ATIPIAS POST-RADIOTERAPIA

11 de marzo de 2012

Atipias post-radioterapia
Criterios Básicos Cit. Claudia Elizabeth Mares Alatorre. 11/03/2012

Identificación rápida mediante criterios básicos aplicados en el análisis de imágenes citológicas.

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Índice Radioterapia y citología. Fase aguda. Radioterapia y citología. Fase intermedia. Radioterapia y citología. Fase crónica. Citología positiva Carcinoma persistente Carcinoma recurrente temprano Carcinoma recurrente tardío Displasia post-radiación Lesión Intraepitelial de Novo Otros Descripción de imágenes Imágenes a consideración Comparativos citológicos Referencias

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Desde un punto de vista muy personal, creo que este es uno de los temas mas difíciles de abordar, existen muy pocas personas, a las que realmente se les puede llamar “EXPERTO EN LA MATERIA”, en los laboratorios de citología, por lo general no se cuenta con un buen numero de casos con este tipo de material para ser estudiado, menos aun si los laboratorios de citología se encuentran aislados de hospitales oncológicos, el laboratorio y hospital en el que actualmente trabajo, es relativamente nuevo y llevamos en operación escasos cinco meses, así que aun no contamos con este tipo de laminillas. Todas las imágenes mostradas son del material recolectado durante los últimos 8 años de diferentes fuentes como de International Agency for research on cancer, Cytologystuff, Dr. Hiroyuki Kuramoto, Dra. Arreola, libros y revistas, material de congresos, entre otros. Espero haberlo comprensible. desarrollado de la forma más sencilla, concreta y

“Así como en ocasiones nos llevamos sorpresas con las personas, igual podemos llevarnos sorpresas con este tipo de atipias celulares, en ocasiones nada es como aparentemente creemos.”

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El tratamiento en un paciente con cáncer es una combinación de varias alternativas ya sea tratamiento quirúrgico, radioterapia o en algunas ocasiones quimioterapia. La radioterapia como método de tratamiento, también tiene sus complicaciones, sabemos que con esto se pretende destruir el mayor numero de células neoplásicas, pero el objetivo es que este tratamiento, no le cause daño a las células normales, sin embargo nunca se concede. Generalmente hay una modificación que puede ser leve o por el contrario muy aparatosa, en las células no neoplásicas, que están en el fondo del material y esto nos provee de mucha información.

Cuales son los tipos de tratamiento con radioterapia? Existen dos formas criticas, la externa y en donde se introduce o se instala de manera intracavitaria, el material que es el encargado de liberar las radiaciones. Para la radiación que se aplica de manera externa, se encuentran dosis que van de 1000-2000 rads. para la región pélvica, buscando un mayor control se pretende una dosis mayor para las regiones de parametrios, obviamente tanto para tumor de cuerpo uterino, de cuello uterino y con algunas modificaciones en cuanto a la localización y dirección del tratamiento. Cuando se consigue dar esta dosis es cuando se ha fraccionado, manejar a los pacientes con dosis diarias de acuerdo al tipo de tumor y etapa en la que se encuentra la paciente, que van entre 180-200 rads por día, 5 días a la semana, hasta completar la dosis total que se requiera.
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Otra modalidad es la raquiterapia que generalmente son dos inserciones intercavitarias , la primera es después de que se dio la dosis de radiación general externa, a la región pélvica y una segunda inserción que generalmente es entre dos y tres semanas después de que se evaluó la recesión, de que tanta posibilidad clínica haya respondido este volumen tumoral, mientras tanto, no se suspende la radiación externa a las pacientes, entonces estamos hablando, de lesiones un poco mayores, de lo que habitualmente se aplica la radioterapia externa. La dosis es variable, de acuerdo a la etapa tumoral. Por ejemplo para una etapa Ib es de 6500 a 7500 y las unidades de medición serán en rads ya que la primera modalidad que se enseño para esto fue la colocación de isotopos de radio y luego vinieron los de cobalto, celsio, etc.

