la eleccin del antibitico. La eleccindelantibiticodebebasarseentreotros enlavaloracindelmicroorganismoms probable,yaspectosenrelacinconla localizacindelainfeccin.

Clasificacin y mecanismo de accin de los antibiticos. Farmacodinmica

Los antibiticos son sustancias naturales, semisintticas o sintticas, que a concentraciones bajas inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. De acuerdo con el mecanismo de accin y la estructura qumica, cabe considerar los siguientes grupos de antibiticos:

Antibiticos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana

A diferencia de las clulas eucariotas, las bacterias poseen una pared rgida situada por fuera de la membrana citoplasmtica que, entre otras funciones, les protege de la lisis inducida por la diferencia de osmolaridad que a menudo existe entre el citoplasma bacteriano y el medio. En las bacterias grampositivas, la pared bacteriana est constituida casi exclusivamente por una malla de peptidoglucano (PG)1. Mientras que, en las bacterias gramnegativas la capa de PG es menor y se halla recubierta de lipopolisacridos. Los componentes del PG se sintetizan en el citoplasma celular, son transportados a travs de la membrana citoplasmtica y se ensamblan con la ayuda de enzimas presentes en la superficie de sta conocidas con el nombre de protenas fijadoras de penicilina (penicillin-binding proteins [PBP]). Existen 5 antibiticos o familias de antibiticos que bloquean diferentes pasos de la sntesis de la pared bacteriana. La fosfomicina bloquea la elaboracin de los precursores del PG2. La cicloserina es un anlogo de la d-alanina que inhibe competitivamente la unin de este aminocido a los precursores del PG. La bacitracina interfiere en el transporte a travs de la membrana citoplasmtica de las subunidades del PG. Los glucopptidos (vancomicina y teicoplanina) bloquean la formacin de cadenas de glucano (transglicosilacin). El tamao de la molcula de los glucopptidos (peso molecular mayor de 1.000 daltons) impide su paso a travs de la pared de los bacilos gramnegativos (BGN), de forma que slo son activos frente a bacterias grampositivas. La estructura espacial del anillo B-lactmico es similar a la del residuo acil-d-Ala-d-Ala de las cadenas del PG que es

el sustrato natural de las PBP. Los beta-lactmicos se unen al centro activo de las PBP mediante una unin covalente y bloquean la formacin de enlaces peptdicos (transpeptidacin) entre cadenas de PG. La asociacin de antibiticos que bloquean pasos sucesivos de la sntesis del PG puede ser sinrgica. Los antibiticos que bloquean la sntesis de la pared bacteriana ejercen un efecto bactericida de intensidad proporcional al perodo de tiempo que permanecen por encima de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) (actividad tiempo-dependiente). In vivo, los beta-lactmicos alcanzan la mxima eficacia cuando la concentracin se mantiene en valores 4 veces superiores a la CIM frente al microorganismo
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causal, durante el 50-70% del intervalo entre dos dosis consecutivas (50% para carbapenemas, 60% para penicilinas y 70% para cefalosporinas)3. En lneas generales, salvo los carbapenemes, los antibiticos de este grupo apenas tienen efecto postantibitico frente a BGN. frente a microorganismos grampositivos (especialmente Staphylococcus aureus) el efecto postantibitico es de 1-2 horas. Con objeto de optimizar el tratamiento, es necesario adecuar el intervalo entre dosis a perodos no superiores a 4-6 veces la vida media, dar preferencia a los betalactmicos que tienen una semivida de eliminacin prolongada o administrarlos en perfusin continua. La actividad bactericida no aumenta significativamente con incrementos de la concentracin del antibitico por encima del valor de la concentracin bactericida mnima (CBM) que suele ser de 2 a 4 veces superior a la CIM. No obstante, si la densidad de la poblacin bacteriana es elevada (ms de 106 unidad formadora de colonias (UfC)/ml), la CIM puede aumentar ostensiblemente. El fenmeno se conoce como efecto inculo y puede justificar el empleo de dosis altas en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves. En base a su estructura qumica, la familia de los betalactmicos se divide en: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemes4 y monobactmicos. A su vez, de acuerdo con el espectro antibacteriano las cefalosporinas y los carbapenems se subclasifican en generaciones.

y aumentan ostensiblemente la CIM. Macrlidos, cetlidos, lincosaminas, estreptograminas, anfenicoles y oxazolidinonas se unen a la porcin 50S del ribosoma e impiden la incorporacin de nuevos aminocidos a la protena que se est sintetizando. La mupirocina compite con la isoleucina por la unin con la enzima que interviene en la sntesis de isoleucina-ArNt. La asociacin de antibacterianos que actan sobre la misma regin del ribosoma puede ser antagnica Los aminoglucsidos ejercen un efecto bactericida rpido y directamente proporcional a su concentracin (actividad concentracin-dependiente). El parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor de la concentracin mxima. Para el resto de antimicrobianos del grupo la actividad es tiempo-dependiente. Todos tienen efecto postantibitico de varias horas de duracin y el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el valor del rea bajo la curva (ABC) de concentracin-tiempo durante 24 horas partido por la CIM.

Antibiticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos

Las quinolonas bloquean la actividad de la ADN girasa y/o de la topoisomerasa IV bacterianas, enzimas que se hallan involucradas en los cambios topolgicos del ADN. La nitrofurantona fragmenta las cadenas de ADN. Las rifamicinas bloquean la actividad de la ArN polimerasa y el metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el ADN bacteriano. Quinolonas, rifamicinas y metronidazol desarrollan una actividad bactericida concentracin-dependiente seguida de efecto postantibitico. Para las quinolonas el parmetro farmacodinmico que se relaciona con la eficacia es el ABC24h/CIM. En general las quinolonas son menos activas a pH cido (orina) y en presencia de iones divalentes.

