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ANTICOLINERGICOS

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INTRODUCCIÓN Se definen como anticolinérgicos una serie de

sustancias, naturales o de síntesis que inhiben los efectos de la acetilcolina sobre el sistema nervioso central y periférico. Son inhibidores reversibles de los dos tipos de receptores colinérgicos: los muscarínicos y los nicotínicos, siendo la mayor parte de los anticolinérgicos que actúan sobre las vías respiratorias antagonistas del receptor muscarínico. Los fármacos anticolinérgicos cuyo exponente

conocido desde más antiguo es la atropina (*) eran conocidos ya en la antiguedad. La atropina se encuentra presente en la Atropa belladona L (*) una planta solanácea ya conocida en la epoca de los romanos - se dice que Claudio fue envenenado con tintura de belladona añadida a un plato de setas, su plato favorito -- y de los celtas que la utilizaron para envenenar cerveza que ofrecieron a sus invasores daneses. En la época romana, las damas se aplicaban sobre la cara preparados de belladona para aumentar el tamaño de sus pupilas, siendo debido el nombre de Atropa belladona otorgado por Lineo, a sus

propiedades como veneno - Atropos es la mas vieja de las tres Parcas, que corta el hilo de la vida - y como embellecedor muchas de las y mujeres setas "belladona". Otras plantas venenosas contienen

alcaloides con propiedades anticolinérgicas como la Datura stramonium (*) , conocida hace ya más de 4000 años por los indios americanos del Sur de Tejas y descrita como planta alucinógena en el hinduismo ayurvédico. La datura contiene, además de atropina, hioscina y escopolamina. Finalmente, el beleño negro (*) (Hyosciamus niger), cuya tintura fué utilizada por Shakespeare para matar a Hamlet, contiene sobre todo hiosciamina y escopolamina. Los indios aspiraban el humo de la belladona como tratamiento de afecciones respiratorias y la observación de esta práctica por los ingleses condujo en el siglo XIX a la introducción de esta planta para el tratamiento del asma. Así, el Codex fr. de 1904 describe "el cartón antiasmático" a base de belladona y estramonio en polvo que se quemaba durante los accesos de asma. En 1833, el químico alemán identificó en los extractos de belladona el principio activo que producía los efectos midriáticos. Los

la acetilcolina es liberada de estas vesículas. que se sintetiza a partir de la serina sobre todo en las terminaciones presinápticas ganglionares y en los terminales postgangliónicos del parasimpático. La acetilcolina se almacena en unas vésiculas sinápticas.efectos farmacológicos de la atropina fueron estudiados en la segunda mitad del siglo XIX. es el neurotransmisor mejor conocido. pero no fué hasta la década de los 30 del siglo pasado cuando se demostró que la actividad parasimpaticolítica de la atropina y de los otros alcaloides naturales se debían a sus efectos sobre los receptores colinérgicos Receptores colinérgicos La acetilcolina. Se conocen dos tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos (llamados así porque muestran alta . Es una molécula pequeña presente en casi todos los tejidos. cruzando la hendidura sináptica y fijandose en los receptores colinérgicos de la célula adyacente. estudiada desde comienzos del siglo XX. Cuando llega un estímulo nervioso. pequeños orgánulos de unos 40 nm de diámetro que se acumulan en la región presináptica de la terminal del axón.

Prácticamente. un alcaloide del tabaco) y los muscarínicos (que fijan la muscarina. Estos receptores o modulan un gran número la de procesos del sistema nervioso central y periférico y su inhibición son los estimulación receptores regulan actividad que se simpaticomimética o simpaticolítica. la Amanita phalloides). Esta unión ocasiona una serie . únicos colinérgicos encuentran presentes en los pulmones y las vías aéreas. Receptores muscarínicos Los receptores muscarínicos son receptores metabotrópicos de membrana acoplados a proteínas G pertenecientes a la superfamilia de receptores que poseen 7 regiones transmembrana y que son ligandos para un gran número de neurotransmisores y hormonas que se fijan a las regiones transmembrana externas a la célula (*).afinidad hacia la nicotina. un alcaloide presente en el hongo tóxico.

