LIMFOMA NON HODGKIN

Refrat
Diajukan untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta Pembimbing : dr. Bakri Hasbullah, Sp.B. FINACS

Oleh : Okky Irtanto J500 060 044

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA 2012

LIMFOMA NON HODGKIN

Refrat
Diajukan untuk Memenuhi Persyaratan Pendidikan Dokter Umum Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surakarta Oleh : Okky Irtanto J500 060 044 Disetujui dan disahkan pada tanggal :

Pembimbing

dr. Bakri Hasbullah, Sp.B. FINACS Mengetahui Kepala Program Profesi FK UMS

dr. Yuni Prasetyo Kurniati, MMKes

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Neoplasma limfoid mencangkup sekelompok entitas yang gambaran dan perilaku klinisnya sangat beragam sehingga merupakan tantangan tersendiri, baik bagi dokter maupun mahasiswa. Sebagian neoplasma ini bermanifestasi sebagai leukemia, timbul di sumsum tulang dan beredar dalam darah perifer. Yang lain, yaitu golongan limfoma, biasanya bermanifestasi sebagai massa tumor di dalam kelenjar getah bening atau organ lain. Tumor yang terutama terdiri atas sel plasma, diskrasia sel plasma, biasanya bermanifestasi sebagai massa di dalam tulang dan menyebabkan gejala sistemik yang berkaitan dengan produksi polipeptida imunoglobulin monoklonal komplit atau parsial. Selain kecenderungan di atas, semua neoplasma limfoid berpotensi menyebar ke kelenjar getah bening dan berbagai jaringan di seluruh tubuh, terutama hati, limpa, dan sum-sum tulang. Pada beberapa kasus, limfoma atau tumor sel plasma tumpah ke darah perifer, menimbulkan gambaran mirip leukemia. Sebaliknya, leukemia sel limfoid, yang berasal dari sum-sum tulang, dapat menginfiltrasi kelenjar getah bening dan jaringan lain, menciptakan gambaran histologik limfoma. Oleh karena itu, pada beberapa kasus perbedaan di antara katergori klinis neoplasma limfoid ini mungkin samar. Oleh karena latar belakng diatas maka penulisan mengenai non hodgkin limfoma ini perlu dilakukan. karya ilmiah

B. Tujuan Penulisan Pemahaman yang menyeluruh mengenai limfoma non hodgkin sangatlah penting guna mempermudah mengenali dan memberikan pertolongan yang lebih awal dan tepat bagi penderita.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Limfoma maligna adalah suatu penyakit keganasan primer dari jaringan limfoid dan jaringan pendukunnya. Penyakit ini dibagi dalam 2 golongan besar yaitu Limfoma Hodgkin dan Limfoma non hodgkin. Sel ganas pada limfoma hodgkin berasal dari sel retikulum dengan gambaran histologis yang dianggap khas adalah adanya sel Reed-Stemberg atau variasinya yang disebut sel hodgkin. Limfosit limfosit yang merupakan bgian integral poliferasi sel pada penyakit ini diduga merupakan manifestasi reaksi kekebalan seluler terhadap sel-sel ganas tadi. Sedangkan LNH pada dasarnya adalah sel limfosit yang berada pada salah satu tingkat defernsiasinya dan berpoliferasi secara banyak B. Epidemiologi Limfoma maligna ditemukan diseluruh bagian dunia pada semua suku bangsa dengan frekuensi yang berbeda-beda. Insiden limfoma maligna diberbagai negara bervariasi antara 2-6 penderita per 100.000 penduduk. Beberapa LNH mempunyai pola epidemiologi yang karakteristik. Limfoma burkitt karakteristik terjadi pada anak-anak di Afrika Tengah walaupun beberapa kasus dalam jumlah yang kecil dengan klinis yang berbeda-beda pernah dilaporkan di Amerika Serikat.