Antibiticos que aumentan la permeabilidad de la pared bacteriana

Las polimixinas B y E (colistina) actan a modo de detergentes sobre los lpidos de la pared y la membrana citoplasmtica de las bacterias gramnegativas. Daptomicina origina poros en la bicapa lipdica de las bacterias grampositivas. La consecuencia es un efecto bactericida rpido, concentracin dependiente y con escasa liberacin de productos bacterianos, que puede observarse incluso en poblacin bacteriana que no se halla en multiplicacin activa, como es el caso de las biopelculas5.

Antibiticos que inhiben el metabolismo de la bacteria

Sulfonamidas y trimetoprima bloquean pasos sucesivos en la sntesis del cido flico. La asociacin de una sulfamida (sulfametoxazol) con trimetoprima se conoce con el nombre de cotrimoxazol y tiene un efecto sinrgico, en general bactericida y con escaso efecto postantibitico.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas en el ribosoma

Los aminoglucsidos y las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S. Los primeros inhiben el inicio de la sntesis de protenas, en tanto que las tetraciclinas impiden la unin del ArNt al complejo ArNm-ribosoma. Los aminoglucsidos son sustancias catinicas de peso molecular relativamente alto, que atraviesan la pared bacteriana desplazando competitivamente a los iones de magnesio (Mg) y calcio (Ca) que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La difusin a travs de la membrana citoplasmtica se realiza aprovechando la energa generada por el gradiente de protones. La presencia de iones de Mg y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana, como el pH cido (orina), osmolaridad elevada (orina, abscesos) o el ambiente anaerbico, reducen el paso del aminoglucsido al interior de la bacteria
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Espectro antimicrobiano y mecanismos de resistencia6-10

El espectro de actividad de las diferentes familias de antibiticos se describe en la tabla 1. Para cada familia, se mencionan los microorganismos ms frecuentes en patologa humana que habitualmente son sensibles. La actividad intrnseca de los diferentes componentes de una familia puede variar ampliamente y en la mayora de los casos debe confirmarse con la prctica de un antibiograma. Los mecanismos involucrados en la resistencia pueden clasificarse en 4 grupos:

AGENTES ANTIINfECCIoSoS
TABLA1

Espectro antibacteriano de las diferentes familias de antibiticos

Antimicrobiano Aminoglucsidos Gentamicina,tobramicina,amikacina Enterobacterias,P. aeruginosa yotrosBGNaerobiosno fermentadores Enterobacterias,P. aeruginosa yotrosBGNnofermentadores (exceptoS. maltophilia) BGNanaerobios(Bacteroidesspp.) Laasociacinconunbetalactmicooconunglucopptidoes sinrgicafrentealamayorade microorganismosgrampositivos Estreptococos(incluyendo neumococosresistentesala penicilina),enterococos(excepto E. faecium),estafilococos(excepto resistentesameticilina),Listeria, NocardiayClostridium Estreptococos(msdel30% decepasdeneumococosson resistentes)Staphylococcus yClostridium Amikacinaesactivafrente amicobacterias Microorganismos sensibles Gramnegativos Grampositivos Comentarios

Carbapememas Imipenem,meropenem,doripenem, ertapenem

Ertapenemnoesactivofrente aP. aeruginosanifrentea Enterococcus

Anfenicoles Cloranfenicol,tianfenicol Enterobacterias,H. influenzae. BacteroidesyotrosBGN anaerobios ActivosfrenteaEspiroquetas, Rickettsias,Chlamydiay Mycoplasma

Cefalosporinas Primerageneracin efalotina,cefazolina,cefapirina, C cefalexina,cefradina,cefadroxilo Segundageneracin efaclor,cefprozil,cefonicid,cefamandol, C cefuroximaycefamicinas(cefoxitina, cefmetazol,cefminox) Tercerageneracin efotaxima,ceftriaxona,ceftizoxima, C cefixima,cefpodoxima,ceftibuteno, ceftazidima Cuartageneracin Cefepima E. coli,Klebsiella,Proteusmirabilis, MoraxellayH. influenzae Enterobacterias,H. influenzae, Neisseria,Moraxella.Ceftazidima esactivafrenteaP. aeruginosa Idcomocefalosporinasdeprimera generacin Idcomocefalosporinasdeprimera generacin.Cefotaximay ceftriaxonasonactivasfrenteala mayoradeneumococosresistentes alapenicilina Idcomocefalosporinasdeprimera generacin.Activafrenteala mayoradeneumococosresistentes alapenicilina ActivafrenteaStreptococcus pneumoniaeyS.pyogenes resistentesalosmacrlidos Staphylococcus, Streptococcus yEnterococcus(incluyendocepas resistentesalaspenicilinasy glucopptidos) Staphylococcus, Streptococcus (exceptolosresistentesa macrlidosporcambiosenel ribosoma), Clostridium excepto C. difficile Staphylococcus (incluyendo algunascepasresistentesala meticilina) Staphylococcus, Streptococcusy Enterococcus(incluyendocepas resistentesalaspenicilinas).Clostridium (incluyendoC. difficile).Corynebacterium Streptococcus(el30%deneumococos yel20%deS. pyogenessonresistentes), Listeria, C. diphtheriae, Clostridium (exceptoC. difficile),B. anthracis, Erysipelothrix EsactivafrenteaNocardia yActinomyces E. coli,KlebsiellayProteus mirabilis Streptococcus(exceptoresistentes alapenicilina),Staphylococcus (exceptoresistentesameticilina) yClostridium(exceptoC. difficile) Enterococcus,Listeriay Bacteroidessonresistentes

Idcomocefalosporinasdeprimera generacin.Lascefamicinasson activasfrenteaBacteroidesspp. Idcomocefalosporinasdeprimera generacin Lasenterobacteriasproductoras deBLEAsonresistentes Idcomocefalosporinasdeprimera generacin

Enterobacterias, H. influenzae, Neisseria,P. aeruginosa

Cetlidos Telitromicina Daptomicina Idcomomacrlidos ActivafrenteaH. influenzae Noesactiva Idcomomacrlidos