Las células malignas que se identificaban y que tuvieran los cambios por radioterapia, con esas nunca hay problema, ya que pierden su capacidad de reproducción, y esto además nos da información a cerca de como se va a comportar el tumor o bien si el tumor viable puede transformarse y comportarse de manera mas agresiva, sin embargo el interés académico que se le ha dedicado a la detección de los cambios post-radioterapia, estima que puede presentarse proliferación o modificaciones que nos lleven a lesiones que deben tratarse de manera secundaria, en las pacientes. ¿Que nos importa identificar en pacientes con radioterapia? Aquellas células que no tienen o las que tienen, muy poco efecto de radioterapia, para nosotros poder predecir, si habrá o no la presencia de un nuevo tumor, o la persistencia del carcinoma, que estuvo tratándose mediante esta modalidad o tratamiento. Desde 1959, se sabe que no tiene por qué realizarse una citología inmediatamente después de que se ha terminado el tratamiento, puesto que las células neoplásicas, con o sin cambios por la radioterapia van a persistir por lo menos durante tres semanas.
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Con estas pautas generales, el seguimiento de una paciente con radioterapia, esta muy bien establecida. Nunca nosotros debemos tomar una citología, entes de concluidos cuatro meses, de que se inicio el tratamiento con radioterapia, primero dando margen a que haya muerto o desaparecido todas las células neoplásicas y segundo que haya una recuperación del tejido y evitar complicaciones que pueden presentarse en las pacientes. La manera ideal de iniciar nuestro seguimiento citológico en estas pacientes, es tomar la primera muestra, entre 6 y 8 semanas después, de terminado el tratamiento (no del inicio del tratamiento). El objetivo de realizarlo así es, identificar a aquellas pacientes que de entrada no responderán a la radioterapia y ofrecerle de inmediato, otra alternativa o modalidad terapéutica. Una vez tomada la primera citología, las siguientes se tomaran cada seis meses por los siguientes 5 años. La finalidad será detectar recurrencia temprana. Después de este periodo, el seguimiento será anual, de manera indefinida, ya que los cambios por radioterapia y la recurrencia de las lesiones, se pueden presentar hasta 27-33 años después, según reporte que nos hablen de eso. ¿Cuales son los objetivos del seguimiento de estas pacientes?  Alertar ante la presencia de un tumor que no ha sido eliminado por la radioterapia o la presencia de un nuevo tumor igual o de otro tipo al que fue el motivo del tratamiento.  Identificar una lesión de Novo.  Detectar la displasia por radiación. ¿Que se debe evaluar en la citología de una paciente con tratamiento por radioterapia?
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 La calidad de la muestra. No se pueden aplicar todos los criterios que indica el Sistema Bethesda para decir si es adecuada o inadecuada. Todas las muestras con antecedentes de radioterapia son adecuadas. Lo que si podemos hacer es, que si son cambios tempranos, podemos estableces que porcentaje de necrosis, inflamación, de hemorragia existe, que nos pueda limitar nuestra observación, pero nunca una muestra será inadecuada.  Si son cambios por radioterapia, los que se encuentran en las células o si hay otra atipia, que debemos informar, para que sea tratada oportunamente. Los cambios post-radioterapia los podemos dividir en tres:  Agudos.  Intermedios.  Crónicos. Para algunos autores agudos y tempranos son sinónimos igual que crónicos y tardíos. Los cambios en las células en la fase aguda, generalmente nos dan un crecimiento importante de la célula, en la que no hay perdida en la relación núcleo/citoplasma, aunque exista anormalidad en los núcleos que pueden ser binucleados o multinucleados. Podemos encontrar la cromatina un poco mas irregular, un citoplasma que puede ser desde vacuolado o pequeñas vacuolitas poco definidas, es decir, no podemos definir que hay entre ellas o dentro de ellas….