Limfoma abdominal yang memproduksi fragmen Heavy chain of immunoglobulin di daerah laut tengah, sedangkan di daerah lain hampir tidak pernah ditemukan. C. Etiologi Penyebab yang pasti dari limfoma maligna masih belum diketahui dengan jelas. Walaupun demikian bukti-bukti epidemiologi, serologi dan histologi menyatakan bahwa faktor infeksi terutama infeksi virus diduga memegang peranan penting sebagai etiologi D. Gejala dan Klasifikasi untuk menentukan prognosis dan respons terhadap pengobatan penderita limfoma maligna selain menentukan stadium klinis juga harus ditentukan klasifikasihistopatologinya. IWF *Low Grade Lymphoma - small lymphocyte - Folliculer, small cleaved cell - Folliculer, mixed small cleaved
- Folliculer, mixed small cleaved and large cell

Raport DLWD NLPD NML

Lukes & collins SL SC-FCC SC-FCC; Lg C-Fcc

*Intermediate Grade Lymphoma -Folliculer, large cell -Diffuse, small cleaved cell -Diffuse, mixed (small and large cell) -Difuse, large cell *High Grade -Immunoblastik (large cell) -Lymphoblastic -Small non cleaved cell Keterangan DLWD NLPD

NH DLPD DM DH

Lg C; Lg NC-FCC SC-FCC-D SC-D; Lg C-D LgC-Fcc-D; LgNCFcc-D Lb1 sarcoma Convulated T cell SNC-FCC

Lymphoblastic Burkit

=Diffuse Lymphocyte Well Differentiated = Noduler Lymphocytic poorly Differentiated

DLPD DML DHL DUL NML NH NC FCC Lbl C S Lg D

= Diffuse Lymphocytic poorly Differentiated = Diffuse Mixed Lymphoma = Diffuse Hitiocytic Lymphoma = diffuse Undifferentiated lymphoma = Noduler mixed lymphoma = Noduler Histiocytic = Non cleaved = Folliculer centre cell = Lymphoblastic = Cleaved = Small = Large = Diffuse Gejala klinis meliputi keluhan keluhan penderita dan gejala

sistemik, pembesaran kelenjar dan penyebaran ektra nodal. Pembesaran kelenjar getah bening merupakan keluhan utama sebagian besar penderita limfoma maligna yaitu 56,1%. Urutan kelenjar getah bening yang paling sering terkena adalah kelenjar servikal (78,1%), kelenjar inguinal (65,6%), kelenjar aksiler (46,6%), kelenjar mediastinal (21,8%), kelenjar mesenterial (6,2%). Penyebaran extra nodal yang paling sering dijumpai adalah ke hepar, pleura, paru-paru dan sum-sum tulang. Penyebaran yang jarang tapi pernah dilaporkan adalah ke kulit, kelenjar prostat, mammae, ginjal, kandung kencing, ovarium, testis, medula spinalis serta traktus digestivus. Ukurannya bervariasi, mungkin akan berikatan dengan jaringan ikat tapi mudah digerakkan dibawah kulit. Pada jenis yang ganas dan pada penyakit yang sudah stadium lanjut sering dijumpai gejala sistemik. Stdium Klinis Limfoma Maligna Untuk menentukan stadium penyakit atau menentukan luasnya penyebaran penyakit dipakai staging menurut simposium penyakit Hodgkin di Ann Arbor yaitu Rye staging yang disempurnakan oleh kelompok dari Stanford University yang ditetapkan pada simposium tersebut.

Stadium klinik dari limfoma maligna menurut ANN Arbor Stadium I II Kelenjar organ yang terserang I IE II IIE IIS IIES III III IIIE IIIS IIIES IV IV Tumor terbats pada kelenjar getah bening di satu regio Bila mengenai satu organ ekstralimfatik/ektranodal Tumor mengenai dua kelenjar getah bening di satu sisi diafragma Satu organ ekstra limfatik disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragma Limpa disertai kelenjar getah bening di satu diafragma Keduanya Tumor mengenai kelenjar getah bening di dua sisi diafragma Satu organ ekstralimfatik disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragma Limpa disertai kelenjar getah bening di dua sisi diafragma Keduanya Penyebaran luas pada kelenjar getah bening dan organ ekstralimfatik Masing-masing stadium masih dibagi lagi menjadi dua subklasifikasi A dan B A. Bila tanpa keluhan B. Bila terdapat keluhan sistemik sebagi berikut:
-