Lincosaminas Clindamicina BGNanaerobios(Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas) Enterobacteriasyalgunascepasde P. aeruginosa

Fosfomicina Glucopptidos Vancomicina,teicoplanina

Aparecenmutantesresistentes inclusoenpoblacionesbacterianas pequeas(105UFC/ml) Leuconostoc, Pediococcusyalgunas cepasdeLactobacillussonresistentes

Nosonactivos

Macrlidos Anillode14tomos,eritromicina, roxitromicina,claritromicina,15tomos, azitromicina,16tomos,josamicina, midecamicina,espiramicina Monobactmicos Aztreonam Enterobacterias, P. aeruginosa, Neisseria Noesactivo Idcomocefalosporinasdeprimera generacin
(Continuacin)

Legionella, B. pertusis, Moraxella, H. ducreyi, Campylobacter. Claritromicina esactivafrentea H. pylori

ActivosfrenteaEspiroquetas, M. pneumoniae, ChlamydiayBartonella Claritromicinayazitromicinasonactivas frenteaM. avium. Claritromicinaes activafrentea M. leprae

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TABLA1

Espectro antibacteriano de las diferentes familias de antibiticos (continuacin)

Antimicrobiano Nitroimidazoles Metronidazol,ornidazol,tinidazol BGNanaerobios(Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas) Clostridiumycocosgrampositivos anaerobios.Nosonactivosfrentea Actinomycesniestreptococos microaerfilos Staphylococcus, Streptococcusy Enterococcus(incluyendocepas resistentesalaspenicilinasya glucopptidos) Activosfrenteaprotozoosanaerobios (Trichomonas, Giardia, E. histolytica) Microorganismos sensibles Gramnegativos Grampositivos Comentarios

Oxazolidinonas Linezolid Engeneralnoesactivo ActivofrenteaMycobacterium tuberculosisyNocardia

Penicilinas Naturales PenicilinaG,penicilinaV Resistentesalapenicilinasa Meticilina,oxacilina,cloxacilina Aminopenicilinas mpicilina,amoxicilinayasociaciones A coninhibidoresdebeta-lactamasas (cidoclavulnicoosulbactam) Carboxiyureidopenicilinas icarcilina,piperacilinayasociaciones T conuninhibidordebeta-lactamasas (cidoclavulnicootazobactam) Polimixinas PolimixinaB,colistina Quinolonas Primerageneracin (cidonalidxico,oxolnico,pipemdico) Segundageneracin Norfloxacino,ciprofloxacino Tercerageneracin levofloxacino Cuartageneracin Moxifloxacino Rifamicinas Rifampicina,rifabutina Sulfonaminas Sulfadiacina,sulfametoxazolyasociaciones contrimetoprima(cotrimoxazol) Tetraciclinas Clortetraciclina,oxitetraciclina,tetraciclina clorhidrato,doxiciclina,minociclina, tigeciclina Brucella, Pasteurella,Yersinia,Vibrio, Aeromonas,algunasenterobacteriasy Legionella. Tigeciclinaesactivafrentea enterobacteriasybacilosgramnegativos nofermentadoresexcepto P. aeruginosa Streptococcus(msdel30%decepasde neumococossonresistentes), Staphylococcus(tigeciclinaesactiva frenteacepasdeS.aureusresistentesa meticilina),Listeria, P. acnes SonactivasfrenteaActinomyces, Mycoplasma,Chlamydia,espiroquetas, Ehrlichia,Rickettsia, Plasmodium y E. histolytica. Minociclinaesactiva frentea M. marinum ydoxiciclinafrente a M. fortuitum Enterobacterias,Neisseria, Aeromonas, Yersinia, Parteurella, S. maltophilia S. aureus(cotrimoxazolesactivofrente acepasresistentesalameticilina). Corynebacterium, Listeria ActivasfrenteaActinomyces, Nocardia, Plasmodium y Toxoplasma. Cotrimoxazol esactivofrentea P. jiroveci Neisseria, Haemophilus, Brucella, Legionella Staphylococcus, Streptococcus, Listeria y Clostridium SonactivasfrenteaM. tuberculosis, M. leprae,micobacteriasatpicasy Rickettsia Idcomoquinolonasdesegunda generacin Idcomolevofloxacino.Noesactivo frenteaP. aeruginosa.Activofrentea microorganismosanaerobios Streptococcus,incluyendo S. pneumoniae yareus 4-8vecesmsactivoquelevofloxacino. Activofrenteamicroorganismos anaerobios Enterobacterias Enterobacterias (el25%deE. colison resistentes), H. influenzae, Neisseria, P. aeruginosa, Legionella Laactividadfrenteaestreptococosy estafilococossehallaenellmitedela concentracinsrica Nosonactivas Slosonactivasalaconcentracinque alcanzanenlaorina Ciprofloxacinoesactivofrentea Chlamydia, Ricketsia ActivofrenteaChlamydia, Mycoplasma yM. tuberculosis ActivofrenteaChlamydia, Mycoplasma y M. tuberculosis Enterobacterias(exceptoProteus y Serratia), P. aeruginosa, Acinetobacter Nosonactivas Enterobacterias, H. influenzae, Neisseria, Bacteroides, P. aeruginosa Idcomopenicilinasnaturales.Ticarcilina noesactivafrenteaEnterococcus Laasociacinconcidoclavulnico otazobactamaumentaelespectro agrmenesproductoresdebetalactamasasplasmdicas N. meningitidis, Fusobacterium, P. multocida, B.pertussis Streptococcus (el25%deneumococos tienealtonivelderesistencia), Enterococcus, C. diphtheriae, B. anthracis, Lactobacillus, Listeria, Erysipelothrix, Clostridium(excepto C.difficile),Actinomyces S. aureus(exceptocepasresistentes ameticilina) Idcomopenicilinasnaturales.La asociacinconinhibidoresdebetalactamasasamplaelespectroa S. aureussensiblesameticilina Activasfrenteaespiroquetas (Treponema, Borrelia, Leptospira)

Idcomopenicilinasnaturales(menos activas) Enterobacterias,H. influenzae, Neisseria, B. pertussis, P. multocida

NosonactivasfrenteaEnterococcus

Lasasociacionesconcidoclavulnico osulbactamaumentaelespectro agrmenesproductoresdebetalactamasasplasmdicas

BGN:bacilosgramnegativos;BLEA:betalactamasasdeespectroampliado;Id:dem.

