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Tecnología Farmacéutica Tema Esterilización Tecnología Farmacéutica Tema Esterilización

Tema Esterilización 1. Definición Esterilidad


Esterilidad: ausencia de microorganismos viables. (RFE. 3ª Edición).
 1. Definición Esterilidad 

 Objetivo: destrucción total de la población microbiana presente en


 2. Cinética de destrucción bacteriana: parámetros
cualquier material que se somete a dicho proceso.
 3. Validación procesos esterilización ¾ La destrucción de microorganismos sigue una cinética exponencial, por tanto en

 4. Métodos de esterilización términos absolutos es inviable llegar al valor cero: se define la esterilización en
términos de probabilidad
 5. Trabajo en medio estéril ¾ N.G.E. (Nivel de Garantía de Esterilidad, SAL inglés): Probabilidad de encontrar
un microorganismo viable en un producto, es decir 1 unidad no estéril, tras el
proceso de esterilización es inferior a 10-6: sólo puede haber 1 unidad no estéril
entre 1000000 de unidades esterilizadas.

 En la práctica se comprueba la muerte de un microorganismo si no es


posible detectarlo en un medio de cultivo en el que puede proliferar.

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1. Definición Esterilidad: Productos que deben ser estériles 1. Definición Esterilidad


¾ Preparaciones inyectables.
 Esterilización → eliminación de toda forma de vida viable.
¾ Soluciones para lavados vesicales.
¾ Formas de administración oftálmicas.
 Desinfección → eliminación de microorganismos patógenos.
¾ Medicamentos para aplicación sobre heridas y
quemaduras. ¾ Desinfectante: sobre objetos inanimados.

¾ Dispositivos médicos (“Medical devices”) ¾ Antiséptico: sobre organismos vivos.

¾ Material utilizado para el acondicionamiento aséptico.


 Asepsia → conjunto de medidas que hay que tomar para
Opción A Opción B
Esterilización terminal Producción en medio aséptico evitar el contacto de los microorganismos con tejidos.
Producto en envase definitivo

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2. Cinética de destrucción microbiana 2. Cinética de destrucción microbiana


Condiciones de Condiciones de
esterilización constantes esterilización constantes
Nt = N0 ·e − K · t LnNt = LnN0 – K·t Nt = N0 ·e − K · t LnNt = LnN0 – K·t

e5  Consecuencias
e4 kT1 (t-1)
e3
Nt=número microorganismos viables a ¾ Supervivencia menor cuanto menor sea N0 → materia
un tiempo t de esterilización
e2 prima lo menos contaminada posible.
ln N

e1 N0= número inicial de microorganismos ¾ Imposible esterilidad absoluta → curva de tipo


e0 viables
e-1 T2>T1 exponencial tiende a cero → valor que alcanzará sólo
kT2 (t-1) K= constante de destrucción microbiana,
e-2 en infinito.
para un proceso
0 2 4 6 8 10 12 14
tiempo

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3. Validación procesos esterilización 3. Validación procesos esterilización


Tiempo de reducción decimal; D t 0
N = N ·e −K · t
 Objetivo: demostrar que en el punto más desfavorable se
Tiempo necesario a una determinada Tª para que la población de
alcanzan unas condiciones mínimas de esterilización microorganismos se reduzca un 90 %.
capaces de asegurar una probabilidad de encontrar una Si Nt= 0.1 N0 t=DT
unidad no estéril igual o inferior a 10-6.
ln10
Parámetros: DT =

k
¾ Tiempo de reducción decimal (D)
2.303
¾ Valor Z DT =
k
¾ Valor F Espora de referencia:
D70º B stearothermophilus,
D60º D121ºC= 1- 1.5 min
D50º

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3. Validación procesos esterilización 3. Validación procesos esterilización


Valor Z : Incremento de temperatura necesario para reducir Valor F : Tiempo efectivo de exposición: Se obtiene derivando la
el valor de D del microorganismo un 90 %. expresión de Z. No es un tiempo real, sino que representa el tiempo
equivalente que el producto se ha sometido a la Tª T:
D T1 log D T − log DT T−T0
m=
10
1 2

