LA MICROGLA Y SU FUNCIN INMUNITARIA EN EL SISTEMA NERVIOSO

VERNICA NCHER CARDA

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1. INTRODUCCIN Todos los seres superiores estn defendiendo constantemente su integridad biolgica frente a una serie de agresiones, esencialmente externas. De no ser as, moriran como consecuencia de cnceres e invasiones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen del Sistema Inmunitario cuya misin es combatir los agentes infecciosos. As, las clulas y molculas del sistema inmunitario llegan a la mayora de los tejidos a travs de la corriente sangunea, penetrando en los tejidos a travs de las paredes de los capilares sanguneos. Similarmente, el sistema nervioso tambin penetra en la mayora de los tejidos, pero ambos sistemas se evitan el uno al otro porque la barrera hematoenceflica impide que los linfocitos (clulas inmunitarias ms conocidas) se pongan en contacto con las neuronas. La razn de ello estriba en que los linfocitos pueden segregar sustancias capaces de destruir las neuronas, con lo que muchos investigadores pensaron en el pasado que el sistema nervioso careca de proteccin inmunitaria. Sin embargo, de sobra es conocida la importancia que tiene el sistema nervioso para nuestra supervivencia y correcto funcionamiento, con lo que sus lesiones e infecciones pueden tener graves consecuencias para el organismo y el comportamiento. De hecho, es necesario un mecanismo que proteja el sistema que nos da la vida ante infecciones y enfermedades neurodegenerativas. As pues, el objetivo del siguiente trabajo es explicar y acercarnos al reciente estudio de la inmunologa del sistema nervioso, formado por las clulas de la microgla, mediante una revisin de las investigaciones ms relevantes en este campo. Se pretende con ello conocer mejor a la microgla en cuanto a su origen, funciones, activacin y efectos sobre neuronas, describiendo su actuacin en enfermedades neurolgicas. Como se ha mencionado anteriormente, las clulas microgliales son las responsables de la defensa del sistema nervioso, pero tambin pueden ser muy peligrosas porque contribuyen a la aparicin de enfermedades neurodegenerativas. Sobre este asunto hablaremos ms adelante, ahora detengmonos en la descripcin de estas clulas. Las clulas microgliales se encuadran dentro de un grupo ms amplio conocido como neurogla.

2. NEUROGLA Los orgenes de las clulas gliales en la literatura de neuroanatoma se extienden desde el ao 1846, en el que aparecieron los trabajos de Rudolph Virchow, quien observ que la neurogla se encuentra en el cerebro y la mdula espinal incluida en un tejido de sostn y protector, el cual tena diferencias con el tejido conjuntivo de otros rganos. A partir de entonces se han realizado numerosas investigaciones con el fin de descubrir las funciones que realiza en el sistema nervioso. 2.1. Funciones de la neurogla Los matices funcionales atribuidos en la actualidad a las clulas neurogliales son: 1) soporte mecnico de las neuronas; 2) produccin de la vaina de mielina; 3) captacin rpida y, por tanto, inactivacin de neurotransmisores qumicos liberados por las neuronas; 4) formacin de tejido cicatricial despus de lesiones cerebrales; 5) eliminacin de residuos de tejido local despus de la muerte celular; 6) constitucin de un sistema de fibras entre la sangre y las neuronas; 7) control de la composicin del lquido extracelular. Adems de estas actividades hay bastantes indicios de que

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sirven de gua para las neuronas en migracin y para sus prolongaciones axnicas durante el desarrollo embriolgico del sistema nervioso. Las clulas gliales tienen la capacidad de dividirse y sirven tambin a las neuronas para cooperar en ciertas actividades metablicas, absorbiendo el potasio liberado por las neuronas activas mediante una especie de sistema de bombeo que saca los materiales excedentes del metabolismo. Para algunos investigadores, las gliales desempean, adems, un papel directo en el procesamiento de la informacin, pero sta es una cuestin controvertida. 2.2. Tipos de clulas gliales La estructura de la gla del sistema nervioso central, as como la relacin entre el nmero de sus clulas y el de sus neuronas, vara de unas zonas a otras. Los estudios de la conducta de la gla en esas zonas, la glioarquitectonia, distinguen teniendo en cuenta el tamao, forma y situacin, varios subgrupos de clulas gliales. La gran familia de las clulas gliales puede dividirse en macroglas, que son las clulas de mayor tamao, y microglas, las menores. Entre la macrogla est la gla radial, astrogla, oligodendrogla y gla perifrica. 2.2.1. Astrocitos Tienen morfologa estrellada y su soma celular es el de mayor tamao de todo el grupo, posee un ncleo plido de gran tamao, grnulos de glucgeno y en algunos casos abundantes filamentos gliales (gliofilamentos). Sus prolongaciones sirven para limitar y separar las terminaciones sinpticas entre s, los astrocitos cuentan tambin con prolongaciones que forman terminaciones, ntimamente adheridas a las paredes de los capilares del SNC, es decir, tanto en el cerebro como en la mdula espinal. A causa de esta estrecha relacin, se cree que los astrocitos desempean un papel en el transporte de sustancias entre los capilares y las neuronas. Tambin tienen una actuacin activa en el metabolismo neural y absorben neurotransmisores que puedan encontrarse en exceso alrededor de las neuronas, protegiendo as las clulas nerviosas de recibir una estimulacin desmedida. Las modificaciones morfolgicas de los astrocitos que se observan en los procesos patolgicos indican que estos elementos tienen participacin en los fenmenos metablicos. Cuando aparecen lesiones degenerativas, los astrocitos fijan en su citoplasma los ms diversos productos de desintegracin; por ejemplo los pigmentos, y muy especialmente los lpidos. Las clulas almacenadoras aumentan notablemente de tamao y las divisiones por mitosis pueden llegar a formar densos grupos de clulas gliales fagocitantes. Al aumentar la carga lipdica, las clulas se redondean hasta constituir los corpsculos granulosos o granuloadiposos, en cuyo citoplasma se produce la desintegracin de los lpidos en grasas. En circunstancias patolgicas tambin pueden aparecer clulas con movimientos ameboides. Las mismas clulas que toman a su cargo la desintegracin y, en parte, el transporte de las sustancias fagocitadas, son capaces, adems, de rellenar las soluciones de continuidad que se produzcan en el sistema nervioso central. Ello sucede no slo con la proliferacin y engrosamiento de las clulas gliales, sino tambin por una produccin vivaz de gliofibrillas, que constituyen una parte esencial de las cicatrices gliales. Cabe destacar que se han identificado dos tipos distintos de astrocitos: los astrocitos fibrosos y los astrocitos protoplsmicos. Los primeros tienen lugar fundamentalmente en la sustancia blanca, situados entre los axones de haces mielinizados; mientras que los segundos se encuentran principalmente en la sustancia gris dispersa entre los cuerpos neuronales, constituyendo as una gran proporcin del volumen citoplasmtico de la sustancia gris.