Panas badan yang tidak jelas sebabnya, kumat-kumatan dengan suhu diatas 38oC

Penurunan berat badan lebih dari 10% dalam kurun waktu 6 bulan Keringat malam dan gatal-gatal

E. Patogenesis Padea sebuah penelitian Lukes mengeluarkan kelenjar getah bening regional beberapa hari setelah vaksinasi cacar. Temyata folikel-folikel dalam kelenjar getah bening regional akan membesar. Di samping itu jumlah sel besar ("blast like" cells) dalam centrum germinativum akan amat meningkat hingga sebagian dari folikel-folikel ini penuh berisi sel-sel limfoblast yang besar tadi.Juga dalam daerah paracortex akan ditemukan. kenaikan jumlah sel-sel yang bentuknya menyerupai limfoblast tadi. Berdasarkan data di atas Lukes membuat suatu teori mengenai urutan transformasi limfosit bila ada rangsangan antigen .Bila ada rangsangan antigen makal imfosit-limfosit B dalam kelenjar getah bening akan bertransformasi menjadi sel yang intinya melekuk ( "cleaved cells"). Sel "cleaved" yang kecil ini kemudian akan membesar dan memiliki sejumlah sitoplasma yang berwarna biru. Lukes menamakannya "large cleaved cells " dan menganggap kejadian ini sebagai stadium ke2 dari proses transformasi limfosit B. Pada stadium ke3 lekukan pada inti sel tadi akan meng hilang, inti sel berubah menjadi bulat dan tampak adanya anak inti. Sel yang dinamakannya "small non cleaved cells' ini mempunyai sitoplasma lebih besar dari sel pada stadium 2 "Small noncleaved cells" ini akan membesar lagi hingg; diameternya mencapai 45 kali semula. Sel yang dinamakan "large noncleaved cells " ini mempunyai inti yang jelas dan sitoplasma yang besar serta berwarna biru tua. Stadium 1 sampai dengan 4 ini terjadi dalam centrun germinativum sel folikel. Sel-sel pada stadium 1 s/d 3 tak banyak mengalami mitosi sedangkan sel-sel "large noncleaved " aktif bermitosis. Sel "large noncleaved" ini kemudian akan keluar dai folikel dan masuk ke dalam daerah paracortex. Di sini sel tersebut akan bertransformasi menjadi sel yang mempunyai sitoplasma besar, biru tua dan beranak inti besar biasanya hanya sebuah. Sel yang tersebut terakhir ini dinamakan imunoblast. Imunoblast kemudian akan berubah menjadi "plasmablast" yang selanjutnya

berubah menjadi sel plasma. Sel plasmalah yang kemudian membuat imunoglobulin (antibodi). Apabila ada antigen masuk ke dalam tubuh kita maka limfosit T juga akan bertransformasi menjadi imunoblast. Secara morfologik amat sukar untuk membedakan imunoblast T dan imunoblast B. Perbedaan antara proses transformasi pada limfosit T dan B adalah bahwa, pada limfosit Tprosesinitidakmelampaui ke4 stadium diatas, serta imunoblast T tidak bertransformasi lebih lanjut menjadi sel plasma. Sedangkan pada limfosit B, rangsangan antigen menyebabkan transformasi sel yang akhirnya menghasilkan sel-sel plasma. Sel plasma inilah yang membentuk antibodi ("reaksi immunitas humoral"). Penerapan pemeriksaan imunologik pada kelenjar-kelenjar getah bening menunjukkan bahwa sel besar yang terdapat pada centrum germinativum adalah limfosit B sematamata. Di samping itu limfosit-limfosit B dari centrum germinativum mempunyai kekhususan yakni memiliki reseptor yang kuat terhadap komplemen, di samping memiliki imunoglobulin pada permukaan sel (surface immunoglobulin). Sel plasma yang merupakan produk akhir dari limfosit B tidak lagi memiliki imunoglobulin pada permukaan selnya. Selsel ini juga tidak memiliki reseptor terhadap komplemen, namun sebaliknya ia memiliki imunoglobulin intraseluler (intracytoplasmic immunoglobulin). Di antara kedua stadium ini terdapat stadium prosel plasma yang hanya memiliki imunoglobulin pada permukaan sel tanpa memiliki reseptor pada komplemen. Di antarastadium prosel plasma dan limfosit (B) dari centrum germinativum ada lagi suatu stadium dengan sifat imunologik tertentu pula. Sebelum limfosit B menjadi limfosit centrum germinativum, ia harus melalui beberapa stadium, antara lain stadium prolimfosit B (preB limphocyte)dsb. Semua stadium ini telah diketahui sifat-sifat imunologiknya. Para ahli hematologi di pusat-pusat penelitian ' yang besar, kemudian melakukan pemeriksaan sitologik (cleaved cells, dsb) dan imunologik (ada tidaknya imunoglobulin pada permukaan selnya, dsb) dari sel kanker kelenjar