T2 − T1  Δt: intervalos de tiempo de muestreo F = Δt·∑10


Z0

 T: temperatura media del intervalo


D T2 T2 − T1
1
Z=  T0: temperatura de referencia, 121ºC, Z0= 10ºC, B.

log DT − log DT
1 2
stearothermophilus Tasa de letalidad
log D
0.1
DT T −T 2 1
 F0=F121ºC= 8 minutos……..tiempo mínimo de esterilización
= 10 Z
1 recomendado el valor calculado más un 50% como mínimo
105 110 115 120

Temperatura
125 130 135
DT 2
 F.E. recomienda 15 min a 121ºC

Tasa de letalidad
B stearothermophilus, Z= 10ºC
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3. Validación procesos esterilización 3. Validación procesos esterilización


 Valor F : tiempo necesario para que un proceso de esterilización CONTROL DE LA ESTERILIZACIÓN.
sea eficaz a una Tª determinada.  Puede hacerse con métodos físicos, químicos o biológicos.
kT ¾ Indicadores físicos: sensores de Tª, presión
ln N t = ln N 0 − kT ·t log N t = log N 0 − ·t
2.303
¾ Indicadores químicos: cambio de color tras exposición a proceso
FT1 = DT1 ·(log N 0 − log N t ) de esterilización.

FT2 = DT2 ·(log N 0 − log N t )


¾ Indicadores biológicos: preparaciones de esporas de especies de
T2 −T1 Bacillus* → mayor grado de resistencia a esterilización.
FT1 DT1
= = 10 Z *Si estas esporas se exponen al proceso de esterilización y no sobreviven,
FT2 DT2 podrá admitirse que todos los demás microorganismos habituales también han
perecido y que el proceso es seguro.
 Es una medida de la letalidad de un proceso de esterilización con D121 = 1.5 min
respecto a un microorganismo determinado B. steaothermophilus Z = 10 ºC
F121 = 8 min = Fo.

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4. Métodos de esterilización 4. Métodos de esterilización: Esterilizacion por calor


MÉTODOS FÍSICOS:
Rojo incipiente  Factores que condicionan la esterilización por
Acción directa de la llama Incineración calor
Calor Seco Acción directa de la llama
¾ Especie microbiana y forma (vegetativa o esporulada).
Acción directa de los
generadores de calor
Estufa de calor seco ¾ Duración del tratamiento
Calentamiento repetido ¾ Carga microbiana inicial
Acción del agua caliente
Calor húmedo Ebullición directa ¾ Temperatura
Acción del vapor de agua Autoclave
¾ Naturaleza del medio
Ionizantes
Radiaciones • Humedad y pH
Ultravioletas
• medio húmedo → coagulación de proteínas
Filtración Profundidad o membrana • medio seco → oxidación
MÉTODOS QUÍMICOS:
Líquidos: β propiolactona
Gases: óxido de etileno, formaldehido

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4. Métodos de esterilización: Esterilización por calor 4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo


 Técnicas:  A. Agua Hirviendo
¾ Seco: sust. resistentes a la Tª y sensibles a humedad.
Ej: vidrio, porcelana, metal, aceites, grasas, parafinas
 B. Tindalización
• Permite eliminar pirógenos  C. Esterilización a presión elevada
• Destrucción: por oxidación
• Aire caliente: estufas y hornos túneles B. Tindalización
- Se realiza en 3 ciclos 3 días sucesivos
¾ Húmedo: agua y soluciones acuosas de p.a. - Presión atmosférica, Tª = 100 ºC, duración 20 – 45 min
- Permite la eliminación de formas resistentes
termoestables. Telas, material de cura….
- No se utiliza en industria farmacéutica
• Destrucción: precipitación de proteínas
• Autoclaves y columnas

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4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo 4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo-Autoclaves

 C. Esterilización a presión elevada


¾ Vapor de agua saturado, a presión (sobrepresión) y
con exclusión del aire atmosférico.
¾ Tª bajas (121-124 ºC) y t de exposición prolongados.
¾ Actúa por coagulación de proteínas.
¾ Es más eficaz que el calor seco a igualdad de Tª.
¾ Se realiza en autoclaves: 3 partes: Temperatura Tiempo
121º 15´
• cámara de autoclave 126º 10´
• instalación periférica 134º 5´
• elementos de control