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AGENTES ANTIINfECCIoSoS

Produccin de enzimas inactivantes

Es el caso de las beta-lactamasas11, las enzimas modificantes de aminoglucsidos y la cloranfenicol acetil-transferasa. Las beta-lactamasas hidrolizan el anillo beta-lactmico. La eficacia de la reaccin depende del grado de afinidad entre el antibacteriano y la beta-lactamasa y de la rapidez de hidrlisis. Las beta-lactamasas son enzimas que tienen un peso molecular superior a 20.000 daltons. En las bacterias grampositivas se excretan al exterior, en tanto que, en las gramnegativas no pueden atravesar la pared bacteriana y quedan atrapadas en el espacio periplsmico.

Disminucin de la permeabilidad de la pared bacteriana

Los antibiticos que son hidrosolubles cruzan la pared de los BGN a travs de canales de naturaleza proteica (porinas) que contienen agua. La prdida o modificacin de las porinas puede reducir la velocidad de difusin del antimicrobiano. En el caso de los beta-lactmicos este hecho aumenta el rendimiento de las beta-lactamasas situadas en el espacio periplsmico.

Existencia de un sistema de expulsin activa del antibitico

Las bacterias poseen una serie de protenas de membrana que funcionan como bombas de excrecin de diversos productos residuales o txicos, con las que pueden eliminar adems muchos antibiticos. La hiperexpresin de alguno de estos mecanismos fisiolgicos de excrecin puede disminuir la concentracin de antibiticos tales como macrlidos con anillo de 14 y 15 tomos, quinolonas, tetraciclinas y betalactmicos.

Cambios en la protena diana

Los antibiticos ejercen su accin bloqueando la actividad de enzimas esenciales para la supervivencia de la bacteria. Estas enzimas pueden cambiar ligeramente su estructura y perder afinidad por el antimicrobiano sin apenas modificar su funcin. En otros casos, la resistencia procede de la sobreproduccin de la enzima o de la produccin de enzimas distintas que tienen la misma funcin. Todos los mecanismos de resistencia mencionados obedecen, en ltimo trmino, a la aparicin de cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutacin) o a la presencia de material gentico extracromosmico procedente de otras bacterias. Tanto las mutaciones como la transferencia de genes son fenmenos que ocurren espontneamente y, en general, no estn relacionados con la presencia del antibitico. La mutacin slo se pone de manifiesto si la bacteria se halla en un medio en el que las consecuencias de sta le confieren alguna ventaja sobre las bacterias normales.

As, en presencia del antibitico las mutantes resistentes sobreviven, y en el curso de 48-72 horas, una vez eliminadas las bacterias sensibles, acaban constituyendo el principal o nico componente de la poblacin bacteriana presente en el foco. El antibitico no ha generado la mutacin, simplemente ha ejercido una presin selectiva sobre la poblacin sensible o, dicho de otro modo, ha dotado a la bacteria mutante de una ventaja darwiniana que le permite predominar sobre las bacterias normales. La frecuencia de aparicin de mutantes y el grado de resistencia generado en cada mutacin varan en relacin al microorganismo, la densidad de poblacin bacteriana, el mecanismo de resistencia y el antibitico en cuestin. Para ciertos antibiticos, como quinolonas de primera generacin, fosfomicina o cido fusdico, la probabilidad de encontrar en el seno de una poblacin bacteriana una mutante con alto grado de resistencia es de alrededor de 10-5-10-6. En la mayora de las infecciones la densidad de poblacin bacteriana en el foco supera estas cifras, de modo que la monoterapia con cualquiera de estos antibiticos comporta un riesgo elevado de seleccin de una mutante resistente. Lo mismo ocurre con las infecciones producidas por micobacterias y la mayora de los tuberculostticos empleados en monoterapia. En ambos casos, la nica solucin para evitar el desarrollo de resistencias consiste en asociar dos o ms antibiticos que tengan mecanismos de accin diferentes, con el objeto de reducir la probabilidad de aparicin de mutantes resistentes, simultneamente a ambos antibiticos, al producto del ndice de resistencias de cada uno por separado, con lo que se obtiene una cifra de aproximadamente 10-10-10-12. Con otros antibiticos como aminoglucsidos, fluoroquinolonas y probablemente los glucopptidos, las mutantes resistentes pueden incrementar hasta 8 veces el valor de la CIM original. En estos casos, la estrategia para evitar la seleccin de la mutante se basa en obtener una concentracin de antibitico en el foco que supere al menos en 8-10 veces la CIM frente al microorganismo causante de la infeccin (concentracin que previene la mutante [CPM]). Para alcanzar este objetivo es conveniente elegir el antibitico dotado de mayor actividad intrnseca y administrarlo en dosis altas. Si se prescribe un aminoglucsido, hay que administrarlo en dosis nica diaria y si se emplea una fluoroquinolona a menudo es necesario aumentar las dosis por toma y/o reducir los intervalos de administracin. Hasta aqu nos hemos referido a la presin selectiva ejercida por el antibitico sobre la poblacin bacteriana procedente de un solo microorganismo. Sin embargo, cuando se utiliza un antibitico en teraputica, su efecto se manifiesta tambin sobre la flora polimicrobiana presente en la superficie de las mucosas no estriles. En ellas, el antibitico determina la seleccin, persistencia y expansin de las cepas intrnsecamente resistentes. El enorme nmero de microorganismos diferentes y su amplio rango de CIM hace inviables las soluciones aconsejadas anteriormente consistentes en asociar dos o ms antibiticos, aumentar la dosis del antibitico y/o elegir antibiticos con elevada actividad intrnseca. De hecho, en esta circunstancia, cuanto ms restringido sea el espectro del antibitico empleado, menor ser la presin selectiva ejercida sobre la flora de las mucosas. Las recoMedicine. 2010;10(49):3273-81 3277