de modificaciones conformacionales del receptor. la llegada de un agonista como la acetilcolina a un receptor muscarínico situado en una célula muscular lisa. Estos receptores muestran sustancias: una por afinidad ejemplo. modificaciones que constituyen la señal que transmite a las proteínas G unidas al receptor. Los M1 a M4 son codificados por los genes m1 a m4. estas proteínas G desencadenan una cascada de eventos que finalizan en una estimulación de la función de las células diana. inicia una cascada de reacciones bioquímicas en el interior de la célula que finaliza en una entrada de calcio en la misma. mientras que el quinto ha sido obtenido mediante técnicas de ingeniería genética. por ejemplo vascular. por tanto la vasoconstricción Se conocen 5 subtipos de receptores muscarínicos denominados M1 a M5. A su vez. con la correspondiente contracción de las cadenas de miosina y. diferente la hacia diversas es un pirenzepina antagonista muscarínico mucho más potente en los . presentes en los diversos tejidos en concentraciones variables y con una afinidad diferente hacia las distintas sustancias. Por ejemplo.

probablemente intracelular. El bloqueo de los estos receptores ocasiona una reducción en la síntesis de la guanosina monofosfato cíclica (cGMP). por sus efectos sobre el calcio . Los receptores M2 se localizan en los nervios colinérgicos aumenta y post-gangliónicos la la liberación y modulan de este Los negativamente la liberación de acetilcolina y su inhibición neurotransmisor broncoconstricción. receptores M3 se localizan en el músculo bronquial y en las glándulas mucosas que controlan la respuesta contráctil de las células musculares lisas de las vías respiratorias y la secreción mucosa en respuesta a la acetilcolina. sustancia que en las vías aéreas reduce la contractilidad de los músculos lisos. Los receptores muscarínicos receptores están M1 íntimamente facilitan la relacionados con el control de la función de las vías respiratorias. Los neurotransmisión colinérgica a través de los ganglios parasimpáticos.receptores M1 que en los demás receptores y la darifenacina antagoniza de forma más efectiva la acetilcolina en los receptores M3.

(subunidad a). así como otros factores químicofísicos (lipofilia. Aprovechando la diversidad de afinidad de los receptores muscarínicos hacia los diversos ligandos. los farmacólogos y químicos médicos han diseñado y obtenido fármacos cada vez más especificos de los receptores en los órganos diana. Así. crítica para el funcionamiento de los mismos. los una receptores subunidad muscarínicos tienen. fosfatidilinositol. peso molecular. Gq y G12 y las propiedades de los receptores dependen de la naturaleza de la subunidad a la que van acoplados. las diferentes concentraciones de estos receptores en los diversos tejidos.Las proteínas G acopladas a su a vez. desde el uso de los cigarrillos antiasmáticos en el tratamiento del asma o de la tintura de belladona en la incontinencia urinaria se ha recorrido atropínicos un largo camino hasta los derivados como el broncodilatadores selectivos bromuro de tiotropio o los antagonistas de los receptores M3 como la solifenacina o la darifenacina . Las diferentes subunidades de las proteínas G actuand como segundos mensajeros modulando la síntesis de fosfolipadas. etc. etc). AMP-cíclico. Gi . Existen 4 tipos de proteína G: Gs .

en este último caso generalmente en combinación con estimulantes b-adrenérgicos Asma Crónica y Enfermedad Pulmonar Obstructiva .que actuan preferentemente en la vejiga urinaria y se utilizan en la vejiga hiperactiva. Los anticolinérgicos inhalados están indicados en el tratamiento de las enfermedades pulmonares crónicas obstructivas (EPOC) y en el tratamiento del asma.

. la EPOC como se define sobre una base espirométrica una reducción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) de manera que este es < 80%. en particular en personas mayores o en las que solapan algunas características patológicas. La diferencia reversible" completamente reversible" (EPOC) puede ser mínima.La "Global Initiative on Obstructive Lung Disease" (GOLD) aire que define no es la EPOC como "una condición Esta patológica caracteriza por una limitación del flujo de completamente reversible. limitación del flujo es usualmente progresiva y está asociada a una respuesta inflamatoria anormal a los gases y partículas nocivas". con un cociente VEF1/Capacidad vital forzada < 70%. El asma se define como una condición en la que la limitación del flujo de aire es a menudo entre "a reversible. menudo bien espontáneamente. (asma) y bien "no mediante un tratamiento farmacológico. Desde un punto de vista clínico. lo que hace a veces díficil distinguir entre las dos condiciones. y siendo progresiva en sujetos previamente expuestos a la inhalación de tabaco o de sustancias tóxicas.

