ADHESIN CELULAR

La adhesin celular implica la unin de protenas de transmembrana (en verde) a un ligando extracelular inmobilizado (en azul) y al citoesqueleto (en rojo)

Los receptores de adhesin median diferentes tipos de interacciones

uniones homoflicas Ej. caderinas, N-CAM

uniones heteroflicas Ej. integrinas, selectinas

uniones a travs de una molcula extracelular puente. Ej. integrinas, proteoglicanos

Las molculas de adhesin se agrupan en cuatro familias

La delecin de genes codificantes para CADHERINS adhesin KNOCK OUT INTEGRINS & molculas de provoca profundos defectos durante el desarrollo

die at time of implantation E-cad

E10, neurolation/somito N-cad genesis defects, heart does not form

Los epitelios exhiben distintos tipos de uniones celulares

O C C L U D IN G J U N C T IO N S (UNIONES OCLUYENTES O ESTRECHAS)

1. 2.

(uniones sellantes) tig h t ju n c tio n s ( v e r te b r a te s o n ly )

s e p ta te ju n c tio n s ( in v e r te b r a te s m a in ly )

A N C H O R IN G J U N C T IO N S (UNIONES DE ANCLAJE)

A c tin fila m e n t a tta c h m e n t s ite s 1. 2. 1. 2.

(uniones adherentes) c e ll-c e ll ju n c tio n s ( a d h e r e n s ju n c tio n s ) (adhesiones focales) c e ll-m a tr ix ju n c tio n s ( fo c a l a d h e s io n s )

c e ll-c e ll ju n c tio n s ( d e s m o s o m e s ) c e ll-m a tr ix ju n c tio n s ( h e m id e s m o s o m e s )

In te r m e d ia te fila m e n t a tta c h m e n t s ite s

C O M M U N IC A T IN G J U N C T IO N S (UNIONES DE COMUNICACION)

1. 2. 3.

(uniones en hendidura) g a p ju n c tio n s

c h e m ic a l s y n a p s e s p la s m o d e s m a ta ( p la n ts o n ly )

Los epitelios son lminas celulares que cubren la superficie corporal y limitan cavidades internas
Corte de la pared del intestino. Los tejidos epitelial, conectivo y muscular estan formados por distintas proporciones de clulas y matriz extracelular

Las uniones celulares median distintas funciones

uniones estrechas: actan como barrera restringiendo el movimiento de molculas entre el dominio apical y basolateral uniones adherentes: unen a las clulas entre si a travs de un citoesqueleto contrctil. Juegan un rol importante en la morfognesis desmosomas: unen a las clulas entre s a travs de un citoesqueleto rgido. Contribuyen a mantener la estructura del epitelio hemidesmosomas: unen a las clulas a la membrana basal. Cumplen un rol estructural adhesiones focales: cumplen un rol mecnico y de sealizacin; unen las clulas a la membrana basal uniones en hendidura: permiten el pasaje de iones, segundos mensajeros, y otras molculas pequeas la coordinacin funcional

UNIONES OCLUYENTES O ESTRECHAS

(TIGHT/OCCLUDING JUNCTIONS)
Las uniones estrechas restringen la libre difusin de molculas a travs del epitelio

transporte vectorial de glucosa

Microscopa electrnica que ilustra la barrera formada por las uniones estrechas. En este experimento se incub un epitelio con hidrxido de lantanio (opaco a los electrones). Note que el lantanio no pasa las uniones estrechas

lantanio

lantanio

Al microscopio electrnico las uniones estrechas se visualizan como una costura en la porcin apical de las clulas

Visualizacin de uniones estrechas por microscopa electrnica. Tcnica de congelacin y fractura

Claudinas, ocludinas y JAMs son las principales protenas de transmembrana de las uniones estrechas

clula 1

clula 2

Los dominios extracelulares de claudinas, ocludinas y JAMs (Junction Adhesion Molecules) median interacciones homoflicas y los dominios intracelulares se anclan al citoesqueleto de actina a travs de protenas adaptadoras. Las protenas ZO-2 y ZO-3 ("Zonula Occludens") se unen directamente al dominio intracelular de las claudinas y ocludinas.

UNIONES EN HENDIDURA

(GAP JUNCTIONS)

Exceptuando las clulas musculares y sanguneas, el resto de las clulas poseen uniones en hendidura. Al microscopio electrnico se visualizan como zonas donde las membranas de clulas adyacentes se separan unos 2-4 nm (panel de la izquierda). Por tcnicas de congelamiento-fractura se puede ver que las uniones en hendidura estan formadas por un nmero variable de canales (panel de la derecha).