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2.2.2. Oligodendrocitos En la vecindad inmediata de las clulas nerviosas y sus prolongaciones, y tambin a lo largo de los capilares sanguneos en el SNC, encontramos clulas gliales pequeas con ncleos redondeados ordenadas en series y en grupos, y que por ser, al parecer, reducido el nmero de sus prolongaciones finas, ramificadas slo en sus extremos, se denominaron clulas de oligodendrogla. Estas clulas se distinguen claramente de los astrocitos por sus pequeos cuerpos celulares en los que el ncleo ocupa una gran parte del volumen. La oligodendrogla se halla en la sustancia blanca y en la sustancia gris. La de la sustancia blanca, conocida como oligodendrogla interfascicular, es responsable de la formacin de la vaina de mielina aislante alrededor de los axones del SNC, y las clulas de Schwann en el SN perifrico. En el caso de las neuronas de los ganglios sensitivos y autonmicos, stas son rodeadas por las clulas satlite. En la sustancia gris, la oligodendrogla satlite se halla frecuentemente en ntima relacin con los cuerpos celulares. 2.2.3. Clulas gliales radiales Descritas por primera vez al final del siglo pasado, han sido consideradas en la actualidad como un grupo especial de neurogla que tiene una importancia considerable. Estas clulas aparecen durante el desarrollo enceflico para transformarse despus en otros tipos gliales (por ejemplo, astrocitos) a medida que madura el cerebro. Son ms frecuentes y se identifican ms fcilmente en las especies de submamferos. Muchas de estas clulas poseen una forma alargada, frecuentemente bipolar, con dos o ms prolongaciones celulares importantes que se extienden a distancias relativamente largas a travs del tejido nervioso y que terminan frecuentemente en las membranas superficiales o en las paredes de los vasos sanguneos. Al menos hay dos tipos de gla radial que sobreviven en el cerebro adulto: las clulas de Mller y la gla de Bergmann. Las clulas de Mller se hallan en la retina y muestran una morfologa y disposicin caractersticas; son muy alargadas y se extienden por toda la distancia que existe entre las membranas limitantes interna y externa de la retina. La gla de Bergmann del cerebelo adulto de los mamferos proyecta varias prolongaciones celulares alargadas a travs de la capa molecular hasta la superficie interna de la membrana pial, donde forman pies terminales cnicos. Los cuerpos celulares de la gla de Bergmann estn localizados en la capa de clulas Purkinje. 2.2.4.Microgla Sus clulas se encuentran en todas las regiones del sistema nervioso central y destacan por sus ncleos pequeos y alargados y por la extraa forma de su cuerpo celular. Del citoplasma prximo a los polos del ncleo arrancan prolongaciones largas, que a su vez se ramifican y son portadoras en toda su superficie de prolongaciones muy finas y pequeas de aspecto espinoso. En la sustancia gris las clulas de la microgla acompaan a los capilares sanguneos formando largas series. Una caracterstica funcional de las clulas de la microgla es su capacidad para el movimiento ameboide. Es particularmente caracterstica la propiedad de almacenar lpidos, hierro, pigmentos y otras sustancias paraplasmticas en forma granular, esta cualidad se pone especialmente de manifiesto en los procesos degenerativos y durante la formacin de la mielina. La microgla puede redondearse y transformarse en corpsculos granulosos que emigran por sus movimientos ameboides y con la carga apresada. De aqu que se les pueda denominar clulas de arrastre o limpieza.

