APRENDER ENSEAR

COMO LEER REVISTAS MDICAS (DCIMA TERCERA PARTE) JUAN JOS CALVA MERCADO,* SAMUEL PONCE DE LEN ROSALES,* SERGIO PONCE DE LEN ROSALES,* FLORENCIA VARGAS VORCKOV+
Captulo V. Para distinguir entre tratamientos tiles e intiles o incluso perjudiciales* * Depar tamento de Epidemiologa Clnica y Bioesta-dstica, Universidad McMaster, HamiltonOntario, Canad. intiles o inclusive perjudiciales, las guas para hacer esto se enlistan en el cuadro XIV. La necesidad para efectuar esta distincin se enfatiza en las siguientes situaciones clnicas: A. Un ejecutivo de 48 aos de edad se someti a una revisin clnica de rutina encontrndose con niveles elevados de colesterol. Su historia clnica es irrelevante y el ECG de reposo es normal. Se le prescriben una dieta baja en grasa y clofibrato. B. A un hombre con antecedentes de lcera duodenal su padre a quien se trat por congelacin gstrica quince aos antes, tambin se le encuentra una lcera duodenal y se le inicia tratamiento con cimetidina.

Esta serie de ar tculos consecutivos sobre Epidemiologa Clnica presenta estrategias efectivas y eficientes para el anlisis de la informacin que los mdicos revisan al leer artculos clnicos. Las reglas generales para leer artculos clnicos se resumen en la figura 1. En este ltimo artculo de la serie se revisar la lectura de revistas clnicas para distinguir entre tratamientos tiles y tratamientos

Figura 1. Los primeros pasos de cmo leer artculos en una revista clnica.
(Esta figura se ha publicado en nmeros anteriores de Vox Mdica a fin de continuar la secuencia y facilitar la lecturdel artculo)
* UNIDAD DE EPIDEMILOGA CLNICA. C/O DR. SAMUEL PONCE DE LEN, INSTITUTO NACIONAL DE LA NUTRICIN SALVADOR ZUBIRN, VASCO DE QUIROGA 15, DEL. TLALPAN, 14000 MXICO, D.F. + TRADUCCIN DEL ORIGINAL PUBLICADO EN EL CANADIAN MEDICAL ASSOCIATION JOURNAL, VOL. 124, PP 555-558. REPRODUCCIN AL ESPAOL AUTORIZADA POR LOS EDITORES DEL CMAJ.

Cuadro XIV. Una visin detallada de las guas para estudios de intervencin 1. Fue la distribucin de los pacientes en los tratamientos realmente por azar? 2. Fueron informados todos los sucesos clnicos relevantes 3. Fueron los pacientes estudiados similares a los que usted VALIDEZ (Que tan probable es que los resultados sean verdaderos) atiende? 4. Se consideraron tanto la significancia clnica como la estadstica? 5. Es el tratamiento propuesto utilizable en su prctica clnica? 6. Todos los pacientes que entraron al estudio fueron evaluados al finalizarlo? APLICABILIDAD (Que tan tiles son los resultados)

C. A una mujer embarazada con antecedentes de abortos espontneos se le realiza un circlaje. D. A un hombre con angina de pecho grave y estenosis marcada de la arteria coronaria izquierda se le realiza un puente aorto-coronario en un servicio quirrgico en donde previamente se realizaba ligadura de la arteria mamaria interna. E. Despus de estar hospitalizada durante 6 meses por esquizofrenia, a una mujer se le da de alta con una receta por imipramina. F. A un nio en quien se diagnostica meningitis tuberculosa se le inicia tratamiento inmediato con estreptomicina, isoniacida y rifampicina. G. Dos ancianos con ataques de isquemia cerebral transitoria ingresan al hospital. A uno se le realiza una endarterectoma cartidea y al otro se le da tratamiento a largo plazo con cido acetilsaliclico. H. Al encontrar una presin arterial de 140/90 mmHg en una mujer embarazada con cifras tensionales de 110/70, se le inicia tratamiento con metildopa. I. A una mujer con poliatritis y un factor romatide positivo se le indica indometamicina. J. Un nio en quien se encontr, en un examen preescolar una prdida auditiva de 35 decibeles es programado para timpanoplasta e insercin tubaria. En todas estas situaciones los pacientes tienen varios datos comunes: El que los une para la presente discusin es que a todos ellos se les ha dado un tratamiento que intenta prevenir (clofilbrato en el caso A), curar (estreptomicina en el caso F), omitigar (indometasina en caso I), la enfer medad o padecimiento. Todas las intervenciones descritas se
1 Si an para la ligadura de la arteria mamaria interna existen estudios que muestran que las sustancias inyectadas en el mun de la arteria mamaria interna pueden recuperarse poco despus en la circulacin coronaria (1).

