Cualquier injuria persistente al parnquima heptico puede ser capaz de producir un dao morfolgico y/o funcional.

Clsicamente se describe la inflamacin y necrosis que persiste en el tiempo como la causa de fibrosis y regeneracin nodular (cirrosis). La distorsin vascular y la fibrosis que afecta los vasos sanguneos conduce a la hipertensin portal. Estos procesos pueden ser consecuencia tambin de colestasia crnica y de otras causas menos frecuentes: Causas de dao heptico crnico (DHC) Esteato Hepatitis (Alcohlica y No Alcohlica). Hepatitis Crnica (Virus, autoinmune, medicamentos). Colestasia Crnica (CBP, CEP, otros). Enfermedades Metablicas. Hgado Congestivo Crnico. DHC Criptognica. Clnica El primer recurso al enfrentar un paciente con DHC es la anamnesis. En especial debe preguntarse por ingesta de alcohol (idealmente tambin a otro informante cercano al paciente), medicamentos, hbitos, transfusiones, enfermedades hepticas en familiares directos, ciruga previa, episodios de ictericia en el pasado. En el examen fsico debe palparse el hgado y buscar estigmas de DHC e hipertensin portal (ascitis, esplenomegalia y circulacin colateral) y evaluar el grado de encefalopata. Alteraciones producidas por la injuria primaria Detectadas casi siempre por las pruebas hepticas. Definimos a grandes rasgos un patrn de citolisis o de colestasia crnica o bien alteraciones mixtas e inespecficas en las que se superponen ambas

DAO HEPTICO CRNICO

Mtodos de diagnstico por imgenes. En DHC, estas tcnicas permiten visualizar las alteraciones morfolgicas del hgado, las derivadas de la hipertensin portal y algunas infiltraciones difusas. Las alteraciones morfolgicas ms comnmente detectadas son el crecimiento del lbulo caudado, las atrofias de segmentos y la irregularidad de los contornos, sin embargo, se presentan cuando el DHC est establecido y avanzado (cirrosis). Mayor importancia tiene la deteccin de Carcinoma Hepatocelular en DHC, lo que se realiza en la prctica con controles ecogrficos seriados junto con la medicin de afetoprotenas. La comprobacin de la permeabilidad de la vena porta con eco doppler se utiliza para detectar trombosis tumorales o benignas (de la vena porta) y tiene especial importancia para la seleccin de terapias y eventualmente contraindicar procedimientos quirrgicos (trasplante). Los mtodos de diagnstico por imgenes tienen mayor sensibilidad que el examen fsico para detectar ascitis, esplenomegalia y circulacin venosa colateral porto-sistmica. La infiltracin de grasa en el hgado se detecta frecuentemente en las ecografas aunque puede tambin evaluarse por tomografa axial computada (TAC) o resonancia nuclear magntica (RNM). El aumento de la densidad heptica asociada a infiltracin de fierro (hemocromatosis) puede cuantificarse con TAC o RNM aunque no por ecografa. Biopsia heptica. Es til en el diagnstico y etapificacin de una enfermedad heptica crnica, definir presencia de cirrosis, establecer el grado de necrosis, inflamacin o fibrosis, o detectar alteraciones no inflamatorias ( vasculares, infiltrativas, colestasias). Las complicaciones del procedimiento son infrecuentes y la mortalidad excepcional. Como en las enfermedades hepticas se afecta la hemostasia, las complicaciones son especialmente hemorrgicas (hemoperitoneo y hematoma subcapsular) y hemopneumotrax. Como regla general se requiere un tiempo de protrombina sobre 60% y recuento de plaquetas mayor de 60.000 por mm3. Actualmente la mayor parte de las biopsias hepticas se realizan previa marcacin del sitio de puncin sugerido por ecografa. En estas condiciones aumenta la eficacia en obtener muestra al primer intento. Se ha establecido que el 82% de DAO HEPTICO CRNICO: las complicaciones se producen en las primeras 10 horas y el 96% en las primeras 24 h, por lo que se prefiere (en general) hospitalizar durante 24h para mejor control del paciente. Alteraciones producidas por la hipertensin portal Existe un nivel de presin portal (gradiente porto-sistmico) sobreel cual aparecen los signos clnicos de hipertensin portal: vrices esofgicas, gastropata hipertensiva, esplenomegalia o ascitis. Algunos pacientes con DHC, generalmente poco avanzado, an teniendo hipertensin portal, no alcanzan este nivel de gradiente y por lo tanto, pueden no presentar ninguno de estos signos. Por otra parte, existen algunas enfermedades, poco frecuentes, que producen casi exclusivamente hipertensin portal, sin las alteraciones morfolgicas ni funcionales de significacin (esquistosomiasis, hipertensin portal idioptica). Alteraciones de la funcin hepato-celular Existen diversos mtodos para evaluar la insuficiencia hepato-celular en un paciente con DHC. Esencialmente combinan la medicin de parmetros que evalan la capacidad de sntesis heptica, excrecin de aniones, grado de encefalopata y estado general. Estudio etiolgico del DHC Vara de acuerdo a la presuncin o certeza del diagnstico. Todo DHC de causa poco clara o desconocida debe tener una informacin mnima imprescindible. Anamnesis dirigida: alcohol etc. Estudio virolgico: Antgeno superficie Virus B y Anti-HCV. Electroforesis de protenas. Auto-anticuerpos: Anti-nucleares, Anti-msculo liso y antimitocondriales. Manejo general del DHC El manejo del paciente con DHC vara segn la etapa de evolucin en que se encuentre. Generalmente corresponde a personas que pueden realizar actividades cotidianas en forma normal. La alimentacin debe ser completa y variada cuidando evitar la desnutricin. Debe aportarse vitaminas liposolubles y calcio en colestasias crnicas. En alcohlicos puede ser necesario suministrar vitaminas del complejo B y cido flico.