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3. DESCUBRIMIENTO DE LA FUNCIN INMUNITARIA DE LA MICROGLA. ALGUNAS INVESTIGACIONES RELEVANTES Una vez encuadrada la microgla vamos a conocer ms cosas acerca de ella. Algunos investigadores sospechaban que la microgla realizaba una funcin inmunitaria, pero hasta los aos ochenta no se dispuso del material apropiado para comprobarlo. Esta idea surgi de la investigacin que a comienzos del siglo XX realiz Po del Ro Hortega, discpulo de Santiago Ramn y Cajal. En 1919 Del Ro haba desarrollado una tincin con carbonato de plata, que permiti distinguir la microgla de las neuronas, astrocitos y oligodendrocitos, en cortes de cerebro de mamferos. A partir de entonces se dedic durante ms de un decenio a profundizar en la naturaleza de tales clulas, averiguando que la microgla apareca en forma de cuerpos amorfos en el cerebro en desarrollo; luego se diferenciaban en formas muy ramificadas que colonizaban todas las regiones del cerebro y establecan contactos con neuronas y astrocitos, pero no entre s. Adems, cuando el cerebro sufra una grave lesin, respondan de manera espectacular. Tambin observ que, en la reaccin ante una herida incisiva, las clulas ramificadas retraan sus finas protuberancias para retornar a su conformacin inmadura, redondeada. De esta manera, Del Ro se dio cuenta de que en esta ltima etapa la microgla se asemejaba a los macrfagos, clase de leucocitos que como ya sabemos no se encuentran en el tejido cerebral. Adems, tambin saba que cuando los macrfagos perciban que algo estaba atacando al tejido o sufra una infeccin, stos emigraban a las reas afectadas, proliferaban y se hacan muy fagocticos, es decir, se convertan en carroeros, eliminadores de detritus, capaces de engullir y degradar microbios, clulas moribundas y otros materiales de desecho. Como consecuencia, hacia 1932 avanz la idea de que la adopcin de la forma redondeada de la microgla reflejaba una metamorfosis hacia el estado fagoctico, cumpliendo la misma funcin que los macrfagos del sistema inmunitario. Como era de esperar las hiptesis de Del Ro no recibieron demasiado apoyo, ya que se le critic su mtodo de tincin porque result ser poco fiable. As, sin poder distinguir la microgla de las dems clulas con exactitud poco se poda averiguar sobre sus funciones y su manera de actuar. Pas el tiempo hasta que en los aos ochenta el grupo oxoniense de V. Hugh Perry inici estudios sistemticos con anticuerpos monoclonales que se unieran a la microgla. Un anticuerpo monoclonal reconoce especficamente su antgeno, es decir, su protena diana. De acuerdo con ello, Perry y sus colaboradores pensaron que si esos anticuerpos encontraban su diana en la microgla, podran convertirse en una tincin adecuada. De este modo Perry pudo demostrar en 1985 que varios anticuerpos monoclonales preparados por otros grupos de investigadores podan cartografiar la microgla cerebral. A esta importante aportacin se le sum la llegada por entonces de mtodos para mantener poblaciones puras de microgla en placas de cultivo, con lo que ya se poda examinar la actividad de estas clulas. Cabe destacar que el descubrimiento de Perry fue muy relevante porque adems de teir la microgla, respaldaba la hiptesis de la funcin de sta en la defensa inmunitaria del sistema nervioso central. Adems, varios anticuerpos que reconocen protenas y slo se dan en clulas del sistema inmunitario encontraron tambin su diana en la microgla. Ms an, algunos de los anticuerpos demostraban que las clulas se comportaban como macrfagos, los cuales son presentadores de antgenos, ya que trocean protenas fabricadas por los microbios invasores y exponen sus fragmentos en hendiduras moleculares llamadas antgenos del complejo principal de histocompatibilidad de clase II. Esta exposicin provoca el ataque por parte de las clulas inmunitarias adicionales. As, entre 1985 y 1989, se comprob que los anticuerpos monoclonales capaces de

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engarzarse con los antgenos del complejo principal de histocompatibilidad de clase II solan enlazarse con la microgla. Semejante conducta revelaba que, contra la opinin dominante, la microgla produca antgenos de histocompatibilidad de clase II. Los resultados con los anticuerpos encajaban con los obtenidos por el equipo de George W. Kreutzberg en el instituto Max Planck de Psiquiatra en Martinsried, quienes investigaron la capacidad macrofgica de la microgla cerebral de roedores en su encuentro con neuronas daadas. Este grupo de investigadores tambin intent comprobar la hiptesis de que las clulas microgliales parece ser que no se originan en los tejidos embrionarios que constituirn el sistema nervioso central, sino que llegan acompaando a los vasos sanguneos que penetran en el tejido nervioso. En otras palabras, la microgla se origina fundamentalmente a partir del mesnquima, el tejido conjuntivo embrionario mesodrmico del cual proceden todas las capas de los vasos sanguneos del cerebro y la mdula espinal, incluyendo la adventicia. Tambin se origina secundariamente a partir de clulas de la cresta neural que penetran en el sistema nervioso central junto con los vasos sanguneos. Kreutzberg aplic un mtodo para resolver ambas cuestiones (la capacidad macrofgica de la microgla y su procedencia). Como punto de partida, se centr en las neuronas cuyos somas celulares no salan del cerebro, pero s sus axones, que terminaban en los msculos. Inyect una toxina en un lugar cercano a las terminaciones de los axones y dej que se propagase por las neuronas hasta matarlas, pero sin daar a los vasos sanguneos. Esta maniobra aseguraba que cualquier clula con actividad macrofgica que respondiera a la lesin habra de residir en el tejido cerebral. Por ltimo, examin la regin del cerebro que contena los restos de las clulas nerviosas afectadas. El anlisis del tejido de los animales de experimentacin revelaba que la microgla emigraba hacia neuronas muertas, se multiplicaba y eliminaba las clulas inertes, quedando demostrada su capacidad macrofgica. As, los experimentos del grupo de V. Hugh Perry y George W. Kreutzberg han demostrado empricamente que las clulas de la microgla se comportan como macrfagos en nuestro sistema nervioso, defendindonos de microorganismos peligrosos. Sin embargo, la microgla tiene otras funciones en las que ahora vamos a detenernos.