ENfErMEDADES INfECCIoSAS (I)

mendaciones que son vlidas para evitar la seleccin de mutantes resistentes en el foco de la infeccin son a su vez las que ms probabilidad tienen de seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa. En esta circunstancia, la medida ms eficaz para evitar la seleccin de la cepa o mutante resistente es reducir en lo posible la duracin del tratamiento. La adquisicin de genes de resistencia procedentes de otras bacterias tiene lugar a travs de uno o ms de los siguientes procesos: a) transformacin o captacin de ADN libre presente en el medio externo, b) transduccin o transferencia de material gentico de una bacteria a otra por medio de un bacterifago y c) conjugacin o transferencia por contacto directo entre dos bacterias. En este ltimo caso el elemento gentico transferido es un plsmido. otros elementos genticos que pueden transportar genes de resistencia son los transposones y los integrones.

TABLA2

Efectos txicos de las principales familias de antibiticos

Antibacteriano Aminoglucsidos Efectos txicos Nefrotoxicidad:aumentodelacreatininayposibledesarrollo deinsuficienciarenalagudaamenudosinoliguria.Ototoxicidad: tantoauditivacomovestibular(estreptomicina). Bloqueo neuromuscular Neurotoxicidad:endosisaltaspuedenproducirencefalopatia, mioclonias,convulsiones(especialmenteconlaspenicilinas yelimipenem).Alteraciones de la coagulacin:las cefalosporinasconelradicalmetiltiotetrazol(cefamandol, cefmetazol)puedeninterferirlasntesisdeprotrombinayotros factoresdependientesdelavitaminaK.Disminucindela agregacinplaquetaria(ticarcilina).Gastrointestinales:la ceftriaxonapuedeoriginarconcrecionesbiliaresy excepcionalmentecolecistitis Toxicidad muscular:miopata(msculoesqueltico)reversible alretirareltratamiento. Neumona eosinoflica Sndrome del hombre rojo:durantelaperfusindevancomicina, sobretodosisehacedeformarpidapuedeapareceruna erupcinpruriginosaenelcuelloypartealta deltroncoavecesacompaadadehipotensin;sedebeala liberacindehistaminayseevitadisminuyendolavelocidad delaperfusin(noesunareaccinalrgica).Alteraciones hematolgicas:leucopenia,trombocitopenia.Nefrotoxicidad yototoxicidadsiseempleandosisaltasoexisteinsuficiencia renalprevia Alteraciones gastrointestinales:dolorabdominal,nuseasy vmitos,especialmenteconlaeritromicina(laeritromicinase unealosreceptoresdelamotilina).Ototoxicidad:asociadaal empleodedosisaltas.Hepatotoxicidad:ictericiacolesttica, dolorabdominal,fiebre(especialmenteconelestolatode eritromicinaylatelitromicina).Laeritromicinaintravenosapuede causarflebitis,prolongacindelQTytaquicardiaventricular polimrfica.Exacerbacindelamiastenia gravis(telitromicina) Alteraciones gastrointestinales: sabormetlico,estomatitis, glositis.Neurotoxicidad:neuropataperifricasensitiva, encefalopatia,ataxia,convulsiones.Interferenciaconel metabolismodelalcohol(efectodisulfiram) Alteraciones gastrointestinles:dolorabdominal,nuseas, vmitos,diarrea.Hematolgicas:trombocitopeniayanemia (reversibles)contratamientosdemsde15das.Neurotoxicidad: neuritisptica.Acidosislctica Neurotoxicidad:nerviosismo,insomnio,inestabilidad,temblores, convulsiones.Osteoarticulares:artralgias,tendinitis,fracturas detendones.Hepatotoxicidad.Fotosensibilidad Hepatotoxicidad:aumentotransitoriodelastransaminasas, excepcionalmentehepatitis.Tielassecrecionesderojo. Hepatotoxicidad:hepatitis.Nefrotoxicidad:debidaacristaluria (puedeobservarsesiseempleandosisaltas,ladiuresises escasayelpHdelaorinaescido).Alteraciones hematolgicas: agranulocitosis,anemiaaplsica,metahemoglobinemia. Fotosensibilidad Alteraciones gastrointestinales:nuseas,diarrea,lcera esofgica,pancreatitis.Alteraciones dentales y seas:cmulo enzonasdecrecimientodelhuesoyendientes(pigmentacin delosdientesenelnio).Hepatotoxicidad:esteatosisheptica, especialmentesiseadministranduranteelembarazoose utilizandosisaltasporvaintravenosa.Nefrotoxicidad:aumento delBUNenpacientesconinsuficienciarenal(noseobservacon doxiciclina,minociclinaotigeciclina).Neurotoxicidad:vrtigo (minociclina),hipertensincranealbenigna.Fotosensibilidad

Beta-lactmicos

Daptomicina Glucopptidos

Efectos secundarios del empleo de antibiticos

Los inconvenientes asociados al empleo de antibiticos pueden clasificarse en los 5 apartados siguientes.

Macrlidos, cetlidos

Nitroimidazoles

Efectos txicos12
Linezolid

Se trata de efectos producidos directamente por el frmaco, y por tanto vinculados a su concentracin srica. Las dosis altas, el deterioro de la funcin renal y, a menudo, la edad del paciente se asocian a una mayor incidencia de toxicidad. En la tabla 2 se describen los efectos txicos ms frecuentes de las principales familias de antibiticos.