basaron en los resultados de investigacin bsicas en biologa1 en el comportamiento humano y en la serie de casos se han documentado claramente evoluciones clnicas excelentes en pacientes que recibieron esos tratamientos. Sin embargo, aunque algunos de los tratamientos de los ejemplos son eficaces (esto es, produce ms beneficio que dao a los pacientes que los reciben), tenemos serias dudas sobre otros tratamientos y an ms los burlamos de los concesos existentes en una era previa que acepto el congelamiento gstrico y la ligadura de la ar teria mamaria inter na como procedimientos teraputicos. Por qu es esto? Una razn principal es que estamos dispuestos a aprender de la experiencia; de esta manera aquellos tratamientos que producen ms perjuicio que beneficio son eventualmente desenmascarados. Ms importante an es la creciente actitud que reclama la eficiencia de los procedimientos teraputicos sea respaldada por evidencias slidas, esto es, con ,con estudios clnicos aleatorios, antes que los clnicos los considere satisfactorios y los acepten como modalidades de tratamiento. En esta discusin se mostrar como aplicar algunas reglas de sentido comn para evaluar la supuesta eficacia que es preconizada en los artculos mdicos que aparecen en las revistas. GUIAS DEL LECTOR Las reglas de evidencia cientfica para los estudios de teraputica pueden recibirse en seis puntos fundamentales para el ocupado clnico que lee estos trabajos (Cuadro XIV). Repetimos que estos constituyen sentido comn aplicado y se han diseado para utilizar la eficiencia y la precisin de la lectura. Estas guas son de dos tipos como se observa en el cuadro XIV: La primera y la ltima se relacionan con validez (Qu tan probable es que los resultados del estudio sean verdaderos?) y la segunda tercera y quinta guas se relacionan

principalmente con la aplicabilidad (Tiene utilidad de resultado del estudio?), La cuarta gua tiene que ver con ambas situaciones tanto validez, como aplicabilidad.

1. Fue la distribucin de los pacientes en los tratamientos realmente al azar? Cualquier paciente que entra en cualquier estudio de intervencin debera de haber tenido la misma probabilidad conocida (caractersticamente del 50%) de recibir uno de los tratamientos que sern comprobados; por lo tanto, la asignacin entre uno y otro tratamiento debera ser efectuada por un sistema similar al de echar un volado (aventar una moneda al aire). Usualmente es fcil determinar si el estudio se realiz de esta manera dado que en el resumen en la seccin de Material y Mtodos o incluso en el ttulo aparecern trminos claves como son: estudio aleatorio o distribucin aleatoria. Como resultado de lo anterior el clnico atareado tiene la opcin de aplicar rigurosamente esta regla: Si se lee para mantenerse al da en la investigacin clnica relevante, ms que escudriar la literatura en bsqueda de la manera de tratar a un paciente especfico, se debern descartar todos los artculos sobre tratamientos que no sean estudios aleatorios. Por qu usar un criterio tan estricto?, Por qu no puede el clnico aceptar los resultados de estudios no aleatorios? Una aplicacin formal para esta gua sera demasiada extensa pero la conclusin es muy clave: Una distribucin aleatoria elimina muchos de los sesgos que llevan a los resultados falsos a los estudios no aleatorios. La aplicacin programtica es breve; es mucho ms probable que beneficiemos a un paciente y mucho menos probable que lo perjudiquemos si utilizamos tratamientos que hayan mostrado ser ms benficos que perjudiciales en ensayos clnicos aleatorios adecuados. Existen numerosas situaciones en las cuales se han cometido errores por aceptar la evidencia obtenida de estudios no aleatorios y en alguna de ellas se incluyen en los casos presentados especialmente en este artculo. Por ejemplo el clofibrato, como se us en el caso A, tuvo una gran popularidad hasta que un ensayo clnico aleatorio que demostr que este medicamento en efecto

Cuadro XV Relacin entre un supuesto beneficio teraputico y el uso de grupos control*

Nmero de estudios
Sin controles Con controles
P = 0.01. Prueba exacta de Fisher. * Modificado de la referencia 6.

