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Instituto Nacional de Salud

Publica
Escuela de Salud Publica de México

I
N
SEÑALIZACIÓN
S CELULAR
P
(2°
Mensajeros).
QC. Miguel Ángel Ortiz Gil.

19 DE NOVIEMBRE 2008
SEÑALIZACIÓN CELULAR.
• Proceso por el cual una célula produce una respuesta
a una señal extracelular
• Respuesta:
• Alteración actividad enzimática
• Cambios organización citoesqueleto
• Cambios en permeabilidad de iones
• Activación síntesis de ADN
• Activación o represión de genes
Importancia de la Señalización

• Celular
• Metabolismo
• Movimiento
• Proliferación
• Supervivencia
• Muerte
• Diferenciación
SEGUNDOS MENSAJEROS

• SUSTANCIA LIBERADA DENTRO DE


LA CÉLULA COMO RESULTADO DE
LA UNIÓN DE UN PRIMER
MENSAJERO (HORMONA, LIGANDO)
A UN RECEPTOR SITUADO EN LA
SUPERFICIE EXTERNA DE LA
CÉLULA
• ACTIVA PROCESOS CELULARES
• AMPc
GENERACIÓN DE AMPc

• ADENILILCICLASA (EFECTOR)
• DOMINIO CATALÍTICO EN EL INTERIOR
DEL CITOPLASMA
• CATALIZA LA CONVERSIÓN DE ATP EN
AMPc
• CASCADA DE SEÑALIZACIÓN
FORMACIÓN DE AMPc. ADENILATO CICLASA

El AMPc se forma a partir del ATP por la


acción de la adenilato ciclasa y es
degradado a AMP por la AMPc
fosfodiesterasa.

COOH
NH2

ATP ADP
Activación de protein-quinasa
A, dependiente de AMPc
la forma inactiva de la proteína quinasa A es
un tetrámero constituido por 2 subunidades
catalíticas y dos subunidades reguladoras. El
AMP cíclico se une a las subunidades
reguladoras provocando su disociación de las
subunidades catalíticas. Las subunidades SUBUNIDADES
catalíticas libres son enzimáticamente activas CATALÍTICAS
y son capaces de fosforilar residuos de serina ACTIVAS
de sus proteínas dianas.AMPc

SUBUNIDADES
REGULADORAS
• El aumento del AMPc activa la
transcripción de unos genes
diana específicos que
contienen una secuencia
reguladora denominada
elemento de respuesta a
AMPc o CRE.

• En este caso, la señal desde el


citoplasma al núcleo la lleva la
subunidad catalítica de la
proteína quinasa A, que es
capaz de entrar en el núcleo.

• lleva las subunidades


catalítica de la proteína
quinasa A, que es capaz de
entrar en el núcleo, la
proteína quinasa A fosforila a
un factor de transcripción
denominado CREB, lo que
activa los genes inducidos
por AMPc.
FUNCIONES DE AMPc

• ACTIVACIÓN Ó INHIBICIÓN DE
QUINASAS
– Ensamblaje, desensamblaje de
microtúbulos
– Transporte a través de membrana
– Metabolismo de lípidos, carbohidratos
– Síntesis de DNA, RNA, diferenciación
– Síntesis de Proteínas
GMPc
• El GMP cíclico se sintetiza a partir del GTP por la
guanilato ciclasa y es degradado a GMP por una
fosfodiesterasa. La activación de las guanilato
ciclasas aumenta el nivel del GMPc, el cual
interviene como mediador de respuestas
biológicas.
Derivados del fosfolipido de membrana
• El PIP2 es un componente de la membrana
plasmática, que se localiza en la cara interna de la
bicapa fosfolipidica.
• Diversidad de hormonas y factores de crecimiento
inducen la hidrólisis del PIP2 por la fosfolipasa C,
• una reacción que da lugar a dos 2 mensajeros
diferentes, el diacilglicerol y el inositol 1,4,5
trifosfato (IP3).
•El diacilglicerol activa a miembros de la
familia de la proteína quinasa C (controla el
crecimiento celular y diferenciación), y

•El IP3 induce la liberación del Ca2+ de los


reservorios intracelulares.
IP3
• El IP3 es una pequeña molécula polar que es
liberada al citosol, donde interviene induciendo la
liberación de Ca2+ de los reservorios
intracelulares.
• El Ca2+ no solo se bombea a través de la
membrana plasmática, sino también al retículo
endoplasmatico, sirviendo así, este como un
reservorio intracelular de Ca2+.
• El IP3 libera el Ca2+ del RE mediante su unión a
receptores que son canales de Ca2+ regulados por
ligando.

