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ERRORES INNATOS EN EL METABOLISMO DEL NI+æO

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ERRORES INNATOS EN EL METABOLISMO DEL NIÑO

Paulina Merino O. Internado de Pediatría Hospital Sótero del Río

Los procesos bioquímicos:
Constan de múltiples reacciones individuales Cada reacción controlada por un gen Mutación de un gen (mutación puntual, sustitución, deleción, inserción) altera una reacción química primaria Gen: enzima, proteína no enzimática, promotores, entre otros

DEFINICIÓN
Enfermedad monogénica Autosómica recesiva Incidencia 1/3000-5000 RN vivos Más de 500 defectos diferentes Sospecha tardía por
amplio espectro de presentaciones y edad de presentación variable

¿ Qué se produce?
Bloqueo en una vía metabólica
Acumulación de sustratos proximales al defecto Deficiencia de productos distales al bloqueo Acumulación de intermediarios inusuales que activan vías alternativas o inhiben secundariamente otras enzimas

CLASIFICACIÓN
Defectos tipo intoxicación Defectos con tolerancia reducida al ayuno Defectos con metabolismo energético alterado Defectos de moléculas complejas Defectos de neurotransmisores

CLASIFICACIÓN Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Defectos mitocondriales Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Trastornos de la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos Trstornos del metabolismo de los lípidos Enfermedades peroxisomales Tratornos del metabolismo de purinas y pirimidinas Defectos del metabolismo de los metales Enfermedades lisosomales Porfiria Alteraciones del metabolismo de la Bilirrubina Alteraciones del colágeno Alteraciones del metabolismo de las vitaminas .

Dp dism velocidad crecimiento. hipoglicemia con acidosis. DHC Tto: dieta sin fructosa. Dp. falla desarrollo sexual Tto: dieta sin lactosa Trastornos del metabolismo de la fructosa Alteración síntesis de glucosa a partir de glicógeno e inhibición de neoglucogénesis Sínt de hipoglicemia. ataxia. Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono Glicogenosis Depósito patológico de glicógeno Hepatomegalia.I. atrofia musc tronco Tto: restricción de grasas Galactosemias Diarrea. bajo CI. sacarosa y sorbitol . vómitos. ictericia dp ingesta lácteos.

IV. III. Enfermedades mitocondriales Defectos del metabolismo del piruvato Piruvato carboxilasa. piruvato deshidrogenasa Ciclo de Krebs Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa. Sd Pearson . succinato deshidrogenasa. II. V. coenzima Q (Sd KearnSayre.II. fumarasa Cadena respiratoria Complejos I.

nefritis intersticial. ataxia y leucodistrofia Hepática: disfunción o falla hepática Cardíaca: miocardiopatía hipertrófica. neuropatía periférica. atrofia. Sd nefrótico. IR . arritmias y muerte súbita Renal: tubulopatía proximal. hipotonía.Neuromuscular: debilidad muscular.

diarrea acuosa. Endocrino: enanismo. hipotiroidismo. cabello seco. pseudo obstrucción intestinal. atrofia de vellosidades. insuficiencia ACTH Hematológico: Compromiso de cualquiera de las series Piel: Hiperpigmentación moteada. D Mellitus. grueso y quebradizo . hipoPTH. hipertricosis. diabestes insípida central.GI: vómitos intermitentes.

III.Trastornos del metabolismo de los aminoácidos Hiperfenilalaninemias Hiperleucinemias Acidurias orgánicas (AMM. AP) Alteraciones del ciclo de la urea Tirosinemia Homocisteinuria Hiperglicemia no cetósica Defecto del transporte de aminoácidos Cistinosis . AIV.