Las conexinas son las protenas de transmembrana de las uniones en hendidura

microscopa electrnica

La asociacin lateral de seis conexinas forman un canal o conexon que se acopla a otro similar en una clula adyacente. Los conexones permiten el pasaje de iones y otras molculas pequeas (ej. segundos mensajeros, aminocidos, Ca++); facilitan el acoplamiento metablico y elctrico de las clulas.

La apertura de los conexones es regulada por calcio y otras molculas

las uniones en hendidura son requeridas para el desarrollo normal de los folculos ovricos. Las clulas granulosas se acoplan entre si y con el oocito a travs de diferentes conexones la inyeccin de un trazador fluorescente que pasa por las uniones en hendidura permite visualizar la conectividad funcional entre neuronas de la retina

La descarga del neurotransmisor dopamina disminuye la permeabilidad de las uniones en hendidura.

UNIONES DE ANCLAJE (ANCHORING JUNCTIONS)

las uniones de anclaje involucran la interaccin en trans de diferentes protenas de transmembrana y su asociacin con diferentes componentes del citoesqueleto

UNIONES ADHERENTES (ADHERENS JUNCTIONS)

Las uniones adherentes forman cinturones adhesivos por debajo de las uniones estrechas y vinculan el citoesqueleto de actina entre clulas adyacentes. Las protenas de transmembrana de las uniones adherentes son las caderinas. Los dominios extracelulares de las caderinas de clulas adyacentes interaccionan entre si en presencia de calcio. Los dominios intracelulares de las caderinas se anclan a los filamentos de actina.

Diversos eventos morfogenticos dependen de la contraccin de los anillos apicales de actina anclados a las uniones adherentes

La contraccin de los anillos contrctiles en el neuroectodermo contribuye a la formacin del tubo neural

ADHESIONES FOCALES (FOCAL ADHESIONS)

inmunofluorescencia de fibroblastos que muestran las integrinas (verde) ancladas a las fibras de actina (rojo)

Las adhesiones focales anclan el citoesqueleto de actina a la matriz extracelular. Las protenas de transmembrana de las adhesiones focales son las integrinas. Las integrinas se unen por sus dominios extracelulares a molculas de la matriz extracelular y por sus dominios citoplasmticos a los filamentos de actina.

DESMOSOMAS Y HEMIDESMOSOMAS

los desmosomas y hemidesmosomas son uniones de anclaje que involucran al citoesqueleto de filamentos intermedios. Los desmosomas forman complejos de unin entre clulas epiteliales adyacentes. Los hemidesmosomas anclan la cara basal de las clulas epiteliales a la lmina basal.

Visualizacin de desmosomas al microscopio electrnico

filamentos de queratina

10

Componentes moleculares de los desmosomas

protenas de transmembrana

protenas de anclaje

Las protenas de transmembrana de los desmosomas son las desmoglenas y desmocolinas. Los dominios estracelulares de desmoglenas y desmocolinas de clulas adyacentes interaccionan entre s en una manera dependiente de calcio. Sus dominios intracelulares se unen a placoglobulinas y desmoplaquinas, protenas que anclan los receptores al citoesqueleto de filamentos intermedios.

Las caderinas constituyen una superfamilia diversa de molculas de adhesin

Molecule

Predominant Cellular Distribution

E-cadherin P-cadherin N-cadherin

Preimplantation embryos, non-neural epithelial tissue Trophoblast Nervous system, lens, cardiac and skeletal muscle

las caderinas clsicas E, P y N son glicoprotenas de transmembrana tipo I. Las caderinas clsicas poseen un dominio citoslico conservado que se asocia al citoesqueleto de actina a travs un grupo de protenas citoslicas denominadas cateninas

11

Las caderinas clsicas median interacciones homoflicas dependientes de Ca2+

interaccin en trans

el dominio extracelular de las caderinas clsicas posee cinco dominios similares al encontrados en inmunoglobulinas, denominados "cadherin repeats". Entre los cadherin repeats existen sitios de unin a Ca2+. La unin de Ca2+ estabiliza una conformacin extendida del dominio extracelular, facilitando la interaccin con otro dmero en trans.