En el asma. En consecuencia. la liberación de mediadores y los efectos de estos a nivel de las células bronquiales son diferentes. En la EPOC la obstrucción de las vías aéreas se encuentra a asociada a una inflamación debida a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD8+) macrófagos y neutrófilos. pero todos ellos originan en último término una inflamación con la correspondiente reducción de la luz de las vías aéreas. la inflamación se encuentra asociada a un aumento de linfocitos T (sobre todo CD4+) y eosinófilos.Las patologías del asma y de la EPOC difieren notablemente (*) . Una secreción aumentada de moco puede ocasionar una obstrucción de las vías aéreas de la (con la correspondientes y del reducciones ventilación/perfusión . las últimas investigaciones indican que la hipersecreción de moco es un elemento patofisiológico clave tanto en la EPOC como en la bronquiolitis crónica y en el enfisema. Una importante diferencia entre el asma y la EPOC es la naturaleza de la hipersecreción mucosa asociada a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Sin embargo. un hecho que hasta hace poco tiempo fué considerado como "benigno".

Se conoce perfectamente la composición de la mucosidad que recubre las vías respiratorias tanto normales como patológicas.intercambio gaseoso) y/o una reducción del aclaramiento mucociliar (lo que puede inducir una colonización bacteriana y una exacerbación de la bronquitis). Se conocen igualmente los genes que codifican las diversas mucinas (hasta 19 genes en la actualidad) así como se expresan las diversas mucinas tanto en condiciones normales como patológicas (*). Por lo tanto. . El mucus requiere una óptima combinación en su viscosidad y elasticidad para mantener una eficiente interacción mucociliar. se consideran importantes los tratamientos terapeúticos o fisioterápicos que permitan el aclaramiento del moco. La viscosidad se debe primariamente a las mucinas que son producidas por algunas células del epitelio y por las células mucosas de las glándulas submucosas. Estas mucinas son péptidos altamente glicosilados que pueden unirse entre sí mediante puentes disulfuro para crear un entrecruzamiento de moléculas más o menos complejo y viscoso.

mientras que el bromuro de ipratropio reduce la tos productiva en comparación con el placebo. Al mismo tiempo. La producción de mucina está modulada por el receptor muscarínico M3 mientras que el M1 regula la secreción de agua y teóricamente. La estimulación colinérgica de las vías respiratorias aumenta la secreción de mucinas.La producción del mucus está regulada por el sistema nervioso parasimpático (*). Sin embargo. Por su parte. . al reducir el tono vagal de los músculos de vista lisos clínico bronquiales estos deberían son facilitar díficiles el de aclaramiento mucociliar. el bromuro de tiotropio no ha mostrado mejorar de forma significativa el aclaramiento mucociliar en un estudio clínico en el que mejoró la función ventilatoria. desde el punto efectos evidenciar: el bromuro de oxitropio ha mostrado reducir la secreción de mucus en pacientes con EPOC. electrolitos. los anticolinérgicos que bloquean estos receptores deberían reducir la secreción de mucus. agua y albúmina.

Los tres mantienen unas propiedades farmacológicas similares a las de la atropina. al tener una mínima absorción sistémica cuando se administran . si bien su inespecificidad y su rápida absorción por la mucosa oral y digestiva ocasionaba numerosos efectos secundarios. Por este motivo. pero con la ventaja de que. habiéndose introducido en el arsenal terapeútico tres fármacos anticolinérgicos broncodilatadores (*) : el bromuro de ipratropio (1982). se han desarrollado fármacos estructuralmente similares a la atropina.Anticolinérgicos broncodilatadores La atropina fué el primer anticolinérgico utilizado en el tratamiento de la enfermedad pulmonar crónica obstructiva. el bromuro de oxitropio (1990) y el bromuro de tiotropio (2002).

de manera que ejerce acciones farmacológicas parecidas a las de la atropina sobre los músculos lisos bronquiales.por vía inhalada. el bromuro de ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de receptores muscarínicos. logran un efecto máximo sobre el tracto respiratorio sin apenas efectos secundarios. el . las glándulas salivares. Otros fármacos anticolinérgicos que han sido utilizado esporádicamente clínicos en en estudios con sus farmacológicos efectos sobre o los relación receptores muscarínicos de las vías aéreas son el glicopirrolato (*) (utilizado para reducir la secreción gástrica de ácido). Bromuro de Ipratropio Inicialmente desarrollado para el tratamiento del asma bronquial crónico. el bromuro de tiziquium (*) (utilizado como astiespasmódico) y el bromuro de fluotropium (*). Ninguno de ellos ha sido introducido posteriormente en la clìnica como broncodilatador.

ej. suele ser menos eficaz que los broncodilatadores b-adrenérgicos.tracto digestivo y el corazón cuando se administra sistémicamente. inhalación. El principal inconveniente del bromuro de ipratropio en el asma es su ineficacia en casos de crisis asmáticas y el hecho de que su efecto es relativamente corto (4 a 6 horas) siendo necesarias 2 o 3 administraciones al día. Los agonistas b2-adrenérgicos de corta . El bromuro de ipratropio ha sido ampliamente utilizado tanto en el tratamiento del asma como de las enfermedades pulmonares obstructivas. sus Sin embargo. el albuterol). En 1997 la Sociedad Británica del Tórax (British Thoracic Society) publicó una guía de tratamiento de la EPOC estableciendo la piedra que los broncodilatores del tratamiento constituyen asintomático angular del componente reversible de esta condición. siendo una práctica frecuente asociarlo a uno de ellos (p. siendo dos veces más potente que la atropina como broncodilatador. se administrado a al por efectos limitan tracto respiratorio. En el primer caso.

La dosis recomendada de bromuro de ipratropio es de 20 a 40 mg 3 o 4 veces al día en la EPOC y de 18 mg 3 o 4 veces al día en la prevención del broncoespasmo en el asma. si bien se admite que su efecto es ligeramente El efecto más rápido que el del se ipratropio. debido a que ambos broncodilatadores actúan mediante mecanismos fisiológicos distintos que suelen ser aditivos. para una terapia de mantenimiento.duración se deben utilizar en primer lugar debido a que proporcionan un rápido alivio de los síntomas. broncodilatador máximo . Bromuro de Oxitropio El bromuro de oxitropio muestra unas propiedades similares a las del ipratropio. Sin embargo. se aconseja añadir un broncodilatador colinérgico.

para mantener los efectos máximos. se observan efectos aditivos con los broncodilatadores adrérgicos como por ejemplo el salmeterol (*). Igual que en el caso del ipratropio. de larga duración que permite una sola administración al día. Sin embargo. el inicio de su efecto es mucho más lento que los del . En cambio. Las dosis recomendadas de bromuro de oxitropio son de 200 mg 3 o 4 veces al día Bromuro de Tiotropio El bromuro de tiotropio es el primer broncodilador colinérgico administrado por inhalación. son necesarias igualmente 3 o 4 administraciones al día. lo que representa indudables ventajas en la EPOC. Su larga duración se debe a que el fármaco se une fuertemente a los receptores M3 muscarínicos disociándose lentamente de los mismos.alcanza a los 15 minutos de la inhalación.

bromuro de ipratropio y de oxitropio. pero que suele ser moderada y . siendo raros los efectos secundarios. Reacciones adversas y precauciones Debido a las dosis relativamente pequeñas y a su administración local por inhalación.ej. tanto en lo que se refiere al VEF1 (*). a la disnea (determinada esta última mediante el índice de disnea de Mahler).El más presentarse entre el 2% (Oxitropio) y 12% (tiotropio) de los pacientes. son boca los muy que tres bien suele broncodilatadores frecuente es la anticolinérgicos sequedad de tolerados. salbutamol) y en general en la calidad de vida. por lo que es inadecuado para el tratamiento de una crisis. a la frecuencia del uso de broncodilatadores de rescate (p. La dosis recomendada es de 18 mg una vez al día administrada mediante inhalación de polvo seco. Los estudios comparativos con bromuro de ipratropio de un año de duración han demostrado que el bromuro de tiotropio es sustancialmente más eficaz.

observados disuria. Los tres urinaria. rash. y somnolencia ocasionalmente desórdenes constipación. broncodilatores anticolinérgicos pueden inducir un broncoespasmo . En el caso del bromuro de ipratropio se observa tos en el 5-5.desaparecer espontáneamente sin necesidad de discontinuar la medicación. prurito o edema y se deben a una hipersensibilidad a la atropina y derivados.9% de los casos Las reacciones alérgicas son raras. También pueden exacerbar los síntomas de una hiperplasia administran paradójico inhalación. manifestándose por urticaria. Como ocurre con por todos los fármacos los que se vigilancia de estos pacientes. prostáticos. fármacos pueden aumentar la presión intraocular exacerbando una hipertensión ocular o el glaucoma de ángulo cerrado. siendo necesaria una estrecha prostática. Otros efectos son anticolinérgicos retención mareos.

es/cbasicas/farma/farma03/parte03/anticoliner gicos01.iqb.htm .http://www.

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