4. FUNCIONES DE LA MICROGLA La microgla desempea una funcin clave en el desarrollo del embrin porque puede segregar factores de crecimiento importantes para la formacin del sistema nervioso central. No slo eso, el feto genera muchas ms neuronas y clulas de microgla de las que necesita. As, con el transcurso del tiempo las clulas sin aprovechar mueren, y las clulas jvenes de la microgla, que mantienen su aspecto inicial redondeado y sin ramificaciones, se encargan de eliminar las clulas muertas. A medida que el sistema nervioso central madura, la necesidad de eliminar clulas en grandes cantidades desaparece y las clulas de la microgla se diferencian hasta alcanzar un aspecto con abundantes ramificaciones. Esta conformacin permite a las clulas mantenerse en estado de alerta. Menos conocidas, sin embargo, son otras funciones de la microgla en su estado de reposo, aunque se relaciona con la liberacin de factores de crecimiento, que en esta etapa contribuiran a la maduracin de las neuronas y a la supervivencia de la gla. Estas sustancias podran incluir el factor de crecimiento de los fibroblastos y el factor de crecimiento de los nervios, dos protenas que la microgla segrega en un medio de cultivo si se la activa. Sin embargo, hay otra hiptesis que tiene mayor

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apoyo experimental y es que las clulas de la microgla en estado de reposo responden en cuestin de minutos ante los trastornos producidos en su microentorno y envuelven las clulas lesionadas. A continuacin se explica cmo la microgla activada contribuye a la regeneracin y plasticidad neural, es decir, uno de sus papeles beneficiosos.

5. ACTIVACIN DE LA MICROGLA Muestran su entrada en actividad mediante la retraccin de sus ramificaciones, otros cambios morfolgicos, produccin de protenas no presentes en estado de reposo e incremento de la sntesis de protenas que slo fabrican en cantidades muy pequeas. En este sentido, se potencia mucho la expresin de los antgenos del complejo principal de histocompatibilidad.Tambin es importante mencionar la accin de los nucletidos y nuclesidos extracelulares en situaciones de dao porque pueden estimular la sntesis de ADN y la proliferacin de la microgla, astrocitos y clulas endoteliales. Cabe destacar que los nucletidos y nuclesidos junto con ATP y otros componentes inducen a que haya un aumento de calcio en esas clulas, siendo los responsables de su activacin, e incluso podran actuar como sus reguladores endgenos adems de serlo tambin para los oligodendrocitos. Tipo de clula Microgla Agonista ATP Receptor P2X y P2Y 2 Mensajero Aumento en calcio Funcin Activacin

La microgla activada libera factores de crecimiento polipeptdicos y citocinas (citokines) que estimulan la proliferacin de clulas endoteliales capilares del cerebro y cambios reactivos en los astrocitos. De este modo, nucletidos y nuclesidos pueden contribuir con todos sus efectos sobre las clulas mencionadas para producir cambios plsticos en ellas despus de un trauma. Los astrocitos se hacen reactivos como respuesta a la accin de los nucletidos y nuclesidos, factores de crecimiento polipeptdicos o una combinacin de ambos, liberando neurotrophins y pleiotrophins. Estas protenas trficas son neuroprotectoras y minimizan la prdida neuronal. As, nucletidos y nuclesidos activan a la microgla y astrocitos para que segregen factores de crecimiento polipeptdicos, iniciando los mecanismos de reparacin. En otras palabras, hacen que crezcan nuevas neuritas, promueven la formacin de nuevas sinapsis que puedan reemplazar la prdida como resultado de una lesin, tiene lugar la astrogliosis (cicatriz formada por los astrocitos) y pueden remodelar circuitos cerebrales tras un trauma. Adems, por sus acciones trpicas (guiar a las neuronas u otras clulas en el desarrollo embriolgico, nutricin del tejido nervioso, etc.) los nucletidos y nuclesidos pueden jugar un papel en el desarrollo del SNC. Sin embargo, la reaccin glial juega un doble y contrapuesto papel. Por un lado, la gla juega un papel positivo en los eventos regenerativos post-lesin, como se ha mencionado anteriormente. Por otro, la reaccin glial tiene un efecto negativo que se opone a la recuperacin de funciones porque desafortunadamente las reacciones gliales a la lesin constituyen tambin un impedimento a la recuperacin posterior, ya que la cicatriz glial hecha por los astrocitos suele considerarse como un obstculo fsico que limita la regeneracin axonal, aunque algunos autores relativizan su importancia. En cualquier caso, la respuesta glial a la lesin puede tanto facilitar como dificultar la recuperacin neuronal.

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Se ha mencionado a la microgla activada y cabe destacar que la conformacin de stas clulas recin activadas tiene que ver con la arquitectura de la regin donde moran. Si el rea est llena de axones, las clulas se alargan y estrechan para acomodarse entre los cordones. Si hay espacio para maniobras, como es el caso en muchas zonas del cerebro, las clulas adquieren un aspecto arbustivo. Las clulas no se tornan inmediatamente fagocticas, pueden revertir al estado de reposo si la lesin es leve o reversible. Cuando el dao es grave y mueren neuronas, las clulas de la microgla comienzan a actuar como macrfagos fagocticos en toda regla. Sin embargo, la actividad de la microgla puede contribuir, paradjicamente, a la muerte de las neuronas y este fenmeno es el que se va a tratar de explicar ahora porque tiene su implicacin en algunas enfermedades neurolgicas.