Las caderinas clsicas se unen al citoesqueleto de actina a travs de las cateninas

la -catenina se une directamente a la caderina. La -catenina se une a -catenina y esta se une directa o indirectamente a la actina.

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Las caderinas determinan la segregacin de grupos celulares

experimentos que revelan la segregacin de poblaciones celulares en base a la expresin de caderinas
clulas no adhesivas clulas no adhesivas transfectadas con caderinas en presencia y en ausencia de calcio clulas transfectadas con E-caderinas (azul) y N-caderinas (naranjas) mezcla de clulas que expresan diferentes niveles del mismo tipo de caderina

estado inicial
incubacin con agitacin

+Ca2+

estado final
resultado: no adhesin resultado: adhesin resultado: no adhesin resultado: las clulas que expresan las mismas caderinas se segregan. conclusin: la adhesin es homotpica. resultado: clulas que expresan diferentes niveles del mismo tipo de caderina se segregan. conclusin: diferencias cuantitativas en la expresin de caderinas juegan un rol en la organizacin de los tejidos

conclusin: la adhesin es dependiente de calcio

La expresin de distintos tipos de caderinas contribuye a la especificacin celular durante el desarrollo del sistema nervioso

El neuroectodermo expresa E-caderinas. Durante la formacin del tubo neural el neuroepitelio cambia la expresin de E-caderinas por N-caderinas

Expresin de diferentes caderinas en el cerebro de un embrin de ratn

Cada caderina se expresa en segmentos o areas especificas

E-cad

ectodermo

N-cad

tubo neural

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Las integrinas constituyen una familia de molculas de adhesin que median interacciones heteroflicas dependientes de Ca2+ y Mg2+

las integrinas son receptores de molculas de la matriz extracelular. El receptor es un heterodmero formado por una subunidad y una de una familia de subunidades y .

Shimaoka, Takagi, Springer 2002

Las subunidades alfa de los heterodmeros determinan en parte la especificidad de unin por el ligando

14

Las integrinas forman complejos de unin de las clulas a molculas de la matriz extracelular
Las clulas expresan diferentes combinaciones de integrinas, que les proporcionan capacidades de adhesin especficas. Los dominios citoslicos de las integrinas interaccionan con diversas protenas que se unen a actina, tales como talina (ta), alfa actinina () y tensina (te). Algunas protenas asociadas a los complejos tienen una funcin reguladora, ej. FAK (F)

complejo de adhesin

Zamir & Geiger, 2001

Los complejos de unin de integrinas y caderinas imparten seales qumicas que regulan el crecimiento, proliferacin y la supervivencia de las clulas

+
integrinas

caderinas

15

Cambios coordinados de la adhesin ocurren durante la

transicin epitelio-mesnquima

la transicin epitelio-mesnquima (EMT) consiste en el cambio de fenotipo epitelial a uno mesenquimtico. Las clulas epiteliales polarizadas se convierten en clulas fibroblastoides, ltamente migratorias.

transicin epitelio-mesnquima en clulas de carcinoma

normal

carcinoma

epitelio

membrana basal tejido conectivo

la flecha en (F) indica clulas invasivas que han atravesado la membrana basal y se diseminan por el tejido subyacente

16

La transicin epitelio-mesnquima durante el desarrollo embrionario permite la formacin de estructuras nuevas a partir del epitelio
Las clulas de la cresta neural se originan por una transicin epitelio-mesnquima
inmunofluorescencia que muestra la expresin de caderina 7 en las clulas de la cresta neural desprendidas del tubo neural (C, flechas). Note que estas clulas no expresan N-caderinas (A)

N-caderina caderina 7 integrinas

N-caderina

N-caderina

Nakagawa &Takeichi, 1998

La expresin de genes involucrados en la transicin epitelio-mesnquima es regulada por seales externas

cytokines

los factores de transcripcin Twist, Snail y SIP1 reprimen la expresin de E-caderina y cateninas y estimulan la expresin de protenas involucradas en motilidad.