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4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo-


4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo
Torres hidroestáticas
 Fases:
¾ fase de calentamiento
¾ fase de esterilización*
¾ fase de enfriamiento
 * t de esterilización: t necesario para producir la
muerte de una cepa control (B.
stearothermophilus a pH neutro), para autoclave
y carga determinada.
 Se adiciona “t de seguridad” → 1/2 t de
esterilización.
A-Precalentamiento
B-Esterilización
C-Enfriamiento
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4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo 4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo


 Ventajas: Control:
¾ Bajo costo y alta eficacia.  Se comprueba que los parámetros del ciclo de
¾ No produce residuos tóxicos.
esterilización establecidos en la validación se
¾ Facilidad de monitorización.
reproducen regularmente.
 Inconvenientes:
¾ No debe ser empleado para PA sensibles a Tª en
solución. ¾ Sondas de Tª y presión.
¾ Tampoco sirve para fluidos no acuosos. ¾ Integridad de los filtros del aire.
¾ Utiliza ciclos de esterilización largos ¾ Bioindicadores: B. stearothermophilus.
¾ Condiciones de esterilización requeridas para cada ¾ Indicadores químicos.
producto y carga deben ser configuradas y validadas.
¾ No asegura la despirogenización del producto

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4. Métodos de esterilización: Calor Seco 4. Métodos de esterilización: Calor Seco

 Tª y t necesarios son mayores que en la Tipo de material:


esterilización por calor húmedo.  instrumental quirúrgico
 Actúa por oxidación.  envases para preparación de productos estériles
 Se utiliza aire filtrado (filtros HEPA) y caliente. ¾ material de vidrio: ampollas, viales, frascos…
 Es útil como método de eliminación de pirógenos  material de porcelana y metal
 De elección para productos:  material de cura
¾ resistentes al calor  ceras, aceites, parafinas, glicerol, y en general
¾ sensibles a la humedad fluidos no acuosos estables al calor
¾ impermeables al vapor de agua

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4. Métodos de esterilización: Calor Seco 4. Métodos de esterilización: Calor Seco


Métodos Métodos
 a. flameado  b. horno o estufa de calor seco
 b. horno o estufa de calor seco ¾ Transferencia de calor por convección
 c. túnel de esterilización ¾ Sustancias termoestables, excipientes no acuosos
(ej. Parafina)
a. Flameado ¾ Proceso discontinuo.
¾ Útil para material quirúrgico y también de vidrio ¾ Los materiales deben colocarse de manera que
¾ Pueden alcanzarse temperaturas de 500 ºC permita una correcta circulación del aire entre ellos.
¾ Letal para formas vegetativas y esporuladas
¾ Método en desuso salvo en bacteriología
¾ Tb incineración para eliminar artículos contaminados

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4. Métodos de esterilización: Calor Seco: ESTUFAS 4. Métodos de esterilización: Calor Seco ESTUFAS
Temperatura Tiempos Fases
180º 30´
170º 60´  Secado: aire entra a la estufa a través de filtros HEPA,
160º 120´ se calienta, capta humedad del material y sale al exterior
150º 2h. 30´
140º 3h.
arrastrando vapor de agua.
120º Más de 6 horas.  Calentamiento: el aire se calienta con resistencias y se
hace circular a través del filtro HEPA por el interior de la
1. Ventilador de refrigeración.
estufa, el t necesario para alcanzar la Tª requerida.
2.Filtro HEPA  Esterilización: Se mantiene la Tª fijada y la recirculación
3. Ventilador de recirculación. del aire la Tª y t dependerán del producto a esterilizar
4. Válvulas automáticas.
 Enfriamiento: Disminuye la Tª hasta poder manipular los
5. Válvula sobrepresión.
6. Baterías calefacción.
productos.
7. Filtro HEPA.
8. Aislamiento

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4. Métodos de esterilización: Calor Seco TÚNELES 4. Métodos de esterilización: Calor Seco: TÚNELES

 Método de esterilización continuo


 Se utiliza en industria
 Tª ~ 250 – 300 ºC durante cortos intervalos de t.
 Transferencia de calor : Material

¾ radiación
¾ convección previo paso por filtros HEPA
 Tª hasta poder manipular los productos.