IV. Trastornos del metabolismo de los lípidos Hipercolesterolemia familiar Abetalipoproteinemia Hipertrigliceridemia familiar Enfermedad de Wolman Sd de Smith-Lemli-Opitz (alt biosíntesis del colesterol) Defectos de la oxidación de ácidos grasos .

disfunción hepática Miocardiopatías o miopatías desencadenadas por ayuno prolongado ↓ carnitina total y ↑ carnitina esterificada Acidos orgánicos normales en agudo .Defectos de la oxidación de ácidos grasos Se afecta la producción de energía Hipoglicemia no cetósica Acidosis. hiperamonemia.

pero enzimas ↓ ) GRUPO 3 (anormalidad estructural peroxisomas) . Enfermedades peroxisomales GRUPO 1 (↓ nro peroxisomas)    Síndrome de Zellweger Adrenoleucodistrofia neonatal Enfermedad de Refsum infantil GRUPO 2 (peroxisomas N.V.

anticonvulsivantes.GRUPO 1 Zellweger (1/100000) Dismorfias faciales. sordera. RDSM. biliares GRUPO 2 ADL ligada al X (1/20 a 50000) Déficit rapidamente progresivo de fxs cerebrales. epilepsia. corticoides. hipotonía. ác. dieta . cataratas Tto: sintomático. Oleico. vti K. desmielinización progresiva y atrofia adrenal. hepatomegalia. Muerte < 10 años Tto: ác.

GI) Tto: TMO. Mov uniformes. resp.VI. disartria. Trastornos del metabolismo de purinas y pirimidinas Enfermedad de Lesch Nyhan Deficit hipoxantina guanina fosforibosil transferasa. Ocurre 1/100000 Cristalinuria y hematuria. Dp. retraso crecimiento Tto: uridina 100-150 mg/kg/d . automutilación. cond agresiva. Deficiencia de adenosin deaminasa Alteración inmunidad celular y humoral Infecciones recurrentes (piel. RDSM. terapia génica Aciduria orotica hereditaria Anemia megaloblástica. distonías. atetosis.

VII. Defectos de metabolismo de los metales Enfermedades por defecto del transporte del cobre  Enfermedad de Wilson  Enfermedad de Menkes Deficiencia del cofactor que contiene molibdeno Acrodermatitis enteropática (zinc) Hipomagnesemia primaria .

B. C y D Enfermedad Morquio A yB Enfermedad Maroteaux-Lamy Enfermedad Sly .VIII.Enfermedades lisosomales (1) Mucopolisacaridosis         Enfermedad Hurler Enfermedad Scheie Enfermedad Hurler Scheie Enfermedad Hunter ligada al X Enfermedad Sanfilippo A.

Mucopolisacaridosis Talla baja postnatal Fascies tosca Compromiso ocular Cadiopatía Visceromegalia Compr sistema esquelético y articular Alteración piel y fanéreos Compromiso neurológico .

VIII. Enfermedades lisosomales (2) Glicoesfingolipidosis       Niemann Pick (A. Leucodistrofia metacromática Gangliosidosis . B y C) Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Faber Enfermedad de Krabbe o leucodistrofia con células globoides.

Mucolipidosis – – – – Sialidosis (ML I) I-cell disease (ML II) Pseudo-Hurler (ML III) ML IV Oligosacaridosis – – – – Manosidosis Fucosidosis Aspartilglicosaminuria Deficiencia múltiple de sulfatasas .

Esfingolipidosis neurodegenerativas Deterioro neurológico rápido o lentamente progresivo Macrocefalia pesada Fascies tosca o disostosis múltiple Hepato y/o esplenomegalia Opacidades corneales y/o mancha rojo cereza .

Gilbert Hiperbilirrubinemia conjugada Dubin-Johnson. Sd de Rotor . eritrodoncia. vómitos. esplenomegalia X. náuseas.IX. Porfirias (alt biosíntesis heme) Porfiria hepática DAR. Errores del metabolismo de la Bilirrubina Hiperbilirrubinemia no conjugada Crigler-Najjar I y II. convulsiones Porfiria eritropoiética Color rosado/café orina. polineuropatía motora.