Kang & Masagu, Cell 2004

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Las CAMs pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y median adhesin homoflica independiente de Ca2+
N-CAM140 N-CAM180 N-CAM120

motivo homlogo al de las inmunoglobulinas existen ~ 20 isoformas de N-CAM generadas por "splicing alternativo" de un nico gen.

puentes disulfuro motivos de FN III

El agregado post-traduccin de cido silico en algunas isoformas de N-CAM alteran su funcin adhesiva

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Algunos receptores de la superfamilia de CAMs median respuestas quimiotcticas de los conos de crecimiento
receptor ligando efecto ----------------------------------------------------------------------------------DCC netrina-1 y 2 (S) quimioatractante ROBO Slit (S) quimiorepulsin Eph ephrinas (M) repulsin
(S) secretado; (M) asociado a la membrana

los axones de neuronas de la retina que expresan altos niveles de EphA3 en su membrana (T) proyectan a la regin del tectum con menores niveles de ephrinA2 (A)

Las selectinas median interacciones heteroflicas

dependientes de Ca2+

extravasacin de leucocitos

Las selectinas poseen un dominio de lectina en el extremo distal de la regin extracelular. Este dominio se une a oligosacridos especficos en glicolpidos y glicoprotenas en un modo dependiente de calcio. El dominio intracelular se asocia al citoesqueleto de actina. Las selectinas median adhesiones de baja afinidad entre leucocitos y las clulas endoteliales en etapas tempranas de la extravasacin de leucocitos.

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La funcin de las selectinas, integrinas y caderinas es coordinada durante la extravasacin de leucocitos

(inactiva) (activa)

expresin de selectina P y PAF

unin de L 2 y ICAM-1/2

(VE-caderins, PECAM)

En respuesta a estmulos inflamatorios (ej. citoquinas) las clulas endoteliales expresan selectinas P y el lpido PAF (PlateletActivating Factor) en la superficie (2). Las selectinas P se unen con baja afinidad a ligandos (P-Selectin Glycoprotein Ligand o PSGL) expresados en la membrana de leucocitos provocando su detencin (3). PAF estimula a un receptor de los leucocitos que induce la activacin de la integrina L2 (3). Interacciones de L2 con ICAM-1/2 (4) y la inactivacin de VE-caderinas y PECAM (Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule) facilitan el pasaje trans-endotelial (5).

Las VE caderinas del endotelio se desacoplan del citoesqueleto durante la extravasacin de leucocitos
Visualizacin de la transmigracin de leucocitos por time lapse. Clulas endoteliales cultivadas fueron transfectadas con VE caderina-GFP y activadas con TNF. Leucocitos polimorfonucleares marcados con Cell Tracker orange (rojo) se sembraron sobre la monocapa y se filmaron. Note la ruptura de las uniones de anclaje durante el pasaje de las clulas (flecha en 3:00) y su re-formacin posterior (flecha en 9:15). 0 0:45 3:00 3:15 3:30

3:45

4:00

4:15

4:30

9:15

video disponible

Shaw et al, J. Immunol. 2001

20

SEALIZACIN MEDIADA POR LA ADHESIN

La mayora de las clulas dependen del anclaje a la matriz extracelular para su crecimiento, proliferacin y supervivencia
Los epitelios de la epidermis y del intestino se renuevan continuamente a partir de clulas madre adheridas a la lmina basal. Estas clulas proliferan y migran hacia estratos mas superficiales donde se diferencian morfolgica y bioqumicamente.

en este experimento se demuestra que el grado de extensin del citoplasma es un factor crtico para el crecimiento y la supervivencia de la clula

Growth
= rea total de fibronectina

fibronectina

Los epitelios de la glndula mamaria y de la prstata requieren del contacto con la matriz para su diferenciacin. Durante la involucin de la glndula, la lmina basal se degrada y las clulas sufren apoptosis.
Chen et al., Sicence 1997

21

Los complejos de adhesin de integrinas reclutan tirosn kinasas a la membrana

Visualizacin de protenas fosforiladas en tirosina. Fibroblastos adheridos sobre fibronectina se procesaron para inmunofluorescencia con un anticuerpo contra fosfotirosina. Las flechas sealan los focos de adhesin teidos con el anticuerpo.

FAK es una tirosn-kinasa asociada a los complejos de integrinas que imparte seales mitognicas dependientes de la activacin de MAP Kinasas
integrinas integrinas FAK FAK Cas Grb2 Crk JNK Sos Ras

Erk

(ver tambin presentacin de protenas I, 7,8)

(MAP kinasa)

(MAP kinasa)

cyclin D expression; proliferation

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Algunas integrinas activan la MAPK y estimulan la proliferacin por una va dependiente de caveolina y Fyn e independiente de FAK
integrina caveolina Fyn Shc Grb2 Sos Ras Erk