% de informes de beneficio teraputico

(89) (59)

19 18

aumentaba la mortalidad (2), subsecuentemente esta droga fue prohibida en varios pases. Todava ms, se ha estimado que 2500 mquinas de congelamiento gstrico haban sido utilizadas para tratar decenas de miles de pacientes con lcera pptica, -por ejemplo, al padre en el caso B -antes de que un estudio aleatorio demostrara la falta de eficacia de este tratamiento (3). Finalmente, fue necesario un estudio clnico aleatorio en el cual pacientes con angina de pecho fueran aleatoriamente asignados para someterse o no a la ligadura de la mamaria interna despus de que sus arterias haban sido expuestas quirrgicamente para demostrar la alta frecuencia de mejora sintomtica que pueden ocasionar los procedimientos o medicamentos placebo (4). Bywaters sealaba (5) , en relacin al tratamiento de la fiebre reumtica, que los grupos que apoyaban los diversos tratamientos podan dividirse en los que tenan entusiasmo pero no tenan grupo-control y los que tenan grupo-control pero no tenan entusiasmo. Esta situacin fue cuantificada por Sinclair en un anlisis de los artculos publicados en pediatra (6) sobre el sndrome de insuficiencia respiratoria clasificndolos de acuerdo a la existencia de grupo control y de acuerdo a las conclusiones sobre la eficacia del tratamiento; estos resultados se muestran en el cuadro XV. En resumen, aunque los ensayos clnicos aleatorios pueden producir conclusiones incorrectas sobre eficacia (especialmente, como veremos en breve, cuando se trata de estudios con nmeros pequeos) es con mucho la mejor herramienta actualmente disponible para identificar las intervenciones teraputicas que son ms benficas que perjudiciales. En que situacin puede uno confiar en que el tratamiento es eficaz sin un estudio aleatorio? nicamente cuando de manera invariable, los tratamientos convencionales prevengan la muerte de los pacientes. Un ejemplo es el caso F: antes de 1946, el pronstico de la meningitis tuberculosa es invariablemente mortal. Cuanto se pudo disponer de estreptomicina en los E.U.A, algunas vctimas tratadas con esta nueva droga sobrevivieron (7). Estos resultados fueron confirmados poco despus en Inglaterra (8). En esta circunstancia la sobrevida de los pacientes tratados con padecimiento variablemente mortal constituye, por si sola, suficiente evidencia de eficacia. Al poner nfasis en evidencia obtenida de ensayos clnicos aleatorios usted puede incrementar la eficiencia con la que lee una revista a la que esta suscrito, ya que conducir a rechazar la mayor parte de los artculos. Sin embargo esta regla requiere de modificaciones cuando uno revisa la literatura buscando informacin sobre el tratamiento de un paciente particular; frecuentemente en este caso
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no se encontraran ensayos aleatorios adecuados. Qu es lo que el lector debe hacer ante esta situacin? Cuando se lee sobre un paciente especfico hay dos tipos de acciones que son aconsejables. En primer lugar, una revisin inicial en bsqueda de la existencia de algn estudio clnico aleatorio. En segundo lugar y en ausencia de estudios clnicos aleatorios, se debern considerar los resultados de estudio subexperimentales. Antes de aceptar las conclusiones de este tipo de estudios, el clnico deber de estar convencido de que la mejora en evolucin de los pacientes es lo suficientemente importante como para no ser consecuencia del o de los sesgos que pudieran estar presentes en la inclusin de los pacientes en el estudio, o en la interpretacin del estudio. Esta recomendacin es evidentemente una apreciacin subjetiva y hay que recordar que este tipo de evaluaciones fueron las que apoyaron el uso de clofibrato, la ligadura de la mamaria interna y la congelacin gstrica. La necesidad de realizar una intervencin teraputica sin contar con la suficiente informacin de una situacin frecuente para los clnicos y la mejor forma de abordarla es considerando la causa y las consecuencias de los cursos alternativos de accin: Necesita el paciente de alguna intervencin? Si as es, Existe algn tratamiento que haya demostrado ser ms benfico que perjudicial en un estudio aleatorio? Si no es as, Cul de los tratamientos disponibles es el que parece ser la mejor alternativa al considerar beneficios y riesgos? Las siguientes guas pueden ser tiles para la evaluacin de estudios clnicos aleatorios.

2. Fueron informados todos los sucesos clnicos relevantes? En el cuadro XVI, se muestran en forma resumida los resultados de un importante ensayo clnico aleatorio usando clofibrato en pacientes con niveles elevados de colesterol srico (2). Algunos de los resultados del tratamiento parecen ser muy favorables, por ejemplo, el nivel de colesterol srico -un factor de riesgo- para esta enfermedad coronaria se redujo casi en un 10%, proporcionando

evidencia biolgica de beneficio. Sin embargo, algunos lectores reconocern que el beneficio teraputico que podra sustentarse con base en este cambio en los niveles de colesterol es un ejemplo del juego de substitucin en el que un factor de riesgo es substitudo por la evolucin clnica que se asocia con este factor (9). Esos lectores desearn saber si ocurri un cambio real en la frecuencia de infartos coronarios. Estos datos son tambin presentados en el cuadro XVI, en donde se observa una reduccin en el nmero de infartos del miocardio no mortales y en el total de infartos (mortales o no mortales) por lo tanto la eficiencia del clofibrato parece demostrada en este estudio Sin embargo, cuando consideramos todos los desenlaces de importancia clnica, especialmente desde el punto de vista del paciente, se debern analizar los efectos del clofibrato sobre la calidad de vida y la mortalidad total, que tambin son mostradas de manera clara e importante: La mortalidad fue mayor en el grupo tratado con clofibrato. Esos resultados afectaron mucho el uso y la disponibilidad de este medicamento en los E.U.A. Por lo tanto, en vista de que uno se forma un juicio acerca de la utilidad del clofibrato o de otros agentes en funcin de los resultados clnicos seleccionados por los autores para comparacin, el lector deber estar convencido de que todos los resultados clnicos relevantes fueron informados. Adems, dado que la discrepancia clnica es ubiqua en medicina, los lectores debern tambin reconocer que son necesarios criterios explcitos y objetivos para la evaluacin de resultados clnicos de inters, criterios que debern ser aplicados por observadores ciegos, esto es, que ignoren que pacientes se encuentran en el grupo control y que pacientes reciben la droga en estudio.

3. Fueron los pacientes estudiados similares a los que usted atiende? Este punto tiene dos aspectos. Primeramente los pacientes debern ser identificables; esto es, sus caracter sticas clnicas y sociodemogrficas debern estar descritas con suficiente detalle para

Cuadro XVI Sucesoso clnicos relevantes en un ensayo clnico aleatorio de clofibrato para prevenir enfermedad cardiaca coronaria* Resultados Grupo Grupo placebo clofibrato +1 7.2 8.9 5.2 -9 5.8 7.4 6.2

Variable Cambio promedio (%) en el nivel de Colesterol srico Nmero de infartos miocrdicos no Fatales/1,000 hombres Nmero de infartos fatales y no Fatales/1,000 hombres Nmero de muertes/1,000 hombres
* Adaptado de la referencia 2.

que le sea posible reconocer las semejanzas entre los pacientes estudiados y los pacientes de su consumo. En segundo lugar los pacientes del estudio debern ser similares a los pacientes de su consulta. Dicho de otra manera Son los pacientes del estudio tan diferentes de mis propios pacientes que no puedan explorar los resultados a mi prctica? Este requisito va ms all de la cuarta gua general para la lectura de artculos clnicos (el lugar) y abarca las caractersticas precisas de pacientes individuales ms que las caractersticas individuales de los sitios de referencia. Cuando estos dos aspectos, identificabilidad y similitud son satisfechos, el lector puede suponer con confianza que obtendr resultados similares a los descritos en su pltica.

4. Se consideraron tanto la significacin clnica como la estadstica? Aqu la significancia clnica se refiere a la importancia de encontrar una diferencia en la evolucin de los pacientes tratados y los pacientes del grupo control y usualmente se describe en trminos de magnitud de un resultado. En el cuadro XVI se observa que los pacientes que recibieron clofibrato tuvieron una probabilidad 19% (6.2-5.2/5.2) mayor de morir que los pacientes que aleatoriamente recibieron placebo. Esta diferencia se hace clnicamente significativa cuando ocasiona cambios en el comportamiento clnico*, de esta manera, se confirma que esta diferencia de 19% en mortalidad total es clnicamente significativa cuando su reconocimiento motiv una drstica reduccin en las prescripciones de clofibrato para estos pacientes. En contraste, la significancia estadstica nicamente nos dice si una diferencia es real y no si es impor tante o de gran magnitud. Ms precisamente, el significado estadstico de una diferencia no consiste ms que en establecer que tan posible es que la diferencia sea debida a la casualidad nicamente. Por lo tanto, si la diferencia es de 19% en mortalidad total entre los pacientes que recibieron clofibrato y aquellos que recibieron placebo tienen una posibilidad muy baja (por ejemplo: menos del 5% o <0.05) de ser secundaria a la casualidad, se refiere a esta como una diferencia estadstica significativa. Los determinantes de la significancia clnica son, por lo tanto, los determinantes de cambios en acciones clnicas; si los resultados de un estudio lo llevan a usted a abandonar un antiguo tratamiento

por uno nuevo, la diferencia en los efectos de estos tratamientos es clnicamente significativa. Los determinantes de la significancia estadstica no son tan obvios. En for ma simple, la significancia estadstica de cualquier resultado se eleva (esto es, el valor de P disminuye) cuando el nmero de pacientes en el estudio aumenta, cuando los efectos clnicos del tratamiento muestran menos fluctuaciones da a da o de paciente a paciente y cuando la medida de este efecto clnico es precisa y reproducible. Con base a lo anterior, el lector muy ocupado puede usar dos puntos de referencia para la lectura de ar tculos sobre teraputica. Primero, si la diferencia es estadsticamente significativa (P>0.05), Es tambin clnicamente significativa? Si es as los resultados son tantos reales como dignos de llevarse acabo en la prctica. En segundo lugar en caso de que la diferencia sea estadsticamente significativa: Son los pacientes suficientes en nmero para demostrar una diferencia clnicamente significativa si esta hubiera ocurrido? Como se ha discutido previamente, el nmero de pacientes en un estudio es una de las determinantes de significancia estadstica. Por lo tanto, si en un estudio la poblacin es muy numerosa, las diferencias en su evolucin clnica pueden ser estadsticamente significativas (reales) an si clnicamente sean triviales (tan pequeas que no justifiquen un cambio en el comportamiento clnico). A la inversa, si en un estudio la poblacin es muy pequea an grandes diferencias de enorme potencial y significacin clnica pueden no ser estadsticamente significativas.** Los lectores por lo tanto deben escudriar las diferencias en evolucin clnica de los estudios cuyos resultados no son estadsticamente significativos para deter minar si existe una potencial significancia. Esta recomendacin ha recibido apoyo adicional a partir de la demostracin de que la mayor a de los ensayos clnicos aleator ios recientemente publicados cuyos resultados no fueron estadsticamente significativos tenan muy pocos pacientes para demostrar reducciones en riesgo de 25% o an de 50% (2).

*Aunque hemos definido significancia clnica desde el punto de vista del clnico, tambin podra definirse desde el punto de vista del paciente en trminos de diferencias significativas en la calidad de vida **Por convencin esta posibilidad es llamada el valor P, alfa o la posibilidad de cometer un error tipo I en las cuales se concluye que una diferencia existe cuando en realidad no es as.