XI. desde talla normal con poca o nula deformidad ósea hasta talla baja con deformación importante y letalidad. III y V Hiperextensibilidad piel. hipermovilidad articular. gralmente autosómica dominante Osteogénesis imperfecta Alt colágeno I 5 tipos con diferente presentación y pronóstico. Errores innatos del metabolismo del colágeno Sd de Ehlers Danlos Alt colágeno I. . fragilidad 10 tipos. Escleras azules.

Datos anamnésticos Antecedentes de muertes neonatales o muertes sin causa clara (SMS) Antecedentes de cuadros similares en el paciente o en la familia Consanguinidad de los padres Intervalo libre de síntomas Ausencia de causa que explique los síntomas .

Formas de presentación Síntomas agudos en período neonatal Síntomas agudos y recurrentes de inicio más tardío Síntomas crónicos y progresivos Síntomas específicos y permanentes de EIM .

letargia. galactosemia. acidurias orgánicas. Síntomas agudos en período neonatal Rechazo alimentario. 20% sepsis en RNT En jarabe de arce. alt del ciclo de la urea. progresivo compromiso de conciencia. Compromiso HDN y muerte. vómitos explosivos.1. . convulsiones.

alt del ciclo de la urea. Síntomas agudos y recurrentes de inicio más tardío (1/3 pac) Período libre de síntomas: 6m-adulto joven Cada episodio puede derivar en mejoraría espontánea o muerte inexplicada Intercrisis está asintomático En jarabe de arce. . def oxidación de ácidos grasos.2. galactosemia. acidurias orgánicas.

HIC. signos focales (AVE. vómitos recurrentes. alt hematológicas . Alt del comportamiento Disfunción hepática Anorexia.Crisis: Coma con hiperamonemia o hipoglicemia. mal incremento ponderal. ataxia.signos extrapiramidales. RDSM Deshidratación inexplicada. HG cerebelosa).

GI: anorexia. retraso crecimiento. Síntomas crónicos y progresivos Generalmente sínt previos inadvertidos. enf mitocondriales. alt ciclo urea.intol prot lisinúrica .3. vómitos. infecciones frecuentes Acidurias orgánicas.

alt neoglucogénesis. Acidurias orgánicas. Musculares: hipotonía. debilidad muscular. alt ciclo urea. alt Krebs. convulsiones. def PDH. disminución masa magra Acidurias orgánicas. alt centrales o periféricas PKU. alt cadena respiratoria . citrulinemia. alt ciclo urea.Neuro: RDSM.

sialidosis Luxación del cristalino. enf de Pompe. AVE: Hcy Hiperqueratosis: tirosinemias .4. Síntomas específicos y permanentes de EIM Cardiomiopatía: def oxidación de ácidos grasos. acidurias orgánicas Dismorfias faciales:mucopolisacaridosis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Encefalopatía aguda Hiperamonemia Acidosis metabólica Hipoglicemia Ictericia y disfunción hepática Olores característicos Rasgos dismórficos Hallazgos de enfermedad por depósito .

Hallazgos iniciales: letargia y rechazo alimentario. AIV. Acidemias orgánicas: AMM.Encefalopatía aguda Efecto tóxico de metabolitos acumulados sobre el SNC. AP Defectos del ciclo de la urea Enfermedad orina olor a jarabe de arce Hiperglicemia no cetósica Defectos de cofactor molibdeno .

Otros signos de disfunción del SNC:  Convulsiones  Alteración del tono muscular  Edema cerebral  Hemorragia intracraneana Apnea o distress respiratorio  Apnea de origen central  Taquipnea secundaria a acidosis metabólica (acidemias orgánicas) Vómitos .

Forma de presentación de:  Defectos del ciclo de la urea  Acidemias orgánicas y enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD)  Hiperglicinemia no cetósica  Deficiencia de cofactor molibdeno  Defectos de la oxidación de ácidos grasos  Acidosis láctica primaria .