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La cantidad de células inflamatorias, pueden limitar la observación de las células sin embargo es uno de los criterios útiles para decir, que la paciente tiene tratamiento por radioterapia, aunque no es especifico, ya que la inflamación la podemos encontrar en todos los cuadros citológicos. Las vacuolas pueden tener en su interior un aspecto rasado que nos habla que tiene un material característico de radioterapia que no se confunde con la eosinofilia, característica en otros cuadros citológicos. En ocasiones hay unas inclusiones dentro del núcleo, que nos habla del daño que hay en este, puede existir la presencia de histiocitos. Algunas células muy eosinofilas, es un aspecto muy a habitual en los cambios por radioterapia. La irregularidad de los núcleos, también es importante, sin embargo, repetimos, no hay perdida de la relación nucleó citoplasma.

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Puede haber células con prolongaciones, como recordando a las dentritas de las neuronas.

Algunos citoplasmas presentan algunos pliegues, en este crecimiento de las células, que explica este aspecto como si fuera, papel de china un poco arrugado, sin embargo no es muy común ver estas estrías o laminaciones en el citoplasma.

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Células de distintas formas que habrá que observar y no confundir con lesiones de VPH o carcinoma, sin embargo es muy importante la observación de las características nucleares, encontraremos células alargadas, parecidas a fibroblastos, células como si estuvieran formando estrellas o de tipo raquetoide.

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Encontraremos también células de aspecto metaplasico en las que generalmente se ven citoplasmas de bordes angulados, la afinidad tintoreal del citoplasma puede ser variable (afofilia), en algunos casos muy poca definición tintoreal.

En otras ocasiones encontramos el citoplasma, perfectamente definido y muy denso, y el crecimiento de la célula.

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Otra característica muy común en las pacientes con radioterapia, es la gran cantidad de escamas anucleadas, que se pueden encontrar separadas o formando grupos densos.

Nunca podemos decir que una paciente tiene tratamiento por radioterapia, si nosotros no tenemos, el dato clínico de que ha sido tratada de esa manera. Podemos encontrar anormalidades nucleares un poco llamativas, hasta en células profundas, pero volvemos a insistir, no existe perdida en la relación núcleo/citoplasma (R:N/C).

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En ocasiones el citoplasma nos impide ver los cambios en el núcleo, por la existencia de algún material, que se tiñe de manera diferente, al resto del citoplasma, que algunos autores refieren como lesión del reticuloendoplasmico y otros le llaman un tipo de osmio, que habla de degeneración y muerte celular. Son cambios muy inespecíficos, pero a la vez, cuando los reunimos todos, podemos tranquilamente pensar en que nuestra paciente tuvo un tratamiento por radioterapia, repetimos la única forma de diagnosticarlo es teniendo la información clínica.

El crecimiento del núcleo y la cromatina un poco granular, son cambios que se consideran convencionales dentro de las pacientes con radioterapia.

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Podemos encontrar cambios muy reactivos, contornos nucleares, así como la binucleaciòn.

irregularidad

en

los

Algunas con creciones eosinofilas dentro (no es queratina).

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Los fondos citológicos pueden ser muy variables, desde necróticos hasta con abundantes bacterias.

Con mucha inflamación, con aspecto eosinofilo de las células, cuando observamos esto, es un llamado, una alerta ya que nos indica que la paciente no esta respondiendo, como debe de ser a la radioterapia. La radioterapia causa un efecto atrófico en las células germinales, en las gónadas y por lo tanto no hay producción hormonal, por lo tanto no hay estimulo y no tendríamos por qué encontrar eosinofilia, que nos indica que hay algo de hiperestrogenismo. El cual nos indica que el pronóstico de la paciente no es muy bueno.
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Cuando el fondo es inflamatorio, con frecuencia oculta una gran parte de las células, que pueden ser de distintas formas y tamaños, sin embargo en ocasiones el infiltrado inflamatorio se acomoda en grupos (balas de cañón). Que es un criterio para otros tipos de lesiones también.