Las integrinas regulan la adhesin y la motilidad a travs de seales dependiente de la activacin de Src y FAK
La activacin de FAK promueve el dinamismo de las adhesiones y la motilidad. En los paneles de la izquierda note la acumulacin de focos de adhesin en fibroblastos derivados de ratones knockout para FAK (FAK-).
E-cadherin

Src-FAK
+
microtubules MLCK

+
Rac

+ dinmica de los contactos adhesivos

+ extensin de lamelipodios

23

Las integrinas y receptores de factores de crecimiento imparten seales anti-apoptticas a travs de la activacin de la kinasa PI-3K

integrina

ECM

Las integrinas y receptores de factores de crecimiento imparten seales comunes y sinrgicas que estimulan la proliferacin e inhiben la apoptosis

factores de crecimiento

matriz extracelular integrinas caveolina FAK/Src/ p130Cas

factores de crecimiento

RTKs

RTKs

Fyn/Shc

Grb2

PI-3k Rac Akt Bad caspasa 9 p53 cki JNK

Ras Rho

Raf/MEK activacin sostenida

Erk

ciclina D

apoptosis ciclo celular

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Las caderinas restringen la actividad transcripcional de beta catenina

Integracin de seales que regulan la proliferacin. Molculas de adhesin y factores de crecimiento

Wnt caderinas Frizzled

matriz extracelular integrinas

factores de crecimiento

RTKs
uniones estrechas

ZO-1

-catenina cki

Erk
Zona B-Cdk4

ciclina D

ciclo celular

ncleo

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MATRIZ EXTRACELULAR

proteoglicanos colgenos fibronectina laminina

Los proteoglicanos consisten de uno o varios glicosaminoglicanos (GAGs) unidos a protenas

Los GAGs consisten en repeticiones de un disacrido que contiene usualmente un cido urnico (D-glucournico o L-idurnico) y una N-acetil glucosamina o N-acetil galactosamina. Uno o ambos estan sulfatados.

(ej. agrina, sindecano)

26

Los proteoglicanos varan en el tipo y nmero de GAGs

proteoglicanos glicoprotena

El agrecano posee mas de 100 GAGs. Decorina es el nico PG con un solo GAG. Los PGs poseen una mayor proporcin de carbohidratos que las glicoprotenas.

Los GAGs son sintetizados en el Golgi y se elongan a partir de oligosacridos unidos a serina o asparagina en protenas

La secuencia Ser-Gly-X-Gly acta como seal para el agregado de un tetrasacrido intermediario comn en varios GAGs (heparan y coindroitin sulfato PGs). Las enzimas que transfieren los azcares de los GAGs se localizan en el Golgi.

27

Los proteoglicanos son componentes importantes de la matriz extracelular

Agrecano es el principal proteoglicano del cartlago y forma agregados mixtos de gran tamao con hialuronano. Perlecano es el proteoglicano principal de las lminas basales. Consiste en una protena de ~ 400kDa y tres GAGs.

(ver lmina basal)

normal

nanomelia

Acondrognesis
La deficiencia de agrecano causa nanomelia (miembros acortados)

normal

Superti-Furga, review

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Agrina es un PG secretado por las motoneuronas que es esencial para

organizar las sinapsis en las uniones neuromusculares
comparacin del desarrollo de las sinapsis en las uniones neuromusculares de ratones controles y knockout para agrina. Note que en ausencia de agrina los receptores de acetilcolina en las fibras musculares no se agregan (puntos rojos).

Axones de motoneuronas (verde) y receptores de acetilcolina (rojo) en las placas terminales de las uniones neuromusculares (Lichtman & Sanes, 2003)

Una funcin importante de los PGs de la matriz extracelular es secuestrar factores de crecimiento y modular su actividad
los proteoglicanos sindecano y perlecano actan como reservorios de FGF, se unen molculas de FGF y evitan su degradacin por proteasas extracelulares. Estos PGs adems presentan el FGF a sus receptores; en su ausencia, las clulas no responden al FGF. Otro PG, decorina, se une al TGF- y lo presenta a sus receptores

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Algunos proteoglicanos se expresan en la superficie celular y median adhesin a componentes de la matriz

Las cadenas de heparan sulfato de sindecano se unen a diversos colgenos, fibronectina y laminina

regin que se une a colgenos I, III, IV, fibronectina y laminina

Los colgenos son protenas fibrosas que proveen resistencia mecnica

Type

Molecule Composition

Structural Features

Representative Tissues

Fibrillar Collagens I [1(I)]2[2(I)]