• Muchos de los efectos del Ca2+ están mediados


por la proteína de unión del Ca2+ calmodulina, que
se activa por la unión del Ca2+ cuando la
concentración del Ca2+ citosólico aumenta.

Ca2+

CITOSOL

RETÍCULO
ENDOPLASMÁTICO Ca2+
La vía de las MAP quinasas
• Se refiere a una cascada de proteína quinasas, los
elementos centrales de esta vía son una familia de
proteína-serina/treonina quinasas denominadas
quinasas MAP que se activan en respuesta a diversos
factores de crecimiento y a otras moléculas señal.

• La activación de ERK tiene lugar a través de dos


proteínas quinasas anteriores que están asociadas a
receptores de factores de crecimiento mediante una
proteína de unión a GTP denominada Ras.

• La activación de Ras provoca la activación de la


proteína serina/treonina quinasa Raf, la cual fosforila y
activa una segunda proteína quinasa denominada
MEK(de MAP quinasa/ERK quinasa).

• MEK es una proteína quinasa con especificidad doble


que activa a miembros de la familia ERK fosforilando
tanto residuos de treonina como de tirosina separados
por un aminoácido.
• Las vías de quinasas MAP
esta constituida por 3
proteínas quinasas:
• Quinasa MAP terminal y 2
quinasas anteriores
(análogas a Raf y MEK)
que regulan su actividad.
• Mientras que la
señalización por ERK
conduce principalmente a
la supervivencia,
diferenciación o
proliferación celular,
• las vías de las quinasas
MAP JNK y p38 llevan a la
PROTEÍNA RAS
• ONCOGEN VIRAL
• Ras no es solo capaz de inducir el crecimiento anormal
característico de las células cancerosas, sino que parece ser
que se requiere en la respuesta de las células normales a la
estimulación por los factores de crecimiento.
• Las proteínas Ras son proteínas de unión de nucleótidos de
guanina que funcionan de forma análoga a las subunidades
alfa de las proteínas G,
• UNIÓN A GDP (INACTIVA) Ó GTP (ACTIVA)
• ACTIVIDAD GTPASA INTRÍNSECA
La activación de Ras
• Esta mediada por factores de intercambio de
nucleótidos de guanina, que inducen la
liberación del GDP unido y su intercambio por el
GTP.

• El complejo Ras-GTP se inactiva por la hidrólisis


del GTP, estimulada por la interacción de Ras-
GTP con proteínas activadoras de la GTPasa.

• El mecanismo de activación de Ras mejor


comprendido es el mediado por los receptores
proteína-tirosina quinasas.

• La autofosforilacion de estos receptores hace


que se asocien con factores de intercambio de
nucleótidos de guanina de Ras, a través de
proteínas con dominios SH2.
β α α β

P P P P RAS GTP
P P P P Grb2SOS
GDP

β α α β

P P P P RAS GTP
P P SEÑAL
P P Grb2 SOS
RAF
La vía JAK/STAT
• Proporciona una conexión mas inmediata entre
las proteína tirosina quinasas y los factores de
transcripción.
• Los elementos clave de esta vía son las
proteínas STAT (transductores de señal y
activadores de transcripción).
• Las proteínas STAT son una familia de factores
de transcripción que contienen dominios SH2.
Al estimularse el receptor de citoquinas, las
proteínas STAT se agrupan y se unen, a través
de los dominios SH2, al dominio citoplasmático
de los polipeptidos receptores, concretamente
a las secuencias con fosfotirosinas.
• Tras su unión a los receptores activados, las
proteínas STAT son fosforiladas por miembros
de la familia JAK de las proteína tirosina
quinasas no receptoras, que se unen a los

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