En ocasiones el infiltrado inflamatorio esta distribuido, mezclado con una buena cantidad de eritrocitos, que nos habla de que hay una atrofia del epitelio, que existe un adelgazamiento del epitelio, por lo tanto al primer contacto el sangrado es fácil.
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En ocasiones es tan hemorrágico y las células pueden tener en su interior, material que puede ser fagocitado de todo el resto que hay en el fondo o bien asociado a es material eosinofilo que algunos autores han descrito.

Otra característica importante, para pensar en cambios agudos por radioterapia, es la fagocitosis de neutrófilos, las células que no están programadas o no están funcionalmente aceptadas para realizar esta fagocitosis, nos llaman la atención por que es un fenómeno de tipo anormal, (que una célula epitelial fagocite algo no es normal).

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En ocasiones esta fagocitosis, permite identificar como globos llenos precisamente de estas células inflamatorias, que impiden ver el núcleo de las células. El franco canibalismo, que en situaciones normales nos inclinaría a pensar en una lesión intraepitelial o una lesión invasora en casos con radioterapia, asociando todos estos hallazgos, nos obliga a ser cautelosos con ese fenómeno. Cuando existe un fondo hemolítico o necrótico también el pronóstico es malo para la paciente ya que no esta respondiendo como debe al tratamiento y posiblemente tenga recurrencia de la lesión.

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Otros cambios que se pueden observar, después de varias semanas incluso algunos meses, es el aspecto de encaje o red, del moco, en una vista panorámica

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Las células pueden ser de tipo metaplasico con menos inflamación y mostrar algunas prolongaciones que nos habla de células como en erosión.

Alguna laminas que pueden tener irregularidad en los núcleos, sin embargo no hay tanta sobre-posición, puede haber nucléolos, hendiduras, barras, núcleos ovoides, contorno irregular de la membrana, pero no se sobrepone ni se pierde la relación entre las células, generalmente se pueden identificar en algunos sitios la unión de los citoplasmas lo que nos habla de células de reparación, las cuales podemos encontrar tanto en epitelio glandular como en el escamoso.
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Existirán casos en que la reparación es muy atípica, sin embargo no nos debemos asustar y pensar que se trata de una recurrencia, este tipo de células cuando son atípicas, aunque tengan cierta irregularidad del núcleo y nucléolo muy prominente, generalmente mantienen una orientación, es decir una línea como una banda de células y en un carcinoma se disponen en distinta dirección, se sobre ponen y además tienen cambios en la membrana y el nucléolo, puede haber también histiocitos, (no confundir con metaplasia).

Pueden estar agrupados.

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La presencia de células gigantes multinucleadas que generalmente tienen entre 15 y 30 núcleos o a veces mas, es una dato de cambios por radioterapia de una fase intermedia.

Los fibroblastos es menos común verlos, pero la radioterapia afecta también a los tejidos mesenquimatosos o estromales
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Otros cambios que vamos a observar en pacientes con radioterapia, es esta eosinofilia, estos son cambios que encontramos en una fase crónica

Casos en los que se observa exclusivamente es un hiperestrogenismo importante, células maduras superficiales, perfectamente normales, sin cambios asociados a la radioterapia. En donde ni siquiera si sospechamos que se trata de una paciente radiada.

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Células en donde existen algunos cambios nucleares leves que nos hablan de un proceso reactivo, fenómenos de metaplasia con cierta irregularidad o atipia nuclear, pero cuando se observan estos mantos de células tan maduras, células que incluso pueden estar queratinizando, pero sin anormalidades nucleares, el pronóstico de las pacientes va a ser malo y debemos esperar o informar al medico para que la vigile de manera adecuada, porque podría desarrollar una carcinoma.