Quinolonas Rifamicinas Sulfonamidas

Reacciones idiosincrsicas
La intolerancia digestiva manifestada en forma de dolor abdominal, nuseas o vmitos que puede observarse con la mayora de antibacterianos es a menudo una reaccin idiosincrtica. La anemia aplsica relacionada con el empleo de cloranfenicol es asimismo de aparicin imprevisible. otra reaccin que puede incluirse en este apartado es la hemlisis asociada con la administracin de una sulfonamida, cloranfenicol o nitrofurantona a pacientes que tienen un dficit de G6PD.

Tetraciclinas

BUN:nitrgenoureicoensangre.

Reacciones por hipersensibilidad

Si bien es posible observar reacciones alrgicas con el empleo de cualquier antibacteriano, stas son particularmente frecuentes con el uso de las penicilinas y las sulfonamidas. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad inmediata (primeras 72 horas), mediadas por la presencia de inmunoglobulinas E (IgE) dirigidas contra metabolitos de la penicilina. Se manifiestan en forma de urticaria, edema angioneurtico y ms raramente broncospasmo o hipotensin. Las
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reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del tercer da) mediadas por IgM o IgG pueden expresarse en forma de exantema morbiliforme (especialmente con la ampicilina), eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson, eritema pigmentario fijo, enfermedad del suero, vasculitis, nefritis intersticial (especialmente con meticilina), anemia hemoltica o fiebre. La administracin de un beta-lactmico en dosis altas y durante perodos prolongados puede producir leucopenia. Los enfermos que padecen una mononucleosis y los que reciben alopurinol tienen un mayor riesgo de presentar exantema con el empleo de las aminopenicilinas. En pacientes alrgicos a la penicilina se observa hipersensibilidad cruzada con las cefaloporinas en menos del 3% de los casos.

AGENTES ANTIINfECCIoSoS

Probablemente la incidencia es similar para los carbapenemes. El aztreonam puede administrarse sin riesgo. Las tetraciclinas, las sulfamidas y algunas fluoroquinolonas se han asociado a reacciones de fotosensibilidad. La administracin de rifampicina de forma intermitente (menos de tres veces por semana) puede originar la aparicin de un cuadro seudogripal, que en casos excepcionales se asocia a trombocitopenia, hemlisis, shock, necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. La complicacin tiene probablemente una base inmunolgica.

Parmetros farmacocinticos de los antibiticos13-15

En la tabla 3 se exponen las dosis, vas de administracin, pico srico, semivida de eliminacin, porcentaje de fijacin proteica y va de eliminacin de los principales antibiticos. El paso de cualquier antibitico al lquido intersticial de los tejidos tiene lugar a travs de los poros del endotelio capilar. La nica barrera a la difusin es la que impone el tamao del poro. En estado de equilibrio la concentracin de antibitico libre en el suero y el lquido intersticial es la misma. La rapidez con que se alcanza el equilibrio depende de la relacin entre el rea de la superficie vascularizada y el volumen del tejido. En la mayora de los tejidos esta relacin es muy favorable (el valor de la superficie expresada en cm2 dividido por el volumen en ml es superior a 100) y el equilibrio se alcanza en poco ms de 10 min. En consecuencia, la concentracin y persistencia del antibitico libre en el suero son medidas indirectas, muy aproximadas, de la concentracin y persistencia del antibitico en el intersticio de todos los tejidos, con excepcin de las meninges y del globo ocular, que carecen de capilares fenestrados. La mayora de las infecciones se desarrollan en el espacio intersticial. Los beta-lactmicos, glucopptidos y aminoglucsidos apenas penetran en el citoplasma celular. Su volumen de distribucin es relativamente pequeo y est muy influido por la existencia de edemas, del sndrome de respuesta inflamatoria sistmica y por otras causas de acumulacin de lquido en el tercer espacio. El aumento del volumen de distribucin que se observa, casi invariablemente, en el paciente sptico que se halla en situacin crtica, determina que, tanto vancomicina como los aminoglucsidos (cuando se administran en pautas tres dosis al da), obtengan una concentracin srica sensiblemente inferior a la observada en poblacin sana. A menudo esta concentracin es infrateraputica. Macrlidos, lincosaminas, oxazolidinonas, fluoroquinolonas, rifamicinas y anfenicoles difunden bien al interior de las clulas y no sufren variaciones importantes de concentracin srica en relacin con los cambios de volumen extracelular. La liposolubilidad y un grado bajo de ionizacin son asimismo factores que propician la difusin intracelular. Existe un conjunto de situaciones en las que la relacin superficie vascularizada/volumen del tejido es muy baja; en ellas se incluyen los abscesos, hematomas, cogulos de fibrina, tejido edematoso o isqumico, luz bronquial, cavidades del odo medio y de los senos paranasales, globo ocular, lquido cefalorraqudeo (LCr) y cavidades pleural, peritoneal y articular. La curva concentracin-tiempo del antibacteriano difiere en dos aspectos del trazado que se observa en el suero: a) el pico se retrasa varias horas respecto al srico y es siempre inferior a ste y b) la semivida de eliminacin se alarga. En cierta medida, la difusin puede mejorar creando gradientes de concentracin elevados con el empleo de dosis altas, administradas en bolus por va intravenosa, preferentemente de antibiticos que tengan una baja fijacin proteica.
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Efectos sobre la flora intestinal

Un efecto adverso potencialmente grave observado con el empleo de prcticamente todos los antibacterianos, administrados tanto por va oral como por va intravenosa y con independencia de la dosis, es el desarrollo de una colitis seudomembranosa. El proceso se debe a la accin de cepas toxignicas de C. difficile que colonizan el intestino de un pequeo porcentaje de la poblacin adulta y se ponen de manifiesto al desaparecer algunos componentes de la flora colnica normal por efecto del tratamiento antibacteriano. Las manifestaciones clnicas pueden presentarse incluso despus de haber finalizado el tratamiento. La desaparicin de determinados componentes de la flora colnica puede alterar la circulacin enteroheptica de algunos frmacos, como es el caso de los anticonceptivos orales (puede disminuir su efecto) o de la digoxina (aumenta su actividad). otra consecuencia del efecto del tratamiento antibacteriano sobre la flora de las mucosas es la colonizacin por Candida, enterococos, BGN no fermentadores y Staphylococcus coagulasa-negativa resistentes a la mayora de antibacterianos o S. aureus resistente a meticilina.