6. LA OTRA CARA DE LA MICROGLA La sospecha de que la microgla podra contribuir a alteraciones neurolgicas surgi tras el descubrimiento de que liberaba productos que coincidan con los emitidos por macrfagos fuera del sistema nervioso central. Algunas de estas sustancias son peligrosas para las clulas y si se producen en cantidades excesivas, matan las neuronas. El grupo de la investigadora Carol A. KincaidColton, observ que cuando la microgla activada se expone, en cultivo, a determinados componentes bacterianos, las clulas, lo mismo que otros macrfagos, generan especies reactivas de oxgeno (cabe destacar que P1 -purinoceptor modulator propentofylline inhibe la formacin de oxgeno reactivo producido por la microgla. T. Neary, 1996) . Entre estas molculas se encuentran el anin superxido, el radical hidrxilo y el perxido de hidrgeno. Al mismo tiempo que provocan alteraciones en membranas, protenas y ADN de bacterias, pueden daar clulas sanas. Otros productos, potencialmente letales, fabricados por microgla y macrfagos en estado de gran activacin son las proteasas, enzimas que digieren protenas y podran llegar a agujerear las membranas celulares. Debemos citar tambin dos citocinas, molculas mensajeras del sistema inmunitario que pueden aumentar la inflamacin. Estas citocinas son la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral, que colaboran en el reclutamiento de otros componentes del sistema inmunitario hacindolos coincidir en el lugar de la lesin. La inflamacin, que en general es la reaccin de los tejidos vivos frente a cualquier agresin, consiste en una serie de cambios en los sistemas de microcirculacin local del tejido conectivo para neutralizar y eliminar al agente nocivo y reparar el dao tisular ocasionado, puede ser importante en la eliminacin de infecciones o un cncer incipiente, pero puede producir efectos indeseados en clulas cercanas no infectadas. En estos casos de inflamacin, el SNC responde movilizando a la microgla para concentrarla en las regiones del dao. Los macrfagos residentes en el tejido son activados por varios procesos patolgicos, pero recientemente Leslie Sargent Jones (1996) ha observado que pueden dividirse mediante la actuacin de los integrins, que son protenas heterodimricas de membrana. Este tipo de observacin sugiere que la microgla activada emigra y se une en parte a los integrins, contribuyendo as a la muerte neuronal. Si se dan estas circunstancias, las citocinas daan a las neuronas y el factor de necrosis tumoral ejerce efectos letales sobre los oligodendrocitos. Aunque la microgla pueda sintetizar todas estas sustancias cuando se mantiene en un cultivo, no constituye una prueba de que tambin ataque al resto del cerebro. Segn parece, el sistema nervioso mantiene bastante a raya a la microgla, obligndola a que sus secreciones ms peligrosas no sobrepasen los lmites, incluso cuando responden a una lesin o enfermedad; si as no fuera,

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resultara imposible sobrevivir porque la microgla est extendida por todo el SNC. Sin embargo, la investigacin sobre ciertas alteraciones neurolgicas sugiere que en algunos pacientes este riguroso control se relaja, bien porque exista un defecto en la misma microgla, bien porque algn otro proceso patolgico arruine los frenos fisiolgicos de las clulas. Procedamos ahora a explicar cmo acta la microgla en algunas enfermedades neurolgicas, tanto en beneficio como en perjuicio de la salud.

7. NEUROLOGA Y MICROGLA Dentro de la medicina existe una especialidad que se encarga especialmente del estudio del sistema nervioso, y que recibe el nombre de neurologa. El cuerpo humano forma un conjunto dentro del cual todas sus partes estn estrechamente relacionadas entre s, de manera que el trastorno de uno de sus rganos repercute en mayor o menor medida sobre todos los dems y sobre la psicologa humana. La mayora de las enfermedades suelen producir alteraciones psicolgicas e incluso psicopatolgicas, pero en el caso de las enfermedades neurolgicas esta relacin es an ms estrecha. Las enfermedades neurolgicas, es decir, que afectan principalmente al sistema nervioso, son muy variadas, e incluyen tumores, degeneraciones y atrofias cerebrales, parlisis de los nervios perifricos, neuralgias, lesiones por traumatismo, infecciones e inflamaciones del sistema nervioso, etc. Se describirn enfermedades neurodegenerativas como son la desmielinizacin, que incluye la esclerosis mltiple entre otras, la enfermedad de Alzheimer, el sndrome de Down, el infarto cerebral, y el sida. En ellas se describir cmo acta la microgla hiperactivada, con el fin de aplicar todo lo explicado anteriormente sobre ella en situaciones patolgicas reales. 7.1. Enfermedades desmielinizantes Las enfermedades desmielinizantes ocupan un lugar nico en la neurologa, derivado de su frecuencia y tendencia a afectar a adultos jvenes, de la diversidad de sus manifestaciones, que suponen un desafo para los clnicos ms expertos, y de la amplitud de cuestiones fundamentales en neurobiologa, inmunologa, virologa y gentica, que despierta su patogenia. Estos trastornos comparten, como caracterstica comn, la inflamacin y destruccin selectiva de la mielina del SNC. La inflamacin puede precipitar el dao porque la vaina de mielina es principalmente destruida por la activacin de macrfagos o microgla. As, la microgla tambin interviene en las enfermedades desmielinizantes, pero todava faltan ms investigaciones en este aspecto. En cuanto a la evolucin de estos trastornos, puede ser crnica (esclerosis mltiple) o aguda (encefalomielitis aguda diseminada y leucoencefalitis hemorrgica aguda). En el SN perifrico suele quedar respetado. No existen pruebas especficas para las enfermedades desmielinizantes y su diagnstico se basa en el conocimiento de los patrones clnicos peculiares de la lesin que producen en el SNC. 7.1.1. Esclerosis mltiple La esclerosis mltiple, nombrada tambin esclerosis en placas o esclerosis diseminada, es una enfermedad de causa no muy bien determinada que destruye las vainas de mielina que cubren y protegen los exones de las neuronas, y que se caracteriza por la aparicin intermitente y progresiva de numerosas o abundantes lesiones o placas diseminadas por diversas zonas del SNC. Un estudio