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4. Métodos de esterilización: Calor Seco TÚNELES 4. Métodos de esterilización: Calor Seco


Zonas  Ventajas:
 Zona de secado: se elimina el aire húmedo y se ¾ Permite a la vez la despirogenización del producto.
renueva por caliente. ¾ Equipos e instalaciones sencillos.
 Zona de calentamiento: Aire caliente filtrado ¾ Condiciones de esterilización conocidas y
documentadas.
por filtros HEPA. Se calienta y recircula el aire
¾ Adecuado para polvos, fluidos no acuosos y materiales
hasta alcanzar la Tª de esterilización y/o
sensibles a la humedad
despirogenización.
 Inconvenientes:
 Zona de esterilización: Se mantiene la Tª fijada
¾ Ciclos de esterilización largos.
y t necesario para esterilización.
¾ No sirve para fluidos acuosos y materiales termolábiles.
 Zona de enfriamiento: aire filtrado por filtros
¾ Tª y tiempo de cada ciclo requeridas para cada producto
HEPA para disminuir la Tª. deben ser configurados y validados

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4. Métodos de esterilización: Calor Húmedo 4. Métodos de esterilización: Radiaciones


Control:
 Se comprueba que los parámetros del ciclo de  Ionizantes.
esterilización establecidos en la validación se ¾ Rayos γ.
reproducen regularmente. ¾ Rayos β
¾ Sistemas de filtración.  Electromagnéticas.
¾ Integridad de los filtros. ¾ Radiación UV.
¾ Sensores de Tª.
¾ Velocidad del aire. Las alteraciones en la integridad de los
¾ Control de partículas. filtros alteran estos parámetros.
¾ Bioindicadores: B. subtilis.
¾ Despirogenización

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4. Métodos de esterilización: Radiaciones 4. Métodos de esterilización: Radiaciones


Radiaciones UV Radiaciones UV
 No ionizantes.
 Ventajas.
 Actúan por alteraciones en moléculas esenciales como
¾ No calientan el producto.
ADN. Son germicidas
¾ Eficacia germicida.
 λ UV = 190 – 390 nm; Mayor poder germicida 226-328 nm.
¾ Permiten su aplicación en procesos continuos.
 Lámparas de mercurio

 Eficacia germicida depende de susceptibilidad de


 Inconvenientes.
microorganismos, intensidad de la radiación y t de ¾ Bajo poder de penetración.
exposición. ¾ Requieren protección ocular
 Ej; con una D = 20 microwatios/cm2 (intensidad mínima  Aplicaciones
recomendada) ¾ Reducir la contaminación del aire, y de superficies.
¾ B. subtilis: 9 min
¾ Staphilococcus hemolyticus: 5 min
¾ Mantener estéril zona de manipulación de materiales
previamente esterilizados.

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4. Métodos de esterilización: Radiaciones 4. Métodos de esterilización: Radiaciones


Radiaciones γ y β Radiaciones γ y β
 Ventajas.
 Son ionizantes γ emitidas por radioelementos. ¾ No calientan el producto.
¾ Eficacia germicida.
 Son germicidas
¾ Permiten su aplicación en procesos continuos.
 Dosis esterilizante: dosis de radiación necesaria ¾ Capacidad de penetración.
¾ Proceso fácil de controlar: dosis recibida
para asegurar la esterilización.
 Inconvenientes.
¾ Depende de la naturaleza del microorganismo, del ¾ Coste elevado.
número inicial y de la naturaleza del medio. ¾ Efectos secundarios, en especial organolépticos.
¾ Exigen un control de material esterilizado (radiación
 Mecanismo: modificaciones químicas de proteínas  Aplicaciones
y ADN. ¾ medicamentos sólidos lábiles al calor; vitaminas, antibióticos,
esteroides,…
 Unidad de medida: RAD. ¾ equipamiento médico sensible al calor
¾ no aplicable a disoluciones: mayor efecto nocivo de radiaciones