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Estas imágenes corresponden a cambios crónicos por radioterapia. Que sucede importante? cuando observamos células con una anormalidad

Tenemos citologías positivas, encontraremos células neoplásicas en una paciente radiada y estamos hablando de tipos de carcinomas, es importante mencionar que en el seguimiento con radioterapia solo podemos detectar la recurrencia o la persistencia de los tumores en un 30% aproximadamente de los casos. Por qué el resto corresponden a lesiones que se originan en otros órganos, no en el cérvix o en vagina, generalmente cuerpo uterino, ovarios, en región pélvica, un pequeño porcentaje va a recurrir ahí y un 25% de los casos como metástasis es como se presenta esta recurrencia de tumores. ¿Que tan eficiente radioterapia? es el seguimiento de las pacientes con

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Para la mayoría de los autores es muy importante, ya que nos permite identificar varias cosas:  Como va a responder la paciente.  Pronosticar y predecir el comportamiento.  Mantenernos alerta cuando sospechamos que va a recurrir tempranamente. ¿Que es un carcinoma persistente?

Es aquella paciente, en la que en su primer control de citología no hay ausencia de tumor, es decir el tumor esta presente, nunca desapareció, las células siguen siendo las mismas que antes del iniciado el tratamiento, las células benignas no van a mostrar cambios por radioterapia o si los tiene van a ser mínimos, encontraremos necrosis o infiltrado inflamatorio por la presencia del tumor no por la radioterapia.
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En ocasiones la queratinización se parece mucho, a las células del tumor existente antes de la radiación.

Los grupos de células, se predisponen de manera irregular, como fue en el tumor original (en la imagen presencia de carcinoma entre moderadamente y poco diferenciado después de la radioterapia) es decir la radioterapia no le hizo ningún efecto.

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El Carcinoma recurrente temprano, se presenta antes de los 5 años de que haya concluido el tratamiento con la quimioterapia, que en el primer control citológico no se mostro la lesión y las células neoplásicas son pequeñas o indiferenciadas (dos criterios importantes).

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Este es el aspecto de las células, pequeñas, que recuerdan a una lesión de lato grado, pero con un fondo necrótico, con inflamación, esto nos habla de una lesión invasora, en la cromatina puede ser variable granular, gruesa.

Células en grupo, mucho mas compactas, escaso citoplasma, menos diferenciadas.

Pequeños grupos, en los que se puede apreciar algún nucléolo.
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Con variación en forma y tamaño de los núcleos

Un carcinoma recurrente tardío, es aquel que se presenta después de los 5 años, las células neoplásicas son de una carcinoma epidermoide bien diferenciado
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Este seria el aspecto, de las células en las que si no tenemos las datos de que la paciente fue radiada, podemos inclinarnos hacia un VPH (condilomas atípicos) o a un carcinoma de la vulva o cambios por la radioterapia en el ultimo de los casos.

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Otro fenómeno que tenemos que buscar en las pacientes con radioterapia es el fenómeno llamado displasia post-radiación. Este termino tubo nombres diferentes desde su origen con el Dr. Koss que lo llamo carcinoma in situ post-radiación lo que ahora equivale a una lesión intraepitelial post-radiación. Ahora se dice que estos son cambios generados por la radioterapia en las células y se debe llamar displasia post-radiación. Como criterios mas importantes, estos cambios se generan seis meses después de la radioterapia y no existe lesión colposcopia ni en biopsia hay que distinguirlo de la recurrencia de un carcinoma.

Cambios en una displasia post-radiación

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La lesión intraepitelial de Novo, aquí generalmente no vamos a observar cambios post-radioterapia y si los hay son mínimos y aproximadamente el 15% de estos casos progresan a carcinoma.

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Una lesión de Novo, es aquella, que tiene citoplasma denso, que muestra una lesión intraepitelial que puede ser de alto o de bajo grado.

Generalmente son de alto grado, se parecen mucho a los casos en que no podemos definir si es un NIC II o NIC III o un alto y bajo grado asociados, tenemos formas y tamaños muy diferentes.

Las células que encontramos al rededor, que no tienen lesión, tampoco presentan cambios por radioterapia.

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No solamente hay que buscar la recurrencia de carcinomas, en las pacientes con radioterapia, la presencia de algunos microrganismos como herpes o chlamydia, otra de las complicaciones, seria la estenosis.

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Coloración de Papanicolaou. Cambios celulares asociados a radioterapia. Paciente de antecedente Escamocelular. 50 de reactivos

años con Carcinoma

Controles negativos. Núcleos agrandados, citoplasmas vacuolados, binucleaciòn.
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Célula gigante multinucleada Cambios celulares asociados con radiación. reactivos

Criterios diagnósticos: Células multinucleadas. Abundante citoplasma policromàtico; vacuolas citoplasmáticas Cambios radiactivos agudos.

Cambios celulares reactivos asociados a radioterapia. Nucléolos prominentes y multinucleaciòn, citoplasma vacuolizado.

Cambios asociados a radioterapia. Hipercromasia pleomorfismo. y ligero

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Displasia post-radioterapia

Cambios por radiación adenocarcinoma endometrial.

de

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Comparativos citológicos:

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Referencias: Pongo a su consideración los siguientes artículos:
AgNORs as an Early Marker of Sensitivity to Radiotherapy in Gynecologic Cancer. http://www.actacytol.com/toc/auto_article_process.php?year=2002&page=311&id=16055&sn=0 Cytomorphologic Evidence of Human Papillomavirus Infection in Smears from the Irradiated Uterine Cervix.http://www.actacytol.com/toc/auto_article_process.php?year=1997&page=1079&id=2501&sn=0 Chemotherapy-and Radiotherapy-Induced Cytologic Alterations in the Sputum of Patients with Inoperable Lung Carcinoma Role in Follow-up.http://www.actacytol.com/toc/auto_article_process.php?year=1996&page=1265&id=2336&sn=0 Fine Needle Aspiration Cytology of Seromas of the Breast from Irradiated Lumpectomy Sites.http://www.actacytol.com/toc/auto_article_process.php?year=2004&page=478&id=21620&sn=0 Aspiration Cytology of Malignant Fibrous Histiocytoma After Radiation Therapy for Carcinoma of the Uterine Cervix: A Case Report.http://www.actacytol.com/toc/auto_article_process.php?year=2004&page=859&id=21851&sn=0 Quimioterapia y radioterapia concomitante para el cáncer de cuello uterino. http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD002225 Quimioterapia neoadyuvante más cirugía versus cirugía para el cáncer de cuello de útero http://www.bibliotecacochrane.com/BCPGetDocument.asp?SessionID=%202994685&Doc umentID=CD007406 Quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado.http://www.updatesoftware.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD001774 Quimioterapia adyuvante con platino para el cáncer de cuello uterino en estadios tempranos. http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD005342 Cirugía primaria versus radioterapia primaria con o sin quimioterapia para el adenocarcinoma del cuello uterino en estadios iniciales http://www.bibliotecacochrane.com/BCPGetDocument.asp?SessionID=%202994685&Doc umentID=CD006248 Quimioterapia para el cáncer de ovario avanzado http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD001418 Quimioterapia para el carcinoma endometrial avanzado, recurrente o metastásico http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?DocumentID=CD003915 Alteraciones estructurales de la glándula tiroidea tras la radioterapia. Rev Cubana Pediatr 2009; 81(1) Pleurodesis en derrame pleural maligno.Rev. Inst. Nal. Enf. Resp. Mex. v.18 n.2 México
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[ATIPIAS POST-RADIOTERAPIA 11 de marzo de 2012 abr-jun. 2005 Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. International Journal of Cancer 1993; 54:594-606. Benedet J, Odicino F, Maisonneuve P et al. Carcinoma of the cervix uteri. Journal of Epidemiology and Biostatistics 1998; 3:5-34. Eifel PJ, Berek JS, Thigpen JT. Gynecologic Cancers. Section 2. Cancer of the cervix, vagina, vulva. In: DeVita VT, Jr., Hellman S, Rosenberg SA, editor(s). Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol. 2, 6th Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001:1526-56. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF, Symonds P, Fresco L, Collingwood M et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2001;358:781-6

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