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interesante es el de M. Dubois-Dalcq (1995) en el que se observ que la microgla y los astrocitos se encontraban en las placas en desmielinizacin, ello aporta una prueba de la participacin de la microgla en la esclerosis mltiple. Esta enfermedad se puede manifestar con gran diversidad de sntomas neurolgicos como prdida de fuerza, alteraciones de la sensibilidad y de la coordinacin de los movimientos o de los sentidos. En cuanto a las causas, se piensa que hay una predisposicin gentica a padecerla, porque en los estudios epidemiolgicos se ha constatado una incidencia superior entre familiares cercanos, sobre todo entre hermanos, aunque no exista esta relacin entre padres e hijos. Se supone que sera necesaria la actuacin de algunos factores externos sobre esta predisposicin para que la enfermedad se presentara. Se ha sostenido la hiptesis de que el desencadenamiento del trastorno puede ser una infeccin vrica de larga evolucin, adquirida durante la infancia o la adolescencia. Esta hiptesis es debida al hecho de que en los enfermos de esclerosis mltiple se ha detectado una gran cantidad de anticuerpos contra diversos virus, especialmente contra el virus del sarampin. Pero hasta ahora no se ha podido demostrar que ninguna infeccin causada por este virus sea capaz de producir una esclerosis mltiple. Por otro lado, se han encontrado muchos otros anticuerpos que no van dirigidos contra ningn virus. Por ello se cree que la esclerosis mltiple puede ser una enfermedad autoinmune, es decir, una enfermedad causada por una alteracin del sistema inmunitario que produce anticuerpos contra el propio organismo, en este caso contra la vaina de mielina. Probablemente, las infecciones vricas podran desencadenar la formacin de los anticuerpos contra la propia mielina. A travs de este mecanismo autoinmune mencionado, o bien por otro mecanismo desconocido, en unas zonas determinadas de la sustancia blanca de SNC se produce una reaccin inmunitaria con una gran acumulacin de clulas del sistema inmunitario como son las clulas B y las clulas T, cuya reactividad coopera de mltiples formas con la microgla, y sus productos pueden generar inflamacin en el SNC, con lo que esta reaccin provoca una destruccin de los oligodendrocitos, que son las clulas que elaboran la vaina de mielina. Como consecuencia, hay un deterioramiento de la renovacin de la mielina que se degenera y es ingerida por las clulas inmunitarias. Al perder la mielina, estas zonas cambian de color y producen placas de color gris rosado. Con el paso del tiempo, las placas proliferan de otras clulas como son los astrocitos, otras clulas de la neurogla, y se produce una cicatrizacin que genera una esclerosis. Las lesiones se pueden localizar en una zona cualquiera del SNC pero lo hacen especialmente alrededor de los ventrculos laterales del cerebro, el nervio ptico, la protuberancia y los cordones laterales de la mdula espinal. La destruccin de la capa de mielina que envuelve los axones, un proceso nombrado desmielinizacin, altera la conduccin de los impulsos nerviosos, en un grado diverso segn la intensidad de la destruccin. Si la prdida de mielina es total, la transmisin del impulso nervioso es completamente bloqueada en la zona afectada. Si la desmielinizacin es solamente parcial, los impulsos nerviosos se transmiten de una manera ms lenta e irregular de lo que se considera normal. Por otro lado, las fibras parcialmente desmielinizadas, por el hecho de que pierden la proteccin de la mielina, son fcilmente alterables por cambios fsicos o qumicos. As pues, los aumentos de temperatura o las modificaciones de la concentracin de diversas sustancias que se extinguen en contacto con los axones pueden llegar a bloquear transitoriamente la conduccin de impulsos nerviosos. Las alteraciones en la conduccin nerviosa generan las manifestaciones de la enfermedad.

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7.2. Demencias 7.2.1. Enfermedad de Alzheimer Se trata de una enfermedad neurodegenerativa que afecta a los ancianos de muchos pases desarrollados. Se caracteriza por provocar demencia y otras alteraciones, pero nuestro objetivo radica en explicar cmo acta la microgla. As, una regulacin alterada de la microgla podra intervenir tambin en la enfermedad de Alzheimer. En los cerebros de los enfermos de Alzheimer abundan las placas seniles: regiones anormales en las que depsitos de un fragmento de sustancia amiloide beta (una protena) se mezclan con la microgla, astrocitos y las terminaciones de neuronas lesionadas. Se supone que estas placas contribuyen a la muerte de las neuronas que subyace en la merma de facultades mentales. Se desconoce de qu modo daan las clulas nerviosas. Muchos atribuyen la causa a la sustancia amiloide beta. Para numerosos investigadores, la sustancia amiloide beta provoca las alteraciones a travs de la microgla. Se sabe ya que las placas seniles portan altos niveles de intercelulina-1 y otras citocinas, sintetizadas por la microgla. Dicha concentracin manifiesta que algo, tal vez la sustancia amiloide beta, fuerza a la microgla de las placas a entrar en un estado muy activado. Las clulas que se encuentren en ese estado liberaran, adems, especies reactivas de oxgeno y enzimas proteolticas, con lo que podran causar destrozos en las neuronas. La propia microgla podra contribuir a la formacin de placas, segn otros resultados. Al parecer, la microgla responde a las lesiones del SNC sintetizando un precursor de la sustancia amiloide, una molcula que, cuando se escinde, da lugar a la sustancia amiloide beta. Adems, el estudio de clulas en cultivo ha demostrado que la interleucina-1 insta a otras clulas, entre las que posiblemente se cuenten las neuronas, a producir molculas precursoras de la sustancia amiloide. Por ltimo, las especies reactivas de oxgeno sintetizadas por la microgla activada promueven la agregracin de los fragmentos de la sustancia amiloide. Resulta fcil imaginar que, instalada la microgla en un estado hiperactivo, se cree un crculo vicioso. Si las clulas sintetizaran la protena precursora de la sustancia amiloide, sus proteasas podran cortar la molcula generando la sustancia amiloide beta. Al mismo tiempo, la interleucina1 podra instar a otras clulas a fabricar tambin sustancia amiloide. Las especies reactivas de oxgeno podran promover entonces la asociacin de la sustancia amiloide liberada por la microgla o por las clulas vecinas. La formacin de estos cmulos podra, a su vez, dar lugar a la activacin de nuevas clulas de la microgla, una mayor produccin de sustancia amiloide, la formacin de ms placas, y as sucesivamente. 7.2.2. Sndrome de Down En el cerebro de personas con sndrome de Down aparecen, mucho antes que en los pacientes de Alzheimer, numerosas placas seniles. Los cambios que se operan en ambas condiciones son muy similares. El grupo de Kincaid-Colton ha comenzado a explorar la posibilidad de que la microgla dae el tejido cerebral de esos enfermos, tomando por animales de experimentacin ratones portadores de un defecto gentico anlogo al responsable del sndrome de Down. La microgla de sus fetos es muy abundante y extraordinariamente reactiva; adems, en los ratones desarrollados, libera especies reactivas de oxgeno, interleucina-1 y otras citocinas en cantidades elevadas. 7.2.3. Infarto cerebral Las vctimas de un infarto cerebral podran perder neuronas por culpa de un celo excesivo de su