getah bening. Salah seorang yang mempunyai pengalaman cukup banyak adalah Habishaw dari Inggris yang telah melakukan pemeriksaan yang cermat pada 157 penderita kanker kelenjar getah bening jenis nonHodgkin. Dari penelitiannya Habeshaw melihat bahwa sel-sel (imfoma malignum ini ternyata pada umumnya dapat dibagi dalam 3 golongan besar : Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik maupun imunologik dari salah satu atau beberapa stadium sel centrum germinativum (small cleaved,large cleaved,dsb) Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik maupun imunologik dari salah satu atau beberapa stadium "post follicular" (immunoblast, proplasma cells, plasma cells,memory B cells). Golongan yang sel-selnya mempunyai sifat morfologik maupun imunologik dari salah satu atau beberapa stadium "prefollicular" (preB limphocyte, dsb). Pemeriksaan semacam di atas juga menunjukkan bahwa semua sel kanker limfoma malignum yang berasal dari limfosit B selalu mempunyai sifat monoklonal. Maksudnya, ada limfoma malignum yang terdiri dari limfosit B pembentuk imunoglobulin Mkappa, ada yang terdiri dari limfosit B pembentuk imunoglobulin Mlamda, Gkappa, Glamda dan seterusnya. ara peneliti lain kemudian dapat menunjukkan bahwa frekuensi limfoma malignum pada penderita-penderita pe-nyakit imunologik jauh lebih tinggi dari pada mereka yang tidak menderita penyakit ini, bahkan ada yang cenderung untuk mengatakan bahwa sebagian besar penderita-penderita penyakit Syorgen akan berubah menjadi penderita limfoma malignum. Kelainan kromosom (terutama kromosom 14) yang didapat pada penyakit defisiensi imunologik ternyata juga ditemukan pada sel-sel limfoma malignum. Data-data di atas menyebabkan sebagian besar peneliti beranggapan bahwa penyakit limfoma malignum (non Hodgkin) sebenarnya hanyalah suatu reaksi imunologik yang abnormal semata-mata. Jauh sebelum adanya hasil-hasil penelitian di atas sebenarnya Salmon dan Saligman (1974) telah mengajukan hipotesa di atas. Hasil penelitian lebih lanjut ternyata banyak menyokong hipotesa kedua ahli ini. Salmon dan

Saligman berpendapat bahwa penyakit limfoma malignum ini diaklbatkan oleh suatu "oncogenic event" terhadap sekelompok limfosit B yang bereaksi terhadap suatu antigen asing. Oncogenic event ini menyebabkan terjadinya hambatan transformation pada salah satu stadium transformasi sel limfosit B. Karena stimulasi antigen ini tetap ada, sedangkan limfositlimfosit B tadi tak dapat membentuk antibodi yang diperlukan karena transformasinya terhenti sebelum menjadi sel plasma: reaksi imunologik ini akan terus menerus berlangsung. Akibatnya terjadilah penimbunan sel-sel limfosit B pada salah satu (atau beberapa) stadium transformasinya. Karena proliferasi sel ini disebabkan stimulasi suatu antigen "tertentu" maka limfosit B yang bertransformasi hanya limfosit B yang "bersangkutan" pula. Oleh karena itu pada penyakit limfoma malignum selalu didapat sel B yang monoklonal (immunoglobulin Mkappa, Mlamda, Gkappa dst.) F. Diagnosis Untuk menegakkan diagnosis Limfoma maligna diperlukan berbagai macam pemeriksaan, disamping untuk memastikan penyakitnya juga untuk menentukan jenis histopatologinya maupun staging penderita Stadium klinis Pemeriksaan-pemeriksaan yang diperlukan untuk menentukan stadium klinik adalah:
1. Anamnesa mengenai keluhan pembesaran kelenjar dan keluhan