Se observa principalmente en:  Defectos del ciclo de la urea  Acidemias orgánicas  Hiperamonemia transitoria neonatal  Trastornos asociados a disfunción hepática  Sepsis  Infección generalizada por herpes simple  Asfixia perinatal . Niños > 80 umol/L ¿Cuándo medir? vómitos inexplicados.Hiperamonemia RN > 110 umol/L. letargia u otra evidencia de encefalopatía.

.

AP.Acidosis Metabólica Acidosis metabólica con anion gap aumentado.  Defectos de la oxidación de ácidos grasos  Glicogenosis  Defectos de la neoglucogénesis Otras causas: sepsis. deshidratación. hipoxia tisular. AIV  Defectos de la cadena respiratoria. Se presenta característicamente en:  Acidemias orgánicas: AMM. intoxicaciones .

.

Hipoglicemia Se observa en:  Glicogenosis  Defectos de neoglucogénesis Defectos de la oxidación de ácidos grasos (hipoglicemia no cetósica  Galactosemia  Intolerancia hereditaria a la fructosa  Defectos de la cetogénesis .

Niemann Pick tipo C Glicogenosis tipo IV . Se observa en: Galactosemia Tirosinemia hereditaria Déficit de α1 antitripsina Hemocromatosis neonatal Síndrome de Zellweger.Ictericia y disfunción hepática Hiperbilirrubinemia de predominio directo.

Olores característicos  Fenilcetonuria Ratón o humedad Jarabe de arce (miel  Enfermedada de la orina de palma o azúcar con olor a jarabe de arce quemada) Pies sudados  Acidemia isovalérica y acidemia glutárica tipo II  Déficit múltiple de Orina de gato carboxilasas  Tirosinemia tipo I Repollo cocido o mantequilla rancia  Trimetilaminuria Pescado descompuesto .

Síndrome Smith-Lemli-Opitz: facie dismórfica. manchas de Brushfield. hipospadias y nefromegalia. orejas de implantación baja. polidactilia y sindactilia. Acidemia glutárica tipo II: frente amplia. fontanelas amplias. paladar hendido. hipertelorismo. hipospadias. pliegues simianos y quistes renales. Deficiencia de PDH: rasgos semejantes al síndrome alcohólico fetal. . defectos de la pared abdominal. cardiopatía congénita. epicanto.Rasgos dismórficos Alteraciones metabólicas in útero Ejemplos: Síndrome de Zellweger y adrenoleucodistrofia neonatal : hipotonía.

Hallazgos de enfermedad por depósito Hepatoesplenomegalia Mixedema Hernias Alteraciones óseas .

Exámenes de laboratorio básicos en un niño en que se sospecha EIM       Hemograma Examen de orina Gases en sangre ELP Glicemia Amonio plasmático Sustancias reductoras en orina  Cetonuria  Aminoácidos en plasma y orina  Ácidos orgánicos en orina  Lactato plasmático  .

SEGUNDA LÍNEA         TERCERA LÍNEA Ensayos enzimáticos en fibroblastos de piel o células sanguíneas  Análisis de mutación de DNA  Ensayos de metabolitos especiales  Ácidos orgánicos en orina Aminoácidos en orina Ácido úrico en plasma Aminoácidos en plasma Carnitina en plasma y perfil de acilcarnitina Biotinidasa Test de screening de galactosemia Aminoácidos en LCR .

ác oleico) Corrección desbalance secundario (aporte de micronutrientes) .Tratamiento Corrección del balance metabólico Acumulación de sustrato Favorecer bloqueo metabólico Estimular vías alternativas Detoxificación de metabolitos tóxicos Bloquear producción de sustrato (ej.

Los 2 últimos se conjugan a glicina y glutamina respectivamente. benzoato de sodio y fenilbutirato de sodio. . Administrar arginina. excretándose los productos y creando una vía alternativa para la excreción de nitrógeno.Hiperamonemia Debe iniciarse hemodiálisis o hemofiltración en forma precoz cuando existe hiperamonemia severa (>500umol/L) o rápida elevación de la concentración.

Seguimiento Médico Nutricional Bioquímico Psicológico Neurológico .

GRACIAS .

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