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microgla, segn se desprende de experimentos realizados en ratas por el grupo de Streit. Cuando se obstruye un vaso sanguneo importante que riega el prosencfalo, el tejido cerebral dependiente de este vaso muere. En el curso de los das siguientes, mueren tambin ciertas neuronas de una parte del rea que la rodea, la regin CA1 del hipocampo. La microgla se activa escasos minutos despus de haberse iniciado el infarto cerebral, mucho antes de que mueran las neuronas del hipocampo. (Esta activacin se aprecia en los cambios morfolgicos y en la intensidad de la tincin, ya que se trata de un estudio in vitro.) Quiz la microgla al sentir el peligro intente proteger las neuronas, iniciando o aumentando la secrecin de factores de crecimiento capaces de restaurar las lesiones. Pero pudiera suceder tambin que la qumica alterada en la regin acabe aflojando los frenos sobre el comportamiento de la microgla, impulsando las clulas hacia un estado en que ya seran peligrosas. En cambio, en humanos la proliferacin microglial se inicia alrededor del tercer o cuarto da. Existe sin embargo una controversia en cuanto al origen de la microgla reactiva, aunque estudios recientes en distintos modelos experimentales muestran que distintos grupos celulares pueden actuar como macrfagos optativos: as astrocitos, pericitos y clulas adventiciales. Las clulas microgliales que ya se encontraban en el tejido pueden activarse, pero la mayor proporcin de macrfagos parece ser de origen exgeno, mas probablemente de naturaleza monoctica, de un modo semejante a lo que ocurre en otros rganos. Sea cual sea el origen los macrfagos fagocitan los restos celulares durante las prximas semanas y posteriormente desaparecen probablemente por el torrente circulatorio, aunque tambin se encuentran en pequeo nmero en ganglios linfticos proximales. 7.2.4. Sida Ya desde 1982 mdicos e investigadores centraron su atencin en la frecuencia y la gravedad de la deterioracin del SNC en los enfermos afectados por el sida. En este sentido, se pueden diferenciar dos tipos de afecciones neurolgicas: las debidas a las infecciones oportunistas y las directamente ligadas al virus de la inmunodeficiencia humana, HIV. En cuanto a las primeras, la mitad de los casos se deben a un protozoo, el toxoplasma, el cual, por suerte, es un parsito bastante sensible a medicaciones especficas. La situacin es ms grave en los enfermos afectados de criptococosis cerebral, enfermedad infecciosa ligada con la presencia en el cerebro de un microorganismo. Ambas patologas infecciosas se acompaan de autnticos cuadros de debilidad y de demencia. Pero los trastornos neurolgicos debidos al HIV adquieren un perfil diferente. Desde los primeros casos, se observ que muchos pacientes presentaban trastornos de la consciencia, alerta y memoria, pero estas anomalas fueron atribuidas inicialmente a un estado depresivo. De hecho, un 10% de los individuos a los que se les haba diagnosticado sida consultaban al mdico primero que nada por trastornos neurolgicos. An se sabe poca cosa de los pacientes que no presentaban el sndrome pero que albergaban el virus. Ahora bien, cuando es declarado el sida los efectos del virus sobre el cerebro son devastadores. Al principio de la enfermedad se notan ciertos trastornos de la memoria y de la capacidad de concentracin, as como ligeras confusiones mentales y lentitud de juicio. Al mismo tiempo, aparecen sntomas indicadores de defectos psicomotrices, como debilidad muscular, atona o mala coordinacin motriz. Normalmente, estos trastornos estn asociados a una importante degradacin de las estructuras cerebrales. Los ventrculos cerebrales estn agrandados, al mismo tiempo que se

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observan anomalas celulares, particularmente, clulas gigantes multinucleadas, tambin anomalas en las fibras nerviosas y degeneraciones en las partes motrices de la mdula espinal. Por lo que respecta a los nios, cabe destacar que a menudo nacen con ciertas atrofias nerviosas. Adems, estn afectados por una sorprendente calcificacin de determinadas regiones cerebrales, concretamente los ganglios basales, fenmeno responsable, sin duda, de las anomalas en la maduracin cerebral. Como consecuencia, los nios presentan muy pronto retrasos en relacin al desarrollo psicomotor normal. En el cerebro el virus se encuentra esencialmente en clulas multinucleadas anormales, el origen de las cuales no est suficientemente determinado. Pero tambin aparece en clulas de origen tpicamente nervioso, como son los astrocitos y las propias neuronas. En cualquier caso, no se sabe muy bien el mecanismo por el cual el virus pasa de la sangre al cerebro, ni cmo es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, aunque en una publicacin reciente (Jones, 1996) se sugiere que el VIH es capaz de penetrar la barrera hematoenceflica desde el principio del proceso de infeccin, ya que posiblemente sea transportado dentro de clulas mononucleares infectadas, las cuales entran en el SNC gracias a los integrins (protenas de membrana heterodimricas mencionadas anteriormente), que actan como mediadores del proceso de transmisin viral dentro del SNC. De todos modos, lo que es cierto es que el virus penetra en las clulas nerviosas y perturba su fisiologa, sea directamente, de forma parecida a como lo hacen los linfocitos T4, sea indirectamente, provocando, por ejemplo, una destruccin de mielina, induciendo a respuestas inflamatorias o autoinmunes anticerebrales, o incluso simplemente perturbando el funcionamiento de las clulas endoteliales de los vasos sanguneos de las meninges. Aqu es donde interviene la microgla, cuya hiperactividad guarda relacin con la demencia que sufren los sidosos. El virus de la inmunodeficiencia humana adquirida infecta a la microgla y se ha demostrado que esa invasin provoca en la microgla una produccin elevada de citocinas inflamatorias y otras molculas que son txicas para las neuronas.

8. CONCLUSIN En este trabajo se ha tratado de explicar los mecanismos responsables de la inmunologa del sistema nervioso, destacando como elemento principal la actuacin de la microgla. Sin embargo, como se ha visto a lo largo de estas pginas, la microgla puede tanto favorecer como perjudicar a las neuronas y otras clulas del sistema nervioso. Esto se debe a que la microgla est destinada a funciones de proteccin, pero en ocasiones puede revelar una sorprendente agresividad cuando est hiperactivada. De manera que contribuye al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas y a las demencias. Como consecuencia resultan lesionadas diversas zonas del sistema nervioso, quedando afectada la conducta. As, los pacientes que sufren enfermedades neurodegenerativas y demencias pueden tener trastornos motores, prdida de memoria, confusiones mentales, trastornos en la capacidad de concentracin, lentitud de juicio y otros sntomas, que hacen que el sujeto ya no se comporte como antes de padecer la enfermedad. Cabe destacar que la microgla cambia con la edad, como demuestra el despliegue creciente del antgeno principal de histocompatibilidad observado en las investigaciones. Este despliegue podra indicarnos que las inhibiciones normales interpuestas en el camino hacia un estado hiperactivo y peligroso se relajan con el tiempo. La relajacin de estos controles promovera la destruccin

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neuronal, con la merma consiguiente de memoria y progreso de la senilidad. Ahora bien, si la microgla ocupa un lugar central en la patogenia de enfermedades neurolgicas, su inhibicin especfica sera de gran utilidad. As, ha comenzado el ensayo experimental de frmacos contra la enfermedad de Alzheimer. Para examinar la efectividad y la ausencia de efectos txicos, se est probando, en pequea escala, un agente antiinflamatorio capaz de atenuar la hiperactivacin de la microgla. Tambin sera muy beneficioso aprovechar la vertiente protectora de estas clulas para potenciar la sntesis de factores de crecimiento. En este sentido, es interesante mencionar la labor de Manuel Nieto-Sampedro en investigaciones con tumores cerebrales, la mayora de los cuales son de clulas gliales. En 1988 descubri que en el cerebro de los mamferos hay sustancias que inhiben la mitosis, o divisin celular, de la gla. Son las llamadas neurostatinas. Ms recientemente, colaborando con J. Abad Rodrguez, purificaron esas sustancias inhibidoras y comprobaron que adems de bloquear el proceso de divisin de la gla normal, impiden la mitosis de clulas gliales malignas. En paralelo con esta lnea de trabajo, disearon, sintetizado y ensayado en colaboracin con investigadores del equipo de carbohidratos del Instituto de Qumica Orgnica del Consejo Superior de Investigaciones Cientficas, un grupo de oligosacridos (polmeros de sacarosa) de poder inhibidor y estructura similares a la del inhibidor natural. Uno de esos compuestos sintticos se ha ensayado en ratas a las que se les transplant tumores de gla. Para la sorpresa de estos investigadores, el oligosacrido no slo retard la progresin del tumor (metstasis), sino que lo destruy, sin que quedaran afectadas las clulas gliales normales. En su opinin, el inhibidor sinttico provoca la aniquilacin selectiva de la gla tumoral mediante la activacin de las clulas asesinas, pertenecientes al sistema inmunitario. El inters de esa lnea de investigacin y de los hallazgos obtenidos es evidente, si caemos en la cuenta de que no existen mtodos teraputicos contra los cnceres de gla. La profundizacin debera ir encaminada al diseo y sntesis de una nueva serie de frmacos dotados de actividad antimitica y antimetasttica alta, especfica y metablicamente estables. Investigaciones centradas en el campo de estudio de la gla y, como perteneciente a ella, la microgla, son necesarias para evitar la degeneracin de las neuronas y bloquear a la microgla en sus estados de hiperactivacin. En parte, esto podra resolverse sintetizando frmacos antiinflamatorios. De esta manera se conseguira un gran avance en el tratamiento de algunas enfermedades neurolgicas.

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