sistemik berupa demam, penurunan berat badan, keringat malam dan gatal-gatal. Penderita tanpa keluhan masuk dalam subklasifikasi A, sedangkan bila disertai keluhan sistemik masuk dalam subklasifikasi B dari Ann Arbor.

2. Pemeriksaan fisik dengan mencari adanya pembesaran kelenjar getah

bening diseluruh tubuh, cincin waldeyer, pembesaran organ ekstra limfatik yang sering terjadi pada limfoma non hodgkin 3. Biopsi kelenjar getah bening untuk menentukan apakah penderita LH atau LNH.
4. Pemeriksaan radiologi meliputi

foto dada PA/ lateral, tomografi

mediastinum, limfografi kedua tungkai bawah. 5. Pemeriksaan laboratorium meliputi pemeriksaan darah lengkap, tes faal hati termasuk alkali fosfatase dan elektroforese protein, tes faal ginjal termasuk urin lengkap, BUN, serum kreatinin, asam urat dan elektrolit namun semuanya pemeriksaan ini tidak spesifik

Stadium Patologi Untuk menentukan stadium patologi diperlukan pemeriksaan antara lain 1. Pemeriksaan aspirasi biopsi sum-sum tulang daerah kristailiaka dengan jarum jamshidi 2. Pemeriksaan laparaskopi dengan indikasi pada staging klinis IB, IIB, IIIA dan IIIB 3. Pemeriksaan laparatomi dengan indikasi pada staging klinik I-II (A dan B) dan IIIA 4. Pemeriksaan cairan effusi secara sitomorfologi. Disamping pemeriksaan tersebut di atas guna penentuan stadium klinis dan patologi masih terdapat banyak pemeriksaan yang hanya dilakukan

pada pusat kedokteran tertentu dalam rangka penelitian lanjutan untuk penderita limfoma. Pemeriksaan yang dimaksud adalah:
a. Pemeriksaan Whole body scintigram dengan Galium-67 dan selenium

75 b. Whole body computed tomography c. Ultrasonografi hati dan abdomen d. Berbagai pemeriksaan immunologi guna menentukan status imunologi penderita e. Penentuan serum ion, total iron capacity, ceruloplasmin, zinc, hepatoglobin, fibrinogen, hydroxyprolin dalam urin, leucocyte alkali phospatase, hitung limfosit absolut, antibodi pada virus epstein barr serta HLA Guna menilai apakah limpa atau hati terserang terdapat kriteria sebagai berikut Limpa :terdapat pembesaran limpa yang ditopang dengan pemeriksaan radiologik atau terdapat filling defek pada pemeriksaan sidikan dengan isotop. Penderita dengan limpa yang membesar 50% tidak terdapat kelainan histologik sedangkan penderita tanpa pembesaran limpa 50% terdapat kelainan histologik. Hati : pembesaran hati disertai dengan peningkatan alkali fosfatase dan dua tes faal hati yang lain abnormal atau pemeriksaan sidikan hati dengan isotop abnormal disertai suatu kelainan faal hati. G. Terapi

Sesudah diagnosis patologi dan stagingnya ditentukan maka mulailah dipikirkan tentang pengobatannya. Pengobatan penderita LNH menurut klasifikasi rapport Patologi Unfavourable histologi Definisi Semua difus DLWD Stadium Pengobatan limfoma I, II kecuali (DLPD, Radiasi dari kelenjar yang terserang pemberian CVP atau ABP kemoterapi Favourable histologi Semua noduler limfoma kecuali II,III,IV I BCM, ABP Radiasi pada daerah yang terserang meluas Kemoterapi menggunakan chlorambucil kombinasi Radioterapi tempat Keterangan: C-MOPP CVP BACOP prednisolone : Cyclophosphamide, Vincristine, procarbazine, prednisolone : Cyclophosphamide, Vincristine, prednisolone : Bleomycine, adriamycine, Cyclophospamide, vincristine, atau CVP. diperlukan atau sedikit CVP, Cdisertai kemoterapi

