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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO FACULTAD DE MEDICINA HUMANA ESCUELA DE MEDICINA HUMANA CURSO: GENETICA E HISTOEMBRIOLOGIA DOCENTE: Blgo.

Dr. Jorge Vidal Fernndez ALTERACIONES DEL TEJIDO CONECTIVO: SINDROME DE MARFAN DEFINICION Es un trastorno hereditario autosmico dominante que afecta las fibras elsticas del tejido conectivo, de expresin variable que se caracteriza por defectos en tres sistemas mayores: ocular, esqueltico y cardiovascular.
La fibra elstica tiene como funcin la distensin y retraccin, forma parte de la matriz extracelular de los tejidos y est compuesta por elastina y una red de microfibrillas que sirve de armazn para el depsito de elastina y el ensamblaje de las fibras elsticas2-4. Esta red de microfibrillas est formada por fibrilina1.

LA FIBRILINA Es una glicoprotena no sulfatada grande, de 350 kDa, componente principal de las microfibrillas que juntamente a la elastina son el componente estructural de las fibras elsticas. Tambin se pueden presentar aisladas como una microfibrilla en el ligamento suspensorio del cristalino. Las fibras elsticas confieren a los diferentes rganos la elasticidad, permitiendo que recuperen su forma despus del estiramiento. Esta caracterstica se debe gracias al enrollamiento al azar de la molcula de elastina proporcionando a la fibra la capacidad de estirarse y volver a su estado original. Aparecen como cadenas con abultamiento, y en los cortes transversales muestran una corteza de alta densidad electrnica rodeando a una parte central clara. Las microfibrillas de fibrilina son los que organizan a la elastina secretada de tal forma que se deposita entre las microfibrillas para formar las fibras elsticas individuales. Es decir actan como estructura organizadora para la fibra en crecimiento ya que en tejidos en desarrollo donde se forman fibras elsticas, las microfibrillas aparecen primero y el componente elstico se deposita posteriormente como componente secundario de la fibra. El monmero de fibrilina posee cinco regiones estructurales diferentes: La ms grande (75%) de la protena posee 46 repeticiones o dominios similares a un precursor del Factor de Crecimiento Epidermico (FCE) que son dominios ricos en cistena; 43 de estas repeticiones o dominios contienen (en la mayora de los casos) un motivo o secuencia de aminocidos ligantes de calcio que median las interacciones protena-protena. La disposicin regular de estos dominios ricos en cistena permite una asociacin solapada de monmeros. Una mutacin que afecte a los exones centrales, y por lo tanto a estas uniones EGF nos dara una clnica mas grave al interferir en las uniones monmero-monmero. BASES GENETICAS El sndrome de Marfan presenta un patrn de herencia autosmico dominante, por lo que un individuo afectado y heterocigoto tendr una probabilidad del 50% de tener un hijo afectado, independientemente del sexo. Se debe a la mutacin del gen de la fibrilina, FBN 1, ubicado en el brazo largo del cromosoma 15 (15q21), cuyo defecto se expresa mediante un efecto dominante negativo, es decir, en los heterocigotos, la fibrilina 1 mutante destruye el ensamblaje

de las microfibrillas normales, posiblemente, al actuar con los productos del alelo normal2. El gen FBN1 cubre 110 kb y posee 65 exones que da lugar a monmeros que forman a la fibrilina. En el gen FBN1 se han descrito ms de 500 mutaciones y casi todas son nicas para un individuo o familia afectada5, dando origen a un defecto hereditario de la fibrilina, lo que ocasiona una formacin de fibras elsticas anormales, con la consiguiente disfuncin de los tejidos que la poseen. Adems, se ha postulado que la fibrilina normal inhibira el crecimiento de los huesos largos y que las fibras elsticas a travs de su tensin controlaran el crecimiento de stos, por lo tanto, al existir una alteracin en estas estructuras se producira el crecimiento seo exagerado propio de la enfermedad6. El 75% de los casos son familiares y el 25% son espordicos atribuibles a mutaciones de novo que en la mayora de los casos corresponden a pacientes con padre (varn) de edad avanzada; existiendo una relacin directa entre la edad del padre y las mutaciones de novo. La mayora de las mutaciones, corresponden a mutaciones sin sentido, no recurrentes y ampliamente distribuidas por el gen; que no tienen efecto en la transcripcin, sin embargo el producto de la traduccin (que es una protena parcialmente formada) puede ser extremadamente anormal en su forma y funcin o tan inestable que rpidamente es degradada dentro de la clula. El 10% de las mutaciones por ensamblaje, que afectan las bases que se requieren en los lugares de ensamblaje del ARNm. Un bajo porcentaje de mutaciones se deben a pequeas o grandes delecciones, pequeas inserciones, etc. La enfermedad presenta expresividad variable, atribuible a la gran variedad de mutaciones que afectan al gen FBN1; y que se manifiesta por la variada manifestacin clnica (en la misma o diferentes familias). Presenta tambin pleiotropia, ya que afecta a sistemas u rganos que contienen fibras elsticas en alta concentracin, tales como el cardiovascular, esqueltico, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmn1,2.

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