II III V

[1(II)]3 [1(III)]3 [1(V)]3

Skin, tendon, bone, ligaments, dentin, interstitial tissues 300-nm-long fibrils Cartilage, vitreous humor 300-nm-long fibrils; often with Skin, muscle, blood type I vessels 390-nm-long fibrils with globular Similar to type I; also cell cultures, fetal N-terminal domain; often with tissues type I Most interstitial tissues Cartilage, vitreous humor;

300-nm-long fibrils

Lateral association with type I; periodic globular domains IX [1(IX)][2(IX)][3(IX)] Lateral association with type II; N-terminal globular domain; bound glycosaminoglycan Sheet-Forming Collagens IV [1(IV)]2[2(IV)] Two-dimensional network

Fibril-Associated Collagens VI [1(VI)][2(VI)]

All basal laminaes

SOURCE: K. Kuhn, 1987, in R. Mayne and R. Burgeson, eds., Structure and Function of Collagen Types, Academic Press, p. 2; M. van der Rest and R. Garrone, 1991, FASEB J. 5:2814.

30

Los fibroblastos del tejido conectivo secretan colgeno y otros componentes de la matriz extracelular
Microscopa electrnica de barrido. Fibroblastos de tejido conectivo entre fibras de colgeno

Microscopa electrnica de transmisin. Fibras de colgeno con distintas orientaciones envuelven un fibroblasto

Sntesis de las fibras de colgeno

hidroxilasas

procolgeno peptidasas

lisil oxidasa

31

La fibronectina es una protena modular multiadhesiva que interacciona con proteoglicanos y otras protenas de la matriz

microscopa electrnica

mdulo tipo III

Las fibras de fibronectina se ensamblan asociadas a las integrinas de la superficie de las clulas
fibras de fibronectina fibras de actina

observe que la distribucin de la actina y de las fibras de fibronectina es similar

diversas integrinas expresadas en la superficie de fibroblastos y otras clulas actan como receptores de fibronectina y median la adhesin de las clulas a la matriz extracelular.

32

La laminina es una molcula multiadhesiva importante de las membranas basales

microscopa electrnica

binds integrins

la molcula de laminina es un heterotrmero con forma de cruz que interacciona con diversos componentes de la matriz extracelular y con receptores de la superficie celular (integrinas, proteoglicanos).

La matriz extracelular forma una lmina basal asociada a epitelios y otros tejidos

la lmina basal es una malla fibrosa de entre 40-120 nm de espesor, compuesta principalmente por colgeno tipo IV, laminina, nidgeno y el proteoglicano perlecano. Sirve de soporte a todos los epitelios.

33

Microscopa electrnica de barrido de una lmina basal

clula epitelial

lmina basal

fibras de colgeno

La organizacin de la lmina basal difiere en los distintos tejidos

la lmina basal sirve de substrato de anclaje para los epitelios, envuelve individualmente a las clulas musculares y adiposas y sirve de filtro en el glomrulo renal, donde las clulas epiteliales permiten el pasaje de substancias entre ellas.

34

Agrina es un proteoglicano de la lmina basal que organiza

las sinapsis neuromusculares
experimentos de regeneracin demuestran que tanto los axones de las motoneuronas como las fibras musculares detectan componentes de la lmina basal que contribuyen a su diferenciacin.

dao al msculo y al nervio

degeneracin; la lmina basal persiste

agrina produce la agregacin de los receptores de acetilcolina en la membrana de la clula muscular. En ratones knockout para agrina los AchR no se agregan.

La matriz es remodelada por la accin de proteasas extracelulares

colagenasas instersticiales

degradan colgenos fibrilares

(1) Metaloproteinasas de la matriz (MMP)

su actividad depende de iones zinc o calcio

estromelisinas

degradan fibronectina, proteoglicanos, col IV degradan col IV, fibronectina, elastina

gelatinasas (colagenasas tipo IV)

Las tres clases de metaloproteinasas poseen inhibidores endgenos (tissue inhibitors of metalloproteinasas = TIMPs)

(2) Serine proteases

Activadores del plasmingeno (PAs). Hay 2 tipos: uPA: urokinase-plasminogen activator tPA: tissue-type plasminogen activator

asociada a receptores de superficie (uPAR) secretada - laminina - fibronectina uPA o tPA plasmingeno plasmina activa la plasmina degrada - colgeno IV - vitronectina las serpinas son inhibidores de las serine proteases

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