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4. Métodos de esterilización: Filtración 4. Métodos de esterilización: Filtración


Método físico de esterilización. Método físico de
 Los microorganismos no son inactivados → se separan del esterilización.
fluido que se quiere esterilizar mediante filtros.
 Tipos de filtros:
 Sistemas de filtración estériles → utilizan filtros capaces de
¾ Filtros en profundidad:
retener partículas del tamaño de los microorganismos
actúan por mecanismo de
ø = 0.45 μm esporas ~ 0.5 μm adsorción electrostática o
ø = 0.22 μm f. vegetativas ~ 1 μm atrapamiento en la matriz.
ø = 0.1 μm Se usan como prefiltros.
¾ Filtros de membrana:
* generalmente se utiliza un prefiltro de tamaño de poro tamizado físico. Método de
superior. elección
 Indicador: Pseudomonas diminuta → ø = 0.3 μm

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4. Métodos de esterilización: Filtración 4. Métodos de esterilización: Filtración


 Ventajas.
¾ Bajo coste. Controles
¾ Posibilidad de utilizar envases lábiles al calor
 Integridad del sistema de filtración.
 Inconvenientes.
 Control de la zona de procesamiento aséptico.
¾ No esterilización terminal requiere procesamiento
posterior  Indicador biológico: Pseudomonas diminuta.
 Aplicaciones  Control de la esterilización de los envases.
¾ productos líquidos con sustancias termolábiles.
¾ filtrado de aire en zonas de procesamiento aséptico.
¾ farmacia hospitalaria:
• disoluciones de preparación extemporánea.
• nutriciones parenterales.

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4. Métodos de esterilización: agentes químicos 4. Métodos de esterilización: agentes químicos


 formol = formaldehido =formalina
 en estado líquido: poco eficaz ¾ esterilización de salas estériles, maquinaria y material.
¾ Eliminar por ventilación
 en estado gaseoso:
 óxido de etileno
¾ óxido de etileno: más utilizado.
¾ puro es inflamable: mezclas con gases inertes
¾ formaldehído ¾ su acción depende de Tª, concentración, estado de los
¾ óxido de propileno microorganismos, humedad relativa y t.
¾ betapropiolactona ¾ agente alquilante
¾ dióxido de cloro ¾ inconveniente: ↑↑ toxicidad → periodo de aireación
¾ aplicaciones:
• sólidos compatibles, materiales plásticos y de acero inoxidable,
artículos de goma, instrumental médico delicado.
• dispositivos de administración parenteral

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4. Métodos de esterilización: agentes químicos 4. Métodos de esterilización: agentes químicos


 Condiciones a controlar  Equipos
¾ capacidad de penetración y eliminación del agente químico
¾ concentración (líquido) o presión (gas).
¾ humedad y temperatura
¾ tipo y carga microbiana inicial
 Indicadores físico-químicos: utilidad orientativa
¾ sólo indica si ha estado en contacto con el gas por cambio de
coloración.
 Indicador biológico
¾ B. subtilis

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Árbol de decisión para esterilizar productos acuosos


4. Métodos de esterilización: agentes químicos
¿Se puede esterilizar en atmósfera húmeda a 121ºC 15 min?
 Ventajas:
NO SI
¾ Instalaciones más sencillas y menos costosa que
Autoclave 121ºC, 15 min
radiaciones.
¿Se puede esterilizar en ambiente húmedo
¾ Gran variedad de equipos. con F>8 min para alcanzar NGE≤10-6?