Interacciones con otros frmacos

Los preparados que contienen cationes divalentes y trivalentes (Ca, Mg, hierro [fe], cinc [Zn] o aluminio [Al]) como los anticidos o el sucralfato, entre otros, reducen la absorcin intestinal de tetraciclinas, fluoroquinolonas y rifamicinas. Los aminoglucsidos y las penicilinas (especialmente las carboxipenicilinas) pueden inactivarse mutuamente si se administran en el mismo suero. Algunas quinolonas (ciprofloxacino), los macrlidos de anillo de 14 tomos y telitromicina, disminuyen la actividad de las enzimas del citocromo p450, en tanto que las rifamicinas tienen un fuerte efecto inductor de la actividad enzimtica que se traduce en la aceleracin del metabolismo de muchos frmacos que utilizan esta va metablica para su eliminacin. Las sulfonamidas compiten con diversos frmacos (hipoglucemiantes orales, fenitona, warfarina) por su unin con la albmina y aumentan su concentracin srica. El metronidazol y algunas cefalosporinas con el radical metiltiotetrazol (cefamandol, cefmetazol) interfieren con el metabolismo del alcohol (efecto disulfiram). Linezolid tiene un dbil efecto inhibidor de la monoaminoxidasa (MAo).

ENfErMEDADES INfECCIoSAS (I)

TABLA3

Parmetros farmacocinticos de los principales antibiticos

Antibacteriano Amikacina Amoxicilina Ampicilina Dosis1 (g)/ horas 20mg/kg/24 0,5-1/8 1/4-6 Va de administracin im,iv Oral iv Pico srico (mg/l) 503 8 50 Semi-vida2 (h) 2,5 1 1 Unin a protenas (%) 10 20 20 Va de eliminacin Renal Renal Renal

Criterios para la eleccin de un antibitico

El tratamiento antibitico de una infeccin bacteriana, especialmenAzitromicina 0,5/24 Oral 0,4 >11 40 Biliar te si la infeccin es grave, es tanto Aztreonam 1/8 im,iv 503 1,7 60 Renal ms eficaz cuanto ms pronto se Cefaclor 0,5/6-8 Oral 13 0,8 25 Renal inicia. En la inmensa mayora de Cefadroxilo 0,5/8 Oral 16 1,2 20 Renal los casos el tratamiento inicial Cefazolina 1/8 im,iv 1803 1,8 80 Renal debe elegirse empricamente, seCefepima 1-2/8 iv 130 2 20 Renal gn el/los microorganismos ms Cefixima 0,4 Oral 4,5 3,5 70 Renal/biliar probables de acuerdo con la locaCefminox 2/12 iv 115 2,2 60 Renal lizacin de la infeccin, la edad Cefonicid 1/24 im,iv 1503 4,5 98 Renal del paciente, la patologa de base Cefotaxima 1/6-8 iv 80 1 40 Renal/biliar (y el posible tipo de inmunodeCefoxitina 1-2/4-8 iv 24 0,8 70 Renal presin), los antecedentes epiCefprozil 0,5/8-12 Oral 10 1,3 40 Renal demiolgicos y las pautas de traCeftazidima 1-2/8 iv 80 1,8 20 Renal Ceftibuteno 0,4 Oral 17 2,3 65 Renal tamiento antibacteriano que el paCeftriaxona 1-2/24 im,iv 1503 8 90 Renal/biliar ciente haya recibido previamente. Cefuroxima 1,5/8 im,iv 1003 1,4 40 Renal ocasionalmente, el resultado de Cefuroxima-axetil 0,5/12 Oral 7 1,4 40 Renal una tincin de Gram o de una Ciprofloxacino 0,75/12 Oral4 3,5 4 30 Renal/biliar prueba rpida de deteccin de anClaritromicina 0,5/12 Oral4 3 4,5 70 Renal/biliar tgenos, puede orientarnos sobre Clindamicina 0,3/8 Oral4 4 3 85 Biliar la bacteria causal. Cloranfenicol 1/6-8 Oral,iv 10-205 3/4 60 Heptico6 El resultado de los cultivos debe Cloxacilina 0,5-1/4-6 Oral,iv 703 0,5 94 Renal interpretarse con juicio clnico. En Daptomicina 6mg/kg/24h iv 99 8/9 92 Renal primer lugar ha de decidirse si el Doripenem 0,5/8 iv 23 1 8 renal microorganismo aislado es valoraDoxiciclina 0,1/12-24 Oral,iv 2 18 90 Renal/biliar ble. La decisin es especialmente 3 2 50 Biliar Eritromicina 0,5/6 Oral,iv 10 importante si la muestra procede de Ertapenem 1/12-24 iv 150 4 95 Renal un lquido que habitualmente no es Gentamicina 5mg/kg/24 im,iv 203 2 10 Renal estril. En segundo lugar, debe conImipenem 0,5-1/6-8 iv 40-70 1 20 Renal siderarse si el microorganismo idenLevofloxacino 0,5/24 Oral,iv 6 7 40 Renal tificado es el nico causante de la Linezolid 0,6/12 Oral,iv 13 5 30 Biliar/renal Meropenem 0,5-1/6-8 iv 25-55 1 20 Renal infeccin o se trata de un proceso 7 20 Renal Metronidazol 0,5/8-12 Oral,iv 203 polimicrobiano. Norfloxacino 0,4/12 Oral 1,6 3 15 Renal El arsenal de antibacterianos PenicilinaG 0,6-1,8/3-6 im7,iv 20-50 0,5 50 Renal disponible en la actualidad para Piperacilina8 4/6-8 iv 300 1,3 30 Renal/biliar muchos microorganismos es amRifampicina 0,6/24 Oral 10 3 75 Biliar/renal plio. A menudo existen varios antiRoxitromicina 0,3/24 Oral 9 12 95 Biliar/renal biticos que desde el punto de vista Teicoplanina 0,4/24 im,iv 50 70 90 Renal de su actividad in vitro pueden conTelitromicina 0,8/24 Oral 2 9 70 Biliar/renal siderarse equivalentes. La eleccin Tigeciclina 50mg/129 iv 0,8 30-40 75 Biliar debe basarse en: 3 Tobramicina 5mg/kg/24 im,iv 20 2 10 Renal 1. Aspectos comunes a la deciVancomicina 15-20mg/kg/8-12h iv 30 6 10-50 Renal sin teraputica de empleo de cualim:intramuscular;iv:intravenoso 1 Ladosismencionadaeslahabitual.Muchosantibacterianos,especialmentelascefalosporinasparenterales,puedenemplearse quier frmaco. Se incluyen en este encasonecesarioendosissuperioresalasaqurecomendadas.2Semividadeeliminacin.3Picosricoobtenidoconla 4 5 6 apartado la valoracin de los efecadministracinintravenosa. Puedeemplearsetambinporvaintravenosa. Picosricoconlaadministracinoral. Metabolismo hepticoyexcrecinenformademetabolitosinactivos.7Porvaintramuscularseempleanlapenicilinaprocanaylapenicilina tos secundarios del frmaco, el cos8 9 benzatina. Referidoalaasociacinpiperacilina-tazobactam. Despusdeunadosisdecargainicialde100mg. te del tratamiento y aspectos en relacin con el paciente (funcin A pesar de que muchos antibiticos se eliminan predomirenal y heptica, antecedentes de hipersensibilidad, embaranantemente por la orina, la mayora alcanzan una concentrazo o lactancia). Estas consideraciones son obvias y no requiecin biliar similar o superior a la srica, excepto en el caso de ren mayores comentarios. los aminoglucsidos, vancomicina, cloranfenicol, sulfamidas 2. Un segundo punto a tener en cuenta es la localizacin y polimixinas. Ningn antibacteriano pasa a la bilis cuando la de la infeccin. Especficamente debe plantearse si la infecva biliar esta obstruida. cin es extracelular o intracelular y si asienta en una estruc3280 Medicine. 2010;10(49):3273-81