En pacientes con encefalopata crnica en los que se debe restringir aminocidos-aromticos, existen preparados comerciales a base de aminocidos ramificados o dietas que tienen en cuenta este factor (Dieta de Matzkies). A todo paciente con DHC debe prohibrsele el consumo de alcohol. El uso de medicamentos debe ser indicado por mdico y debe tener especial cuidado con la prescripcin de benzodiazepinas y antiinflamatorios. Manejo y prevencin de las complicaciones del DHC Prevencin primaria y secundaria de hemorragia digestiva y PBE Deteccin precoz del carcinoma hepato-celular: Se realiza en forma sistemtica en DHC de origen viral. Se recomienda realizar ecografa heptica y a-fetoprotena cada 6 meses. El trasplante heptico se plantea generalmente en etapas avanzadas de la enfermedad heptica, cuando se produce alguna complicacin severa con descompensacin del DHC, que suponen un pobre pronstico vital o cuando el deterioro de la calidad de vida es lo suficientemente importante. La decisin del momento de transplantar es crtica pues debe tomarse lo suficientemente temprano para asegurar la sobrevida postoperatoria. Esta decisin puede ser ms o menos predecible segn la etiologa, y para esto la cirrosis biliar primaria es un caso ejemplar. Debe tenerse en cuenta tambin que el paciente no haya desarrollado complicaciones extra-hepticas o deterioro importante de su estado general. Cada caso debe ser evaluado individualmente por un equipo multidisciplinario, tomando en cuenta la prediccin del pronstico vital y tambin factores relacionados con la realidad local. Relaciones entre alcohol y dao heptico crnico: El alcohol es una droga que ejerce sus efectos en diversos parnquimas. La mayora de los fenmenos patolgicos provocados por el alcohol, a menudo se presentan simultneamente, tienen relacin con la cantidad de alcohol ingerido y algunos, con el tiempo de ingesta. Los rganos mas lbiles a la influencia del alcohol, son el sistema nervioso central y el hgado. Las alteraciones del sistema nerviosos central se relacionan a los fenmenos psicolgicos de adiccin y dependencia al alcohol y a algunos compromisos especficos como el sindrome de Wernicke-Korsakoff Hay tambin descripciones de aumento de tamao de los ventrculos laterales, con algn grado de ensanchamiento de surcos cerebrales propios de la atrofia cerebral en la tomografa axial de pacientes alcohlicos. Sin embargo, la inferencia de una prdida de tejido cerebral como resultado directo de la ingesta de alcohol, no ha sido comprobada. De hecho el aumento de tamao de ventrculos laterales en alcohlicos ha sido descrito como hallazgo asintomtico. As, la atrofia cerebral alcoholica es una entidad que no est claramente definida. Entre las diversas etiologas del dao heptico crnico, en casi todo el mundo, el alcohol juega un papel de gran importancia. Las evidencias de la relacin entre alcohol y dao heptico, son de orden experimental y epidemiolgico: a. La administracin de alcohol a babuinos, provoca la aparicin de dao heptico histolgico inflamatorio del tipo hepatitis alcohlica y evidencias de cirrosis. Este se constituy en el primer modelo experimental en que el alcohol fue reconocido como agente causal de la enfermedad heptica, independiente de la dieta. En roedores, la ingesta de alcohol slo logra la aparicin de hgado graso, pero stos no logran alcanzar los niveles de consumo de alcohol que logra el ser humano, el cul puede llegar a consumir el 50% de sus caloras totales como alcohol. En ratas como en otras especies, a la ingesta de alcohol se le debe agregar algun dficit diettico para que aparezca la cirrosis. b. Numerosas observaciones epidemiolgicas indican que disminuciones drsticas del consumo de alcohol, coinciden con disminuciones simultneas de la mortalidad por cirrosis. Es el caso de la relacin entre ambos factores observada en Francia durante la segunda guerra mundial, en los Estados Unidos de Norteamrica durante la prohibicin y en casos de cada de las cosechas o alza en los precios de las bebidas alcohlicas. Hoy existe consenso para afirmar que la probabilidad de tener un dao heptico crnico por alcohol, se correlaciona directamente con la magnitud de la ingesta: se requiere una ingesta superior a los 60 g/dia en el hombre y la mitad en la mujer para que se provoque un dao heptico. La mayor susceptibilidad de las mujeres al dao tiene relacin con que stas alcanzan niveles de alcoholemia superiores frente a una misma dosis, por tener un volumen de distribucin menor. La alcohol deshidrogenasa presente en la mucosa gstrica contribuye al metabolismo del alcohol. Esta enzima est reducida en la mucosa gstrica de las mujeres. El tiempo de ingesta es importante: en un estudio, ningn enfermo, que bebi mas de 160 g/da por un periodo inferior a 5 aos, present Hepatitis Alcohlica en tanto que 25 de 50 pacientes con una alta ingesta de ms de 20 aos, presentaba cirrosis. Existe una cierta predisposicin al dao heptico, cuya(s) causa(s) aun no se conoce(n): slo el 15% de los bebedores exagerados, presenta un DHC en la autopsia. No tiene trascendencia el tipo de bebidas alcohlicas, importando slamente la cantidad de alcohol que ellas contienen. En la gran mayora de los pacientes, la alteracin anatmica propia de la cirrosis (la fibrosis nodular), est presente junto a la necrosis e inflamacin propias de la hepatitis alcohlica. Hoy se concibe la enfermedad heptica alcohlica como un contnuo en que los episodios de inflamacin provocados por la ingesta exagerada de alcohol, se van insertando en el proceso fibroso que coexiste y progresa en el tiempo. Las observaciones que demuestran simultaneidad entre ingesta y mortalidad por cirrosis, hacen evidente la importancia que pueden tener los episodios inflamatorios agudos en la historia natural de la enfermedad.