 Inconvenientes: NO
SI
Emplear atmósfera húmeda
¾ Ciclos de esterilización complejos y muy largos. con F>8 min
¾ Numerosas variables a controlar.
¾ Elevada toxicidad: seguridad laboral y control de ¿Se puede someter la formulación a filtración esterilizante?

restos en producto esterilizado. SI


NO
Filtrar y envasar en medio estéril
Esterilizar individualmente los componentes,
elaborar y envasar en ambiente estéril
Recomendaciones
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Árbol de decisió
decisión para esterilizar líquidos no acuosos, semisó
semisólidos y polvos secos
¿Se puede esterilizar con calor seco, 160ºC, 120 min? Controles de Esterilización RESUMEN
Recomendaciones EMEA Controles físicos:
NO SI 

¿Se puede esterilizar con calor seco con otra Esterilizar 120 min a 160ºC ¾ Calor: monitorización Tª
combinación T-t para alcanzar NGE≤10-6? ¾ Filtración: punto de burbuja
SI
NO
¾ Radiaciones: dosímetros
Esterilizar con calor seco con ¾ Gases: HR, Tª, conc de gas, duración
¿Puede esterlizarse de otra forma, ej radiación
otra combinación T-t para
ionizante con dosis mínima ≥25 KGy?
alcanzar NGE≤10-6
 Controles químicos: sust pto fusión conocido-colorantes
NO SI
 Controles biológicos:
¿Puede esterilizarse con radiación a Emplear radiación ionizante con ¾ Calor seco: B. subtilis, D160=5-10 min, Z=22ºC
menor dosis validada? dosis mínima ≥25 KGy
¾ Calor húmedo: B. stearothermophilus, D121=1 min, Z=10ºC
NO SI ¾ Filtración: Ps. Diminuta (Ө=0.3µm)
Esterilizar con radiación a dosis
¿Se puede someter la formulación validada ¾ Óxido etileno: B. subtilis, D600mg/l, 54ºC,60%HR=2.5 min
a filtración esterilizante? ¾ Radiaciones ionizantes: B. pumilus
NO SI
¾ UV: B. subtilis
Esterilizar individualmente los componentes, Filtrar y envasar en medio estéril
elaborar y envasar en ambiente estéril
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5. Trabajo en medio estéril 5. Trabajo en medio estéril


¾ Manipulación o elaboración aséptica.  Filtración esterilizante del aire.
¾ En “zonas limpias” → condiciones de asepsia tan
rigurosas como sea posible. ¾ Aire libre de partículas y de microorganismos.
¾ Diferentes dimensiones: desde vitrinas a salas. ¾ Filtros y prefiltros.
¾ Nivel de asepsia se dificulta con tamaño y ¾ Radiación UV como medida complementaria.
complejidad.
¾ Factores adicionales:
 Vitrinas, campanas → manipulador en exterior • Atmósferas húmedas → mayor posibilidad de contaminación.
 Salas → manipulador en interior. • Corrientes de aire → mayor diseminación de microorganismos.

¾ Diferentes niveles de exigencia.

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5. Trabajo en medio estéril 5. Trabajo en medio estéril


 Recintos estériles. * Vitrina estéril.
¾ Recintos estériles clásicos.
• Vitrinas estériles.
• Salas o zonas estériles.
¾ Recintos estériles con flujo de aire laminar.
• Salas estériles
– Recintos de flujo laminar vertical
– Recintos de flujo laminar horizontal.
• Campanas de flujo laminar
– Campanas de flujo laminar vertical
– Campanas de flujo laminar horizontal

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Clim

5. Trabajo en medio estéril Clasificación de calidad de aire requerida


(NCF europeos)
Salas estériles Des H V F
PF
Clase Número máximo de Número
F
campana partículas/L de tamaño igual máximo
V
o superior a mo
3-5 mm Hg 0.5 µm 5 µm Menos 1
Autoclave

A…Cámara 3.5 0
1-3 mmHg Estéril de flujo
laminar
Material Personal B 3.5 0 5
HR:30-40% Limpio C 350 2 100
Tª: 22-24 ºC D 3500 20 500
Filtros HEPA
Flujo laminar A y B: clase 100; C: clase 10000; D:100000
Lámparas UV
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5. Trabajo en medio estéril 5. Trabajo en medio estéril


- Filtros HEPA
* Campanas de flujo laminar. - Lámparas UV Cámaras de seguridad biológica
- Velocidad de circulación de aire controlada:
Clase II: Clase III: productos alto riesgo
H-0.45 m/s y V-0.30 m/s Clase I: Protegen usuario y ambiente del
Protegen usuario y ambiente, producto,
No producto Protege al producto de usuario y
ambiente

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