DH, DM, DU, NH) III, IV

ajuvant C-MOPP, BACOP,

MOPP, BACOP, CHOP,

noduler histiocytic

untuk tumor besar disatu

CHOP

: Adriamycine, Bleomycine, prednisolone

Pengobatan penderita dengan LNH menurut klasifikasi IWF Gradasi Rendah Sedang Tinggi Lokal Radiasi terserang Kemoterapi terserang Kemoterapi intensif radiasi (CHOP) bagian Lanjut yang Kemoterapi (Chlorambucil atau CVP) di Kemoterapi (minimal CHOP atau baru) Kemoterapi intensif radiasi

sertai radiasi bagian yang kombinasi kemoterapi generasi

H. Prognosis Prognosis dari penderita limfoma sangat ditentukan dari: a. Stadium dari penyakitnya dan tipe histologinya b. Usia penderita. Pada usia diatas 60 tahun mempunyai prognosis yang kurang baik c. Besarnya tumor. Pada penderita dengan ukuran tumor yang besar (ukuran diameter lebih dari 10cm) terutama kalau terletak di mediastenum mempunyai prognosis yang kurang baik. d. Pada penderita yang terserang extra nodal yang multipel terutama apabila mengenai sum-sum tulang dan hati mempunyai prognosis yang kurang baik.
e. Pada penderita yang progesif selama mendapat pengobatan atau relaps

dalam waktu kurang dari satu tahun setelah mendapat kemoterapi yang intensif mempunyai prognosis yang kurang baik Dugaan Sebab Kematian Penderita Limfoma

1. Infeksi bakteri dan jamur yang mungkin disebabkan oleh karena: a. Defisiensi anti bodi dari sistem imunitas seluler b. Neutropeni oleh karena efek samping pengobatan sitostatika ataupun oleh karena infiltrasi limfoma ke sum-sum tulang c. Kerusakan jaringan akibat infiltrasi limfoma d. Infeksi ini biasanya berjalan berat dan berahkir dengan sepsis
2. Multiple organ failure seperti paru-paru, ginjal, gastrointestinal dan

meningen

BAB III KESIMPULAN

Limfoma non hodgkin merupakan keganasan yang terjadi pada jaringan limfatik. Secara epidemiologi penyakit ini tersebar luas di seluruh

dunia dan berbagai suku bangsa. Pada penyakit ini etiologi masih idiopatik, meskipun penelitian-penelitian yang berkaitan sudah memiliki beberapa hipotesis yang mendukung. Guna membantu diagnosis dan terapi Limfoma non hodgkin telah dirumuskan beberapa klasifikasi diantaranya klasifikasi Ann arbor dan International working formula. Deteksi yang lebih awal dan terjadi pada usia yang lebih muda akan memperbaiki prognosis. Untuk itu pemahaman dokter mengenai Penyakit non hodgkin limfoma sangat penting.

DAFTAR PUSTAKA

American Joint Cancer Comitee. 2012. Comparison Guide Cancer Staging Manual. AJCC: Chicago. www.cancerstaging.com

Boediwarsono., Soebandiri., sugianto., Armi. A., Sedana. M.P., Ugroseno., 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. FK UNAIR: Surabaya Kumar. V., Cotran. R.S., Robbins. S.L., 2007. Buku ajar Patologi. EGC: Jakarta Harrison. 2005. Harrisons Manual of Medicine 16th Edition. McGraw-Hill: New York Harryanto A.R. 1980. Limfoma Malignum Kanker atau Reaksi Imunologik yang Abnormal. Cermin Dunia Kedokteran: Jakarta
www.kalbe.co.id/files/cdk /files/cdk_018_darah.pdf