 La ingesta reciente de alcohol se transforma as en un factor clave de la mortalidad y la presencia de HA es determinante en la sobrevida. Los bebedores intermitentes le dan una oportunidad al hgado para recuperarse y tienen menos riesgo que aquellos que beben en forma contnua. La abstinencia se constituye en el instrumento esencial de la mejora del pronstico en la enfermedad heptica alcohlica. existen hechos experimentales que apuntan a que la fisiopatologa del dao por alcohol es multifactorial: El acetaldehido es generado tanto en la metabolizacin del alcohol por la alcohol deshidrogenasa, como en el sistema MEOS (sistema enzimtico oxidante microsomal), por lo que su nivel plasmtico se eleva despus de la ingesta. Es extremadamente txico y reactivo: 1. Se une a fosfolpidos, residuos de aminocidos y grupos sulfidrilos. 2. Depolimeriza protenas de la membrana plasmtica. 3. Favorece la lipoperoxidacin. 4. Se une a tubulina, daando los microtbulos del citoesqueleto. 5. Estimula la sntesis de procolgeno tipo I y fibronectina desde las clulas de Ito La ingestin crnica aumenta el consumo de oxgeno, por reoxidacin de NADH. El aumento de requerimiento de oxgeno, produce una gradiente de oxgeno ms pronunciada a lo largo del acino. En la se observa un acino heptico en hgado de rata al microscopio electrnico. La muestra la direccin del flujo portal que vaca la sangre a la vena central. La muestra las tres zonas del acino de acuerdo al gradiente de oxgeno. Esto explica que las clulas de la zona 3 se vean ms expuestas a la necrosis. En la zona 3 es tambin donde hay mayor concentracin de alcohol deshidrogenasa y donde los cambios en el potencial redox son mayores. La presencia de grasa en el hgado alcohlico, se produce mediante diversos mecanismos segn el tipo de ingesta: en la ingesta aguda masiva, la grasa proviene de movilizacin desde la periferia. En la ingesta crnica y prolongada, la acumulacin proviene de un aumento de sntesis y menor degradacin de cidos grasos en el hgado. Se han postulado algunos mecanismos inmunolgicos para explicar la eventual progresin del dao en pacientes que han dejado de beber: a. la alteracin de la inmunidad celular que puede observarse es probablemente secundaria al estado de enfermedad sistmico que representa la cirrosis. Las reacciones inmunolgicas que existen son difciles de interpretar y ms bien una consecuencia del dao heptico que una causa de ste. b. La formacin de aductos estables entre protenas de membrana y acetaldehido, pueden constituir antgenos de membrana que favorezcan la formacin de autoanticuerpos. c. Los cuerpos hialinos de Mallory se han invocado como eventuales neoantgenos. Los resultados iniciales en este sentido, no han sido confirmados. Las citokinas que se elevan en la cirrosis, median una gran cantidad de efectos biolgicos de las endotoxinas. Esta ltimas, aparecen en el lquido asctico y en sangre perifrica de cirrticos muy averiados. provienen del intestino por la incapacidad del sistema retculoendotelial del cirrtico para detoxificarlas y por el aumento de la permeabilidad intestinal. La elevacin de citokinas es probablemente responsable de la anorexia, astenia, fiebre, neutrofilia y reduccin de la sntesis de albmina de los enfermos, estimulan tambien la proliferacin de fibroblastos y una de ellas activa la produccin de colgeno desde los adipocitos o clulas de Ito (Transforming Growth Factor ).

Histologa . Higado graso. La grasa se acumula preferentemente en la zona centrolobulillar (zona 3 del acino), generalmente es de tipo macrovesicular y en los casos mas graves puede afectar a todo el parnquima. 2. Hepatitis alcohlica. Tiene diferentes grados segn su gravedad y la expresin morfolgica de todos sus elementos simultneamente es relativamente rara. Es habitual encontrar elementos de hepatitis alcohlica en una cirrosis establecida. a) El aumento de volumen hepatocitario que contribuye a la hipertensin portal, es comn y se debe a un aumento de la sntesis de protenas. Los nucleos son pequeos e hipercrmicos. Habitualmente existe cierto grado de infiltracin grasa. b) Los cuerpos hialinos de Mallory son inclusiones citoplasmticas rojo prpura en la hematoxilina-eosina. Corresponden la mayor parte a filamentos intermedios adheridos entre ellos y son el paso que precede a la destruccin celular. Es habitual ver que la clula que contiene Mallory esta rodeada por polimorfonucleares. c) La presencia de megamitocondrias, se aprecia como inclusiones globulares. No son criterio de mal pronstico. d) Depsito de colgeno. Se ubica en la zona 3 y es un hallazgo habitual. La fibrosis es perisinusoidal y en ocasiones engloba hepatocitos, esto ltimo tambin se ha relacionado al desarrollo de hipertensin portal y a una mayor tendencia a evolucin a la cirrosis. A microscopa electrnica es dable observar la colagenizacin del espacio de Disse, que reduce el contacto del hepatocito con el plasma y rigidiza el area sinusoidal restringindola. e) Las lesiones venulares incluyen la esclerosis perivenular central y a veces lesiones oclusivas en venas centrales o mas raramente en venas portales terminales. Hay algunos casos de cirrosis en que sta se desarrolla a continuacin del establecimiento de una fibrosis perivenular central, sin aparente inflamacin ni necrosis.

3. Cirrosis. Clsicamente se la describe de tipo micronodular. Sin embargo, cualquier etiologa puede llevar a los distintos tipos anatmicos de cirrosis. Caractersticamente, la distorsin de la arquitectura es de gran magnitud y difcilmente se reconocen venas centrales. El hallazgo habitual es que coexista cierto grado de cirrosis, con mayor o menor fibrosis, con cierto grado de hepatitis alcohlica, con mayor o menor inflamacin y necrosis. La presencia de grasa en grado variable, es un hecho comn. Hipertensin portal Todas las formas de cirrosis llevan a la hipertensin portal, siendo el factor comn primario la obstruccin al flujo portal. No obstante ello, hay formas de dao heptico crnico que producen hipertensin portal en forma ms tarda, como es el caso de la cirrosis biliar primaria. El primer elemento responsable, es el aumento de la resistencia vascular intraheptica debido a la distorsin de la arquitectura vascular, secundaria al proceso inflamatorio. El proceso es inicialmente sinusoidal por el aumento de fibrillas de tejido conectivo (colagenizacin del espacio de Disse), lo que rigidiza los sinusoides y genera una importante disminucin del rea sinusoidal. Este fenmeno es particularmente importante en alcohlicos, en los que tambin contribuye el aumento de volumen hepatocitario que se produce durante el desarrollo de hepatitis alcohlica. En este caso en particular, el trastorno de la arquitectura es cada vez mayor, en la medida que los procesos simultneos de inflamacin, regeneracin y fibrosis se suceden por repetidos episodios de hepatitis alcohlica. El aumento de la presin portal, no se traduce por un aumento de la resistencia arteriolar y cada del flujo, ya que paradjicamente, se produce una disminucin de la resistencia vascular con el consiguiente aumento del flujo portal. Fracciones variables de dicho flujo alcanzan la circulacin sistmica gracias al desarrollo de circulacin colateral. Se desarrollan adems fistulas entre la circulacin portal terminal y las venas centrales intrahepticas, denominadas fstulas de Eck. El desarrollo de extensas colaterales entre la circulacin portal y sistmica en teora debiera permitir una cada de la presin o su regulacin a otro nivel. Sin embargo, esto no sucede y por el contrario, el flujo esplcnico aumenta de manera progresiva, lo que condiciona un incremento tambin progresivo de la presin portal. En condiciones normales, la arteria heptica provee al hgado de un pequeo volumen de sangre a elevada presin, en tanto que la vena porta entrega un alto volumen a muy baja presin. Ambos sistemas se equilibran en los sinusoides y la arteria heptica probablemente no tiene gran importancia en mantener la presin portal. En cirrticos, existe hipertrofia de la arteria heptica y el aumento relativo del flujo arterial, contribuye a la mantencin de la perfusin sinusoidal. En resumen, la hipertensin portal se genera gracias al aumento de la resistencia vascular portal intraheptica y se mantiene gracias a una anormal relacin entre el flujo y la resistencia vascular del territorio portal. Sntomas Compromiso del estado general: Sus elementos ms caractersticos son la astenia y fatigabilidad fcil. Existe prdida de masas musculares por disminucin de la sntesis proteica. Se agregan anorexia e inadecuados hbitos dietarios, lo que aumenta la malnutricin. Fiebre (de rutina debe buscarse una infeccin como causa en el cirrtico): Alrededor de 1/3 de los cirrticos, presenta fiebre de hasta 38 C, que no dice relacin con una infeccin, debe ser atribuda a la enfermedad heptica en s y las citokinas podran ser las responsables. Tambien la posibilidad de infecciones, est aumentada por: a) Aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a la hipertensin portal. b) Presencia de shunts porto sistmicos,que permiten las bacteremias. c) Disminucin de actividad funcional de las clulas del sistema reticuloendotelial. d) Reduccin en plasma de niveles de fibronectina y opsoninas. La aparicin de episodios reveladores de una prdida de capacidad inmunolgica, como es la aparicin de infecciones (TBC), a su vez ponen de manifiesto otros sntomas y signos clnicos propios del dao heptico crnico. En pacientes cirrticos se aconseja el uso de antibiticos profilcticos ante maniobras invasivas. Compromiso del estado general: Sus elementos ms caractersticos son la astenia y fatigabilidad fcil. Existe prdida de masas musculares por disminucin de la sntesis proteica. Se agregan anorexia e inadecuados hbitos dietarios, lo que aumenta la malnutricin. Fiebre (de rutina debe buscarse una infeccin como causa en el cirrtico): Alrededor de 1/3 de los cirrticos, presenta fiebre de hasta 38 C, que no dice relacin con una infeccin, debe ser atribuda a la enfermedad heptica en s y las citokinas podran ser las responsables. Tambien la posibilidad de infecciones, est aumentada por: a) Aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a la hipertensin portal. b) Presencia de shunts porto sistmicos, que permiten las bacteremias. c) Disminucin de actividad funcional de las clulas del sistema reticuloendotelial. d) Reduccin en plasma de niveles de fibronectina y opsoninas.

 La aparicin de episodios reveladores de una prdida de capacidad inmunolgica, como es la aparicin de infecciones (TBC), a su vez ponen de manifiesto otros sntomas y signos clnicos propios del dao heptico crnico. En pacientes cirrticos se aconseja el uso de antibiticos profilcticos ante maniobras invasivas. La capacidad heptica de sintetizar urea a partir de amonio est alterada. Esto se traduce por elevacin de la amonemia y por disminucin de la uremia. Este ltimo hecho puede no observarse inicialmente pues la oferta catablica de compuestos nitrogenados es de gran magnitud. La elevacin de la amonemia, es uno de los criterios que ayuda al diagnstico de encefalopata portal y es til en el diagnstico diferencial del coma en el cirrtico. En todos los pacientes con dao heptico crnico, puede observarse una menor concentracin de aminocidos ramificados en relacin a los aromticos, independientemente de la presencia de encefalopata portal. La capacidad de sntesis de protenas por parte del hgado enfermo es deficiente. Esto lleva a una baja en la concentracin de albmina en el plasma, a lo que contribuye la malnutricin y probablemente tambin algo de mala absorcin intestinal, secundaria a los trastornos hemodinmicos del territorio esplcnico. La sntesis de protrombina tambin cae. Esto puede traducirse clnicamente en alteraciones de la coagulacin y es tambin un elemento til como pronstico de la evolucin de los pacientes. Ascitis Ascitis es la acumulacin de lquido en la cavidad peritoneal. Representa un estado de retencin corporal total de sodio y agua y su causa ms frecuente (en el 70% de los casos) es la cirrosis, independientemente de la etiologa. Cuando los pacientes ya tienen ascitis importante, existe siempre un aumento del volumen intravascular y la controversia dice relacin con el estmulo que inicia la retencin de sodio y agua. Hay tres teoras: 1. Volumen circulante bajo: La hipertensin portal provoca una contraccin del volumen circulante efectivo (aquella parte del volumen circulante que es efectiva en estimular los receptores de volumen). Se combinan para sto: a) La hipertensin portal b) La dilatacin del lecho vascular esplcnico. c) Hipoalbuminemia d) La vasodilatacin perifrica asociada a los shunts El rin se comporta como si al individuo le faltara volumen, necesitando sodio y agua y por tanto, lo retiene. La reduccin de volumen circulante efectivo promueve el aumento de la renina, angiotensina y aldosterona, los baroreceptores estimulados provocan aumento de noradrenalina probablemente responsable de vasocontriccin renal y la vasopresina se eleva (baroreceptores de volumen). 2. Volumen circulante elevado: El primer elemento sera la retencin de sodio con expansin del volumen plasmtico. En realidad la retencin de sodio precede a la formacin de ascitis. El aumento de la presin venosa heptica, se trasmite a los sinusoides que tienen una rica inervacin y receptores de presin. La expansin del volumen plasmtico sera responsable del desarrollo de ascitis. 3. Hiptesis de la vasodilatacin arterial perifrica: En realidad combina las previas. Ni la formacin de ascitis y la retencin de sodio y agua inducida por la hipovolemia, ni una primaria retencin de sodio por el rin con expansin de volumen posterior son el mecanismo primario. El cirrtico est en un estado de vasodilatacin con frecuente presencia de fstulas a-v. Esto lleva a menor llenamiento del rbol vascular y aumento del dbito cardaco, con estimulacin hormonal de renina, angiotensina aldosterona, noradrenalina y vasopresina. Esto conduce a vasoconstriccin renal y retencin de sodio y agua. El factor natriurtico atrial es un poderoso diurtico natural que proviene de las clulas ubicadas preferentemente en la orejuela de la aurcula izquierda. El factor natrurtico est aumentado en cirrticos con ascitis, como expresin de un intento compensador que no logra su objetivo. La caracterstica disminucin del clearence de agua libre del cirrtico, es secundaria al aumento de la hormona antidiurtica. Es necesario sealar que los cirrticos son hipotensos, pese a un alto ndice cardaco, con renina, noradrenalina y hormona antidiurtica elevadas al punto que esos niveles, en un individuo normal debieran provocar una hipertensin arterial maligna. En el cirrtico eso no sucede porque porque estn vasodilatados y esta vasodilatacin es esplcnica. La vasodilatacin esplcnica est mediada por el xido ntrico, que es un poderoso vasodilatador presente en las clulas endoteliales y que acta en forma paracrina. A medida que esto va en aumento, se llega al sndrome hepatorenal. Adems, el aumento de la presin sinusoidal, conduce a una mayor produccin de linfa: Los sinusoides no poseen membrana basal lo que los hace muy permeables. El flujo linftico aumenta linealmente con el aumento de la presin y la presin hidrosttica elevada en el sinusoide hace que el flujo atraviese el espacio de Disse y se produzca una extravasacin de linfa al peritoneo a travs de la cpsula heptica, lo que ayuda a la focalizacin de la ascitis: si en el perro con cirrosis e HP se envuelve el hgado con papel celofn, el lquido se acumula dentro de la bolsa. El flujo linftico en el conducto torcico, aumenta hasta 20 l/da en el cirrtico. Adems debe tenerse presente que: a. Raramente se observa ascitis en pacientes con HP preheptica: slo se desarrolla en presencia de una presin sinusoidal elevada. b. La descompresin quirrgica de la HP en el hombre y en el perro, impide desarrollo de ascitis. c. A la presin hidrosttica que tiende a extravasar el lquido, se opone la presin onctica de la albmina. En la cirrosis, la hipoalbuminemia favorece la focalizacin y mantencin del ascitis. Encefalopata portal

aspectos Generales El que sea reversible al menos inicialmente y el compromiso cerebral difuso, sin signos de localizacin, confirman que se trata de una encefalopata metablica El origen de la encefalopata metablica est relacionado al metabolismo de compuestos nitrogenados en el tubo digestivo e inicialmente se dedujo que el amonio producto de su catabolismo era el nico responsable, al eludir el paso por el hgado, gracias a la presencia de los shunts. Todo paciente en coma o precoma de origen heptico, tiene shunts que permiten el paso de la sangre portal al territorio sistmico y de all al sistema nervioso central, sin pasar por el hgado. Este shunt, en el caso de la insuficiencia heptica aguda se hace fundamentalmente a travs del hgado, ya que los hepatocitos daados, son incapaces de metabolizar adecuadamente los elementos traidos por la sangre portal. En el dao heptico crnico, la mayor parte del flujo puede llegar a realizarse por la llamada cirulacion colateral. Tambin existe en este caso shunts intrahepticos denominadas fstulas de Eck. La EPS es una complicacin habitual en el caso de las anastomosis quirrgicas o por TIPS. El desarrollo de encefalopata portal no es habitual en casos de desarrollo de circulacin colateral con hgado normal (cavernomatosis portal, esquistosomiasis) y slo se ve cuando el flujo de sangre por el shunt es muy elevado, o cuando en forma secundaria se afecta la funcin hepatocelular. En la gnesis de la encefalopata portal existen 4 hiptesis dominantes: Neurotoxicidad del Amonio: El amonio genera encefalopata. En nios con dficit de enzimas del ciclo de Krebs, se produce encefalopata por acumulacin de amonio, al igual que en la infeccin urinaria por bacteroides productores de ureasa o implante de ureteres en pseudovejiga sigmoidea. Experimentalmente el amonio deprime el flujo cerebral y el metabolismo de la glucosa. Sin embargo no es seguro que el mecanismo de la encefalopata heptica sea similar: En la encefalopata por amonio, predomina el estado excitatorio y con frecuencia hay convulsiones; La encefalopata portal es inhibitoria. En el 10 % de los casos de encefalopata portal los niveles de amonemia son normales independientemente del grado de profundidad del coma. La administracin de citrato de amonio a pacientes con enfermedad heptica crnica, eleva los niveles plasmticos de amonio, pero slo en el 5% se producen cambios tpicos de encefalopata portal al electroencefalograma. Esto ha llevado a sostener que tanto la sobrecarga proteica en cirrticos, como la hemorragia digestiva, que generan amonio, podran generar adems de ste, otros compuestos nitrogenados neuroactivos responsables de la encefalopata. 2.- Mercaptanos : Los mercaptanos son responsables del fetor y son capaces de inducir coma heptico en animales de experimentacin. Por otra parte los cidos grasos de cadena corta o mediana, se acumulan en la insuficiencia heptica y tambien son capaces de provocar coma en animales de experimentacin. Se postula un eventual sinergismo, por cunto por separado las manifestaciones de encefalopata en el animal de experimentacin, son menos intensa que al administrarlos en conjunto. Sin embargo el tipo de encefalopata no se asemeja al coma heptico. Adems el uso de metanefiol (un mercaptano altamente txico) no provoca manifestaciones de encefalopata portal, por lo que como teora nica no tiene gran asidero. 3.- Falsos neurotransmisores :La flora intestinal sintetiza aminas neurotransomisoras como la octopamina en forma habitual. En insuficiencia heptica stas no son metabolizadas por el hgado, aumentando su concentracin en el plasma. Algo similar ocurre con la concentracin de aminocidos aromticos relativa a la de aminocidos ramificados, probablemente por falla de deaminacin heptica de los primeros. Esto llevara a un transporte desde la sangre al sistema nervioso central de una mayor proporcin de aromticos en relacin a ramificados, ya que comparten los mismos transportadores y de stos, el triptofano es precursor de serotonina. En la encefalopata portal se favorecera as la concentracon de octopamina y aminocidos aromticos, en tanto que disminuira la de noradrenalina y dopamina en el sistema nervioso central. De esta manera, tirosina, fenilalanina, triptofano y glutamina en el sistema nervioso central serviran como sustrato a la sntesis de octopamina y serotonina, que son neurotrasmisores mucho ms dbiles, inhibiendo a la vez la sntesis de los neurotrasmisores verdaderos como noradrenalina y dopamina. Sin embargo, la introduccin directa de octopamina o triptofano en el tercer ventrculo de la rata no induce coma y la concentracin de catecolaminas (dopamina y noradrenalina) en el cerebro de cirrticos con encefalopata portal es similar a la de pacientes cirrticos sin encefalopata. 4.- Inhibicin de la neurotransmisin : Lo que mejor caracteriza a la patogenia de la encefalopata heptica es la inhibicin neural. El ms conocido inhibidor fisiolgico de la actividad neural es el cido gama aminobutrico (GABA). Se sintetiza en la neurona presinptica por decarboxilacin de glutamato y se almacena inactivo en vesculas. Acta hiperpolarizando la membrana postsinptica, al permearla para Cl. La membrana tiene en sus receptores sitios de unin para GABA y agonistas de ste como benzodiazepinas y barbitricos.

 El GABA es producido por la flora intestinal habitual y normalmente metabolizado en el hgado. Sus niveles plasmticos aumentan hasta diez veces horas antes del desarrollo de encefalopata heptica en animales de experimentacin y tambien en humanos con insuficiencia heptica, particularmente en encefalopata portal. Se ha demostrado adems un aumento del nmero de receptores de GABA en el cerebro de un modelo animal de hepatitis fulminante y es conocida en clnica la mayor sensibilidad del cirrtico a benzodiazepinas. Tambien se elevan lo niveles plasmticos de GABA en cirrticos con hemorragia digestiva, porque la sangre es un sustrato excelente para la formacin de GABA intestinal, mejor que otras protenas administradas en dosis equivalentes. La barrera hematoenceflica es una interfase entre el plasma y el lquido intersticial cerebral, formada por clulas endoteliales de tipo capilar que no poseen vesculas y con fuertes uniones hermticas. El transporte a travs de ella es muy difcil e inespecfico para muchos compuestos, incluidos GABA. La permeabilidad de la barrera hematoenceflica aumenta para GABA y afines en la insuficiencia heptica experimental del conejo, sin que se conozca el mecanismo para ello, postulndose un transporte transcapilar de vesculas o una apertura de las uniones hermticas. En resumen, la encefalopta portal es un fenmeno multifactorial. No se trata slo del paso de substancias desde el intestino al sistema nervioso central por las colaterales. Debe tenerse en cuenta que el cerebro de un cirrtico es ms sensible que el cerebro de un normal a estmulos similares. El aumento de receptores a GABA en insuficiencia heptica experimental, puede estar relacionado a este fenmeno. Si bien el papel exacto del GABA y los receptores a benzodiazepinas no est dilucidado, es posible que la oferta de GABA proveniente del intestino en estas circunstancias junto a un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica como tambin la presencia de falsos neurotrasmisores, influyan en el desarrollo de la encefalopata portal. El metabolismo de la glucosa y la anoxia cerebral tambin juegan un rol. La hipertensin portal cambia las condiciones hemodinmicas del territorio esplcnico. Esto trae como consecuencia la aparicin de ascitis, el compromiso de la funcin renal (ver Sindrome Hepatorrenal), la alteracin de la permeabilidad intestinal y el desarrollo de circulacin colateral en sitios en que la formacin de vrices condiciona la posibilidad de hemorragias. Los pacientes no fallecen por hipertensin portal, sino por la aparicin y desarrollo de sus complicaciones ms frecuentes, que son las vrices y el ascitis y la insuficiencia renal funcional. Sitios de desarrollo de la circulacin colateral Los sitios mas comunes de aparicin de circulacin colateral con significado patolgico, son el esfago distal y el fondo gstrico Ocasionalmente, el desarrollo de vrices hemorroidales con ruptura de ellas, puede ser una complicacin importante. Raramente, se desarrollan en vrices en otros lugares como la region duodenal e incluso yeyunal o clica. No obstante, la circulacin colateral puede aparecer en numerosos territorios, anastomosando el sistema porta con el sistema cava. Esto trae como consecuencia el paso de sangre portal a la circulacin general, contribuyendo a la aparicin de otras complicaciones como la encefalopata portosistmica y el compromiso de la inmunidad celular con aumento de la frecuencia de infecciones. Se distinguen varios grupos venosos: - Grupo I: En la unin de epitelio absortivo con epitelio protector. a. En la union gastroesofgica, donde se anatomosan la vena gstrica izquierda, la vena gstrica posterior y las venas gstricas cortas, del sistema portal, con las venas zigos menor, diafragmo-esofgicas e intercostales, del sistema cava. Esto lleva al desarrollo de vrices en la submucosa del extremo distal del esfago y/o fondo gstrico. b. A nivel del ano, donde se anastosmosan las venas hemorroidales superiores, que pertenecen al sistema porta, con las venas hemorroidales medias e inferiores, pertenecientes al sistema cava. - Grupo II: En el ligamento falciforme, a traves de las venas paraumbilicales, remanentes de la circulacin umbilical del feto. - Grupo III: En lugar de contacto de rganos abdominales con el retroperitoneo, o con la pared abdominal. Estas incluyen venas que anastomosan el hgado con el diafragma, del ligamento espleno-renal, epiploicas, venas lumbares o incluso las que se desarrollan en escaras de laparatomas previas. - Grupo IV: Anastomosis hacia la vena renal izquierda. Vrices esofgicas Su contribuyente mayor es la vena gstrica izquierda: Es posible distiguir cuatro capas de venas en el esfago - Intraepiteliales (Correlacionadas con signos del color rojo &endash;"red spots"&endash; que predicen ruptura) - Plexo venoso superficial que forma un contnuo con las venas intrnsecas profundas, de mayor calibre y que comunican con las venas gstricas. - Venas perforantes, que conectan las venas profundas con el: - Plexo adventicial que se prolonga a lo largo del esfago, por fuera de ste. Se debe tener en cuenta que en el esfago: - Las vrices slo aparecen cuando la presin portal supera los 12 mm Hg. - Puede no haber vrices an con ms de 12 mm de presin. - Existe alguna correlacin entre la presin portal y riesgo de sangrado.

 La presin portal de sobrevivientes de sangrado es inferior a la de los fallecidos. Siempre se debe hacer una endoscopa en el cirrtico con hemorragia digestiva. El 40% de los cirrticos que sangra lo hace por otra lesin. La endoscopa es un mtodo diagnstico y teraputico La racionalidad de tratar las vrices que sangran mediante su esclerosis o ligadura, est basada en su anatoma: se esclerosan las vrices del lumen esofgico, porque el drenaje principal se realiza por fuera de ste, por el plexo que corre en la adventicia. La recurrencia de vrices despus de escleroterapia, se relaciona con la intercomunicacin de varios canales venosos, o con la dificultad de trombosar adecuadamente las venas perforantes. Vrices gstricas y gastropata hipertensiva Las vrices gstricas tienen origen en las venas gstricas cortas y se drenan en las venas intrnsecas profundas del esfago. La gastropata hipertensiva se desarrolla porque la vascularidad gstrica es anormal, con un aumento de comunicaciones arteriovenosas en la muscularis mucosae y ectasia vascular venosa. Tiene importancia para explicar la mayor tendencia del cirrtico a presentar sangrado gstrico secundario a ingesta de alcohol o antinflamatorios no Ratas sometidas a hipertensin portal, presentan mayor sangrado de mucosa que ratas controles al administrarles alcohol por va oral. En la gastropata congestiva se ven lesiones erosivas de la mucosa gstrica que sangran a veces en forma masiva. Existe una disminucin de los factores defensivos de la mucosa debido a la hipoxia y al trastorno en el flujo esplcnico, lo que explica la mayor frecuencia de lcera gastroduodenal en cirrticos. Los cambios anatmicos descritos pueden aumentar despues de la escleroterapia exitosa de vrices esofgicas y slo regresan al reducir la hipertensin portal. sindrome Hepatorenal En un cirrtico se puede producir una insuficiencia renal por enfermedad primaria del rin o por enfermedad tubular aguda secundaria a shock hipovolmico (hemorragias, diarreas profusas, infecciones) Sin embargo la mayora de las veces se trata de una insuficiencia renal funcional como respuesta a mecanismos ms sutiles de descompensacin tales como uso exagerado de diurticos, antiinflamatorios no esteroidales, paracentsis y con gran frecuencia, en forma espontnea en cirrticos averiados. En el sindrome hepatorenal la histologa renal es normal y estos riones pueden ser exitosamente trasplantados. A su vez, cirrticos con grave insuficiencia renal funcional, mejoran totalmente su condicin al recibir un trasplante heptico. El elemento ms significativo del rin de un paciente portador de un sindrome hepatorenal, es la intensa vasoconstriccin del arbol arterial que afecta tanto arterias como arteriolas y que puede ser visualizado en una arteriografa. La falla renal se atribuye a un aumento de la resistencia vascular pre-glomerular con reduccin de la circulacin renal efectiva y la consecuente reduccin de la filtracin glomerular. La causa de este aumento de la resistencia vascular renal pre-glomerular es desconocido y se piensa que es producto del desbalance de factores vasodilatadores sistmicos y mecanismos de vasoconstriccin renal. Las prostaglandinas de origen renal antagonizan el efecto vasoconstrictor de la angiotensina II y de la actividad nerviosa simptica, as como tambin el efecto hidroosmtico de la hormona antidiurtica. Su disminucin se asocia a la aparicin de sindrome hepatorenal. Las clulas endoteliales son productoras de xido ntrico, que es vasodilatador y de endotelina, vasoconstrictor, existiendo normalmente una situacin de equilibrio. Los niveles circulantes de endotelina aumentan en el cirrtico con ascitis y podran ser responsables de la vasoconstriccin renal en estos pacientes. Tambin podra jugar algn papel el pptido natriurtico C, tambin de origen endotelial, que al disminuir, contribuira a la disminucin del flujo sanguneo renal. El sindrome hepatorenal se caracteriza por una insuficiencia renal funcional con funcin tubular normal en un paciente con insuficiencia heptica. Se observa slo en pacientes en los que hay dao heptico importante, habitualmente de tipo Child C. Inicialmente se caracteriza por la imposibilidad de manejar una sobrecarga de agua, con reduccin de la excrecin de sodio e hiponatremia dilucional. En los estados ms avanzados, se asiste a elevacin progresiva de la uremia y creatininemia, con ascitis de difcil control y grave insuficiencia heptica. La hiponatremia es irreductible y se asiste a retencin hdrica pese a las medidas de restriccin de sodio y uso de diurticos que agravan la hiponatremia. La funcin tubular es normal (osmolaridad Urinaria/Plasmtica>1; CrUr/Cr Pl>30; Sodio urinario<10 mEq /dl) y es caracterstica la ausencia de respuesta a la expansin de volumen. El pronstico es muy malo y el fallecimiento se debe a la insuficiencia heptica que es su causa: la asociacin de azotemia, hipotensin e hiponatremia representa un estado final que no responde a ninguna medida teraputica. Es particularmente importante evitar el dao renal iatrognico por el uso inadecuado de diurticos, la aparicin de diarrea por lactulosa o el uso de drogas nefrotxicas como aminoglicsidos o antiinflamatorios no esteroidales. Manifestaciones de la Encefalopata Portosistmica La encefalopata de origen heptico es difcil de sintetizar como una entidad. En la insuficiencia heptica aguda, no es slo una encefalopata, ya que en la prctica se trata de una hepatectoma funcional. En el dao heptico crnico, la circulacin colateral y la

presencia de fstulas de Eck juegan un rol muy importante, pero tambin es de gran trascendencia el compromiso hepatocitario. Existe la encefalopata portal crnica, en la que los shunt portosistmicos son fundamentales y que se asocia a dao enceflico irreversible. En estos casos el dao hepatocelular puede no ser muy grave. El cuadro clnico es complejo y difuso, afectando globalmente las funciones cerebrales. En las formas crnicas es caracterstica su gran variabilidad sintomtica. En su diagnstico diferencial deben considerarse las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central provocadas por el alcohol per se, tales como el sindrome de Wernicke-Korsakoff. Este es causado por la deficiencia nutricional de tiamina, bsicamente con la aparicin de lesiones simtricas en la regin paraventricular del tlamo e hipotlamo. La encefalopata de Wernicke representa la fase aguda de la lesin, en tanto que el sindrome de Korsakoff es la evolucin de la lesin hacia la cronicidad. Sntomas de la Encefalopata Portosistmica a. Trastorno de conciencia: Una de sus caractersticas ms frecuentes es la inversin del ritmo del sueo. Son pacientes con movimientos espontneos reducidos, apticos, lentos para responder. Un deterioro progresivo los lleva disminuir la reaccin frente a estmulos ambientales, hasta que slo reaccionan a estmulos dolorosos. Inicialmente el coma aparece como sueo normal, para progresar a una ausencia total de respuesta. b. Cambios de personalidad: Se traduce en frecuentes trastornos conductuales, con irritabilidad y prdida de inters por el medio. Ocasionalmente por su estado de confusin mental, debido a que confunden formas y funciones de objetos similares, actan en forma extraa (orinan o defecan en sitios en sitios no aptos, se visten inadecuadamente etc.). En situaciones menos graves, son pacientes cooperadores, que interaccionan fcilmente con el medio y pasan por frecuentes estados de euforia. c. Deterioro intelectual: Vara desde leves alteraciones hasta grave confusin mental. Es fcil evocar en ellos una apraxia contruccional evidente al pedirles que reproduzcan dibujos simples o que escriban su propio nombre. Existe un test de conexin numrica (Reitan number connection test o NCT), que permite evaluar cuantitativamente dicho deterioro. Esto ayuda a la evaluacin de la progresin o regresin del fenmeno. signos fsicos de la Encefalopata Portosistmica Lo caracterstico es la ausencia de signos de focalizacin. Asterixis (flapping tremor): &endash; Se debe a una alteracin de la informacin propioceptiva aferente desde las muecas a la formacin reticular. &endash; Es evocada en hiperextensin de la mano hacia el antebrazo, con los dedos separados y se caracteriza por rpidos movimientos de flexoextensin. &endash; Es el signo neurolgico ms propio de la encefalopata portal. Es habitualmente bilateral, asimtrico y fluctuante. Est ausente en reposo y desaparece en el coma. &endash; No es patognomnico y puede verse en el sindrome urmico, en la insuficiencia respiratoria y en la insuficiencia cardca grave. Los reflejos tendinosos profundos estn generalmente exagerados, aunque en coma el paciente los pierde y se hace flccido. La respuesta plantar es habitualmente flexora y se hace extensora en el coma. El fetor heptico es un olor caracterstico, que se observa en el dao heptico crnico importante. De origen presumiblemente gastrointestinal, disminuye con la evacuacin intestinal o con el cambio de flora. Se ha detectado la presencia de mercaptanos en orina de pacientes con fetor. Puede derivar de la metioniona, cuyo proceso de demetilacin est inhibido en el dao heptico crnico. Existe aumento del tono muscular en algunas etapas. Esta rigidez persiste a la flexin y extensin pasivas (cao de plomo, rueda dentada). La presencia de apetito excesivo, "grasping", y reflejo de succin son seales de gravedad y de la naturaleza difusa y extensa de la lesin cerebral. Grados de Encefalopata Portosistmica Grado 1: Confusin, leve alteracin del comportamiento, tests psicomtricos alterados. Asterixis (-). Ritmo del sueo algo alterado. Conducta inapropiada, mantiene lenguaje aunque lento. Obedece rdenes. Asterixis siempre presente. Alteracin franca del ritmo del sueo.

Grado 2:

Grado 3:

Marcadamente confuso, slo obedece rdenes simples. Hablar inarticulado. Duerme pero puede ser despertado. Aterixis presente si el paciente puede cooperar. Coma, puede (A) o no puede ser despertado (B). Puede responder a estmulos dolorosos (A). Asterixis no evocable.

Grado 4:

Exmenes que exploran la capacidad de sntesis Existen algunos compuestos que son de sntesis heptica exclusiva, tales como albmina, prealbmina, protrombina y urea, o preferente, como el caso del colesterol. De stos, los ms usados son albmina, protrombina y prealbmina. Es habitual encontrar la combinacin de hipoalbuminemia, con una concentracin normal o baja de protenas totales. Debe evaluarse cuidadosamente la participacin de la malnutricin en la alteracin de dichos parmetros. En las colestasias crnicas el colesterol puede elevarse, como ocurre con frecuencia en la Cirrosis Biliar Primaria. Ocasionalmente, una hiperproteinemia orienta a una gamopata propia de dao heptico autoinmune. El tiempo de protrombina, es un examen de gran utilidad como factor pronstico, en el dao heptico agudo. En el dao heptico crnico, es til en el diagnstico de ste y es adems un excelente ndice pronstico. En su interpretacin, es fundamental considerar la presencia o ausencia de vitamina K. Esta es indispensable para su sntesis y su fuente fundamental es la flora bacteriana. Los pacientes sometidos a uso de antibiticos (frecuentemente utilizados en pacientes con dao heptico crnico), presentan tiempos de protrombina prolongados, que mejoran al aportar vitamina K parenteral. clsicamente la bilirrubina se ha considerado un elemento de utilidad en el estudio de la evolucin o en el diagnstico del dao heptico crnico. Un alza de bilirrubina traduce una falla hepatocelular difusa siempre que sta sea de magnitud importante. La capacidad hepatocitaria para transportar el pigmento en condiciones normales supera largamente la oferta y para que se provoque una falla detectable, se requiere una gran alteracin. Por esta razn, en el dao heptico crnico, niveles muy altos son ndice de mal pronstico. Cuando el dao difuso es de pequea magnitud, la capacidad de transporte debe explorarse mediante medios ms sensibles: bsicamente se sobrecarga el hgado con aniones orgnicos, que el hgado conjuga y excreta: Bromosulfoftalena (BSP), o verde de Indiocianina. En los ltimos aos, estos exmenes han sido progresivamente reemplazados por la determinacin de cidos biliares endgenos. Estos, por tener circulacin enteroheptica, se encuentran en altas concentraciones en la vena porta. El manejo de los cidos biliares por parte del hepatocito se hace con notable eficiencia. La captacin heptica permite que en condiciones fisiolgicas el escape de cidos biliares a la circulacin sistmica sea muy escaso. Esto se traduce en diferencias de concentracin de un orden de magnitud entre vena porta y sangre perifrica. La concentracin de cidos biliares en sangre perifrica de ayunas, puede incrementarse mediante la administracin de una comida de prueba capaz de contraer la vescula biliar. La concentracin puede elevarse as hasta 3 veces, una hora despus de administrada la comida, lo que ha sido sugerido, para sensibilizar la medicin. Los valores normales en ayunas son inferiores a 10 nM/ml y no superan los 20 una hora despus de la comida. No parece tener ventajas significativas la determinacin especfica de un cido biliar en particular. Tanto la captacin como la excrecin a la bilis, se realizan mediante transportadores especficos, por transporte activo y concentrativo que demanda gasto energtico, que es particularmente importante en el polo excretor. El transporte intracelular y la sntesis que es exclusivamente hepatocitaria, estn cuidadosamente regulados. Esto hace que su determinacin en sangre perifrica sea un examen muy sensible para detectar dao heptico crnico. En ausencia de proliferacin anormal de grmenes en el intestino delgado, una elevacin de la concentracin plasmtica de sales biliares totales, traduce la presencia de dao hepatocelular u obstruccin del flujo biliar. ASAT (ex-GOT) y ALAT (ex-GPT): Los requisitos indispensables para una elevacin cuantitativamente importante de transaminasas son que el dao sea difuso y agudo. La elevacin de transaminasas se produce por una alteracin de la permeabilidad celular, con salida de las enzