APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro.

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METABOLISMO DEL GLUCGENO

INTRODUCCIN Plantas Almidn Animales Glucgeno. [Clulas musculares (1-2%) y hepticas (10%)]

Cada grnulo de glucgeno (o roseta ) consiste en 20 o 40 partculas de glucgeno y consta cada una de 5.500 residuos de glucosa. Glucgeno: Polisacrido de glucosa con enlace (14) y ramificaciones en (16). Esta estructura, tan ramificada, produce una degradacin rpida, liberando muchas glucosas.

Los msculos no pueden metabolizar la grasa, tan rpido como el glucgeno. Adems, no pueden producir directamente los cidos grasos en glucosa. DEGRADACIN DEL GLUCGENO Actan estas enzimas; glucgeno fosforilasa, enzima desramificante y fosfoglucomutasa.

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Glucgeno fosforilasa. (Esquema abajo)

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Rompe los enlaces (14) glucosdicos de las glucosas terminales, para formar glucosa 1-P (fosforolisis, ruptura por fosfato) Va cortando hasta que llega al cuarto residuo desde un punto de ramificacin. La estructura que resulta se llama dextrina lmite. Es un dmero de dos unidades idnticas. El centro cataltico se pliega en una hendidura entre los dominios amino y carboxilo. PLP (piridoxalfosfato) es un cofactor esencial de la glucgeno fosforilasa. Est unido a la Lys 680 por medio de una Base de Schiff. El sitio de unin al glucgeno no est en el sitio cataltico, sino un poco ms lejos, donde pueden encajar algunas glucosas. Enzima desramificante. - Tiene dos actividades: Actividad transfersica y la hidrlisis.

En esta parte acta la glucgeno fosforilasa, explicada arriba.

Actividad transfersica: Transfiere un bloque desde una ramificacin lmite a un extremo no reductor cercano. Lo pega con una unin (14) El enlace (16) que une el ltimo resto de glucosa de la ramificacin, va a ser hidrolizado por la enzima (16) diglucosidasa y se libera glucosa.

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Fosfoglucomutasa. Convierte glucosa 1-fosfato en glucosa 6-fosfato.

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Un grupo fosforilo es transferido de la fosfoenzima a la glucosa 1-fosfato en el carbono 6, y se forma glucosa 1,6bisfosfato. En segundo lugar, el fosfato del carbono 1, pasa a la enzima. Para que funcione bien, necesita un poco glucosa 1,6-bisfosfato, aportado por la fosfoglucokinasa.

(16/02/11)

La funcin del hgado va a ser mantener un nivel constante de glucosa, con la glucosa 6-fosfatasa. [Glucosa 6-fosfato + H2 Glucosa + Pi]

La glucosa 6-fosfasa est en la membrana del retculo, hacia el interior del retculo endoplasmtico. La glucosa 1-P que se ha formado en el citosol por glucogenolisis entra por un transportador (T1) y por la glucosa 6-Pasa se rompe en glucosa y fosfato. La glucosa sale del hepatocito por el GLUT 2 y se incorpora a la sangre. Defectos genticos en la enzima glucosa 6-Pasa o en el transportador, van a generar una enfermedad de almacenamiento de glucgeno. Debido a que el msculo carece de glucosa 6-Pasa no puede aportar glucosa libre a la sangre, sino que la gasta. 3

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. SNTESIS DE GLUCGENO: GLUCOGNESIS

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Tiene lugar en todos los tejidos, pero especialmente en el hgado y msculos. Se produce despus de una comida, cuando la concentracin de glucosa en sangre es elevada. Gran parte de la glucosa ingerida va a pasar a glucgeno por una va indirecta. La glucosa en el eritrocito, se convierte en lactato. Y ste, por la sangre, llega al hgado. Aqu, el lactato, por gluconeognesis, se convierte en glucosa 6-fosfato. Se separa en tres pasos: Sntesis de glucosa 1-P, sntesis de UDP-glucosa y sntesis de glucgeno 1. Sntesis de glucosa 1-P. Glucosa-6-P Glucosa 1,6-bisP Glucosa 1-P (por la enzima fosfoglucomutasa) Reaccin reversible. 2. Sntesis de UDP-glucosa La formacin de un enlace glucosdico es un proceso endergnico. La UDP-glucosa es ms energtica y ms reactiva. La formacin de sta, tiene lugar con la reaccin:

Se forma UDP-glucosa y pirofosfato, a partir de glucosa 1-P y UTP, por medio de la enzima UDP-glucosa pirofosforilasa.

Una vez formado, el pirofosfato se rompe en dos fosfatos, lo que hace que sea altamente energtico.

3. Sntesis de glucgeno a partir de UDP-glucosa Se requieren dos enzimas: Glucgeno sintasa y Glucosil (46) transferasa.

a) Glucgeno sintasa Va a pegar la UDP-glucosa, al extremo no reductor de la cadena de glucgeno, por lo que ahora tiene un residuo ms, y se libera UDP. (El enlace es (14) La reaccin es exergnica, pero no puede formar enlaces (16) que se forman en los puntos de ramificacin, para esto, tenemos la siguiente enzima: 4

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b) Glucosil (46) transeferasa (o amilo (1,41,6) glucosil transferasa) Corta un trozo de glucgeno y lo transfiere. (trozo)

Cataliza la transferencia de un fragmento terminal de 6 o 7 (de una cadena de 11), de un extremo de glucgeno hasta el grupo hidroxilo del carbono 6 de una glucosa ms interior, de su misma cadena o de otra cadena. As, la glucgeno sintasa puede seguir aadiendo ms glucosas en los extremos no reductores. El efecto de la ramificacin es que ser ms soluble, y adems se aumenta el nmero de extremos no reductores, por lo que hay mayores sitios accesibles para que se una la glucosa por la glucgeno sintasa. Para que ocurra esto, se necesita que haya un trozo de glucgeno previamente ya formado. La glucogenina acta como cebador sobre el que se van a unir las cadenas. El primer paso es la unin covalente de una glucosa a un residuo de tirosina de la glucogenina (la Tyr194) (arriba) Esta reaccin es catalizada por la glucosil transfersica de la glucogenina. As, ahora, forma un complejo con la glucgeno sintasa. Dentro de este complejo transcurren estos pasos: Se aaden ms restos de glucosa, desde UDP-glucosa catalizadas por la glucogenina (para alargarse). Esto, siete veces ms. Cuando hay 8 residuos, empieza a actuar la glucgeno sintasa, que extiende la cadena y la glucogenina se queda dentro de la partcula de glucgeno.

La partcula se ha visto que tiene hasta 12 niveles de ramificacin y en total hasta 50.000 residuos por partcula. Una vez saturadas las posibilidades de almacenamiento de glucosa como glucgeno, el exceso de glucosa se almacena como triacilglicridos (grasa).
(16/02/11)

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. REGULACIN DEL METABOLISMO DEL GLUCGENO

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Se lleva a cabo, fundamentalmente, a nivel de la glucgeno fosforilasa y glucgeno sintasa. Se realiza mediante una regulacin hormonal, donde hay una modificacin covalente, y una regulacin alostrica. En el msculo Regulacin hormonal: Adrenalina

La movilizacin del glucgeno es introducida por la glucgeno fosforilasa, que se encuentra de dos formas, activa, como fosforilasa a, o menos activa, como fosforilasa b, que predomina en el msculo en reposo. La velocidad de degradacin de glucgeno depende de la relacin de a y b. La fosforilasa a consta de dos unidades idnticas, en cada una, el residuo de Ser14 est fosforilado. La fosforilasa b es igual que la a, excepto que la Ser14 est desfosforilada. La fosforilasa a se convierte en b, por la fosforilasa a fosfatasa (fosfoproteinafosfatasa 1 (PP1)), pero la fosforilasa b se convierte en a, por la fosforilasa b kinasa, consumindose 2 ATP. Las hormonas van a regular la interconversin de fosforilasa a en b y viceversa. En msculo, la hormona que provoca la degradacin de glucgeno es la adrenalina (epinefrina). Se provoca en una situacin de estrs, o en un ejercicio muy intenso. La adrenalina desencadena una cascada de reacciones para liberar ATP. Llega por la sangre, se activa el receptor, que activa a la protena G (que es capaz de unir nucletidos de guanina, GTP o GDP). Se activa la adenilato ciclasa, que produce AMPc y hace que ste aumente y active la PKA, sta fosforila y activa la fosforilasa b kinasa, que convierte, fosforilando, a la fosforilasa b en a, y hace que el glucgeno pase a glucosa-1P, sta a glucosa-6P, y despus, o hace la glucolisis y produce energa, o la glucosa va a la sangre. 6

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Regulacin alostrica: AMP y Ca Por AMP:

2+

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La glucgeno fosforilasa del msculo va a ser regulada por AMP y ATP. Durante la contraccin muscular se gasta ATP, por lo que acumula AMP, que va a activar a la fosforilasa b, de forma alostrica. Esta activacin se inhibe cuando hay una concentracin elevada de AMP. Sin embargo, la fosforilasa a, es independiente de AMP. La activacin alostrica se produce en milisegundos, es muy rpida. Y empieza cuando se desencadena la adrenalina. Por Ca2+: Ocurre porque durante la concentracin muscular se produce un aumento de Ca2+ en el citosol. El Ca2+ se une a la fosforilasa b kinasa. La fosforilasa kinasa es muy compleja. Cuatro tipos de subunidades , Reguladoras, sufren fosforilacin, cataltica, Calmodulina: Protena reguladora pequea que une Ca2+. , , reguladora, capacidad de unir Ca2+.

La fosforilasa b kinasa puede unir Ca2+. La protena es totalmente activa cuando es fosforilada y tiene Ca2+ unido. Slo fosforilada, o slo con Ca2+, est parcialmente activada, pero con las dos, totalmente activa. Son mecanismos para conducir a una produccin de glucosa, degradacin de glucgeno. En el hgado Regulacin hormonal: Glucagn Cuando la glucosa es baja, el pncreas libera glucagn, que es una hormona polipeptdica, que es secretada por las clulas del pncreas. El glucagn va a desencadenar una cascada de reacciones, similar a la del msculo. (mirar esquema de la pgina anterior). En el hgado, tambin la adrenalina puede desencadenar esta cascada. La ventaja de esta cascada es que con muy pocas molculas de hormona, hay una gran amplificacin de la seal, adems, al tener muchos pasos, tiene muchos puntos posibles de regulacin. 7

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Regulacin alostrica: Glucosa

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Cuando la concentracin de la glucosa en sangre es alta, sta penetra en el hepatocito y se fija al sitio regulador (alostrico) de la glucgeno fosforilasa a. Esto produce un cambio conformacional que hace que se expongan los residuos de serina fosforilados para ser desfosforilados por la fosforilasa a fosfatasa (PP1) convirtindola en fosforilasa b, que es menos activa. La glucgeno sintasa tambin est en dos formas, fosforilada y desfosforilada, pero a diferencia de la fosforilasa, la a (activa) est sin fosforilar. La fosforilacin de la sintasa conduce a la forma inactiva. (como se ve en el esquema) La glucgeno sintasa puede ser fosforilada por, al menos, 11 enzimas diferentes, como PKA, fosforilasa kinasa, y otras muchas kinasas. La ms importante es la glucgeno sintasa kinasa 3 (GSK3). Se llama as porque aade tres residuos fosforilos a tres residuos de serinas que estn cerca del extremo carboxilo terminal de la glucgeno sintasa b. Pero la GSK3 no puede actuar hasta que otra kinasa haya fosforilado a la sintasa a, esta kinasa es la casena (CKII). Este hecho de tener que actuar una para que acte la otra, se llama cebado. Cebado: La GSK3 se asocia con la glucgeno sintasa, a un fosfato que le ha puesto la CKII u otra kinasa. Se une porque el fosfato tiene carga y tres residuos, que son Arg96, Arg180 y Lys205, de la GSK3, son +. Una vez agarrada la GSK3, se desplaza por la glucgeno sintasa y va fosforilando hasta tres residuos de serina (con distancia al sitio activo 0, -4 y -8 )

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La GSK3 tiene un residuo de serina que puede ser fosforilado por la PKA, y una vez fosforilado, se dobla el brazo, es decir, la protena se pliega, y se forma pseudosustrato (as se llama cuando est as) por lo que ahora el centro activo no est accesible, y de esta forma, estara inactiva. Por lo tanto, la GSK3, se inactiva por la PKA, cuando la fosforila.

La conversin de sintasa b en a es realizada por la fosfoproteinafosfatasa1 (PP1). La glucosa-6P es un activador alostrico de la glucgeno sintasa b porque se une a ella y consigue que sea un mejor sustrato para que acte la PP1. La insulina desencadena la activacin de la glucgeno sintasa, porque activa a la PP1 e inactiva a la GSK3. La glucosa tambin favorece la activacin de la glucgeno sintasa. El glucagn, tiene el efecto contrario a la insulina, y la epinefrina (adrenalina) tambin. La PP1 es una reguladora importante porque elimina fosfatos de enzimas fosforiladas importantes, que son glucgeno fosforilasa, fosforilasa kinasa y glucgeno sintasa. PP1 no est libre en el citosol, sino que est unida mediante la protena GH (en el msculo), que es un miembro de protenas de sealizacin de glucgeno, que unen las protenas. GH se puede fosforilar en dos posiciones diferentes, segn sea desencadenada por la insulina o adrenalina. La fosforilacin desencadenada por la insulina en el sitio 1, activa a PP1, y si PP1 est activa, puede fosforilar a las tres. La fosforilacin estimulada por la adrenalina del sitio 2 provoca la disociacin de GH de la partcula de glucgeno, y se sale PP1. Adems, la PKA fosforila a una protena que se llama inhibidor 1, que se activa, e inactiva a la PP1 cuando se une. La insulina inhibe la degradacin de glucgeno y estimula la sntesis, mientras que la adrenalina (en el msculo) y el glucagn (en el hgado), tienen el efecto opuesto. Resumen. El glucagn, y la adrenalina, en hgado, estimulan la glucogenolisis y la gluconeognesis, y bloquea la glucolisis. En el msculo, la adrenalina estimula la degradacin de glucgeno y la glucolisis. Proporciona ATP para la contraccin muscular. No hay gluconeognesis porque no tiene glucosa-6fosfatos para formar glucosa. En ambas, la insulina estimula la sntesis de glucgeno.
(23/02/11)

ENFERMEDADES Defecto en la degradacin del glucgeno, que se forme glucgeno estructural anormal, o que se acumule en exceso. O una enzima, que puede ser defectuosa. Hepatomegalia Hgado agrandado. Hipoglucemia Dficit de glucosa libre 9

APUNTES 2 BIOLOGA. lvaro. Tabla de enfermedades (abajo, algunas explicadas)

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Tipo 0: Dficit de glucgeno sintasa. Por lo que tendran deficiencia de glucgeno Hipoglucemia Tipo Ia (E. de Von Gierke): Deficiencia glucosa-6Pasa. Aumenta la concentracin de glucosa-6P, se acumula glucgeno en el hgado y rin Hipoglucemia y Hepatomegalia. Tipo II (E. de Pompe): Deficiencia de 1-4 glucosidasa (que es otra va de degradacin de glucgeno, en lisosomas, de un 1 o 2%) Se acumula glucgeno en lisosomas, y se altera la clula. Es la enfermedad ms devastadora de stas. Es una enfermedad autosmica recesiva. En general los que sufren esta enfermedad, no superan los dos aos de edad, porque se produce una cardiomegalia (agrandamiento del corazn). Existen tres variedades de la enfermedad: infantil, juvenil y adulta. Dependiendo de la mutacin, el grado de actividad de la enzima va a ser diferente. Afecta por igual a hombres y mujeres. Tambin se ha visto en animales. Tipo IIIa (E. de Cori): Deficiencia en hgado, msculo y corazn de amilo 1-6 desramificante. Se acumula glucgeno anormal Hipoglucemia (enfermedad ms leve) Tipo IV (E. de Anderson): Dficit en enzima ramificante. Enfermedad grave, no suelen pasar de los 4 aos. El glucgeno no tiene ramificaciones, y reducen su solubilidad. Tipo V (S. de McArdle): Deficiencia de fosforilasa muscular. Se producen calambres en el msculo, tras un ejercicio intenso. 10