AGENTES ANTIINfECCIoSoS

tura con cociente superficie vascularizada/volumen de tejido bajo o en tejidos con endotelio no fenestrado. 3. Ha de considerarse si existe poblacin bacteriana de erradicacin difcil, como sucede en infecciones que cursan con la formacin de biopelculas. 4. Ha de considerarse la eleccin del antibitico que ofrezca mayor probabilidad de alcanzar el parmetro farmacodinmico ptimo asociado a eficacia clnica. La actividad bactericida o bacteriosttica de los antibiticos, en la mayora de las situaciones no influye en su eleccin, porque no hay evidencias de que tenga importancia clnica salvo, posiblemente, en casos de endocarditis o meningitis16,17.

4. Edwards S, Clarke M, Wordsworth S, Emmas C. Carbapenems other beta-lactams in treating severe infections in intensive care: a versus syste-

Bibliografa

Importante Muyimportante Metaanlisis Artculoderevisin Ensayoclnicocontrolado Guadeprcticaclnica Epidemiologa

1. Vollmer W, Blanot D, de MA. Peptidoglycan tecture. fEMS Microbiol Pedro2008;32:149-67. structure and archirev. 2. Kastoris AC, Karageorgopoulos rafailidis PI. fos falagas ME,the treatment of infections causedDE, multidrug-resistant fomycin for by

matic review of randomised controlled trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008;27:531-43. 5. Carpenter Cf, Chambers Hf. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect Dis. 2004;38:994-1000. 6. Mensa J, Gatell JM, Garca-Snchez JE, Letang E, Lpez-Sue E. Gua teraputica antimicrobiana. 19.a ed. Barcelona: Editorial Antares; 2009. 7. Balfour JA, figgitt DP. Telithromycin. Drugs. 2001;61:815-29. 8. Balfour JA, Wiseman Lr. Moxifloxacin. Drugs. 1999;57:363-73. 9. Clemett D, Markham A. Linezolid. Drugs. 2000;59:815-27. 10. Curran M, Simpson D, Perry C. Ertapenem: a review of its use in the management of bacterial infections. Drugs. 2003;63:1855-78. 11. Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T. Penicillin-binding proteins and beta-lactam resistance. fEMS Microbiol rev. 2008;32:361-85. 12. Mingeot-Leclercq MP, Tulkens PM. Aminoglycosides: nephrotoxicity.AntimicrobAgentsChemother.1999;43:1003-12. 13. Ikawa K, Morikawa N, Uehara S, Monden K, Yamada Y, Honda N, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment analysis of doripenem in infected patients. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:276-9. 14. Stein GE, Craig WA. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis 2006;43:518-24. 15. Zhanel GG, Homenuik K, Nichol K, Noreddin A, Vercaigne L, Embil J, et al. The glycylcyclines: a comparative review with the tetracyclines. Drugs. 2004;64:63-88. 16. FinbergRW,MoelleringRC,TallyFP,CraigWA,PankeyGA, DellingerEP,etal.Theimportanceofbactericidaldrugs:future directions in infectious disease. Clin Infect Dis. 2004;39:131420. 17. PankeyGA,SabathLD.Clinicalrelevanceofbacteriostaticversus bactericidal mechanisms of action in the treatment of Grampositivebacterialinfections.ClinInfectDis.2004;38:864-70.

non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:111-20. 3. Craig WA. Does the dose matter? Clin Infect Dis. 2001;33Suppl3:S233-7.

Pgina web www.infecto.ed.uy/terapeutica/atbfa/frame.htm www.mansfield:osu.edu/n sabedon/Black13.htm

Medicine. 2010;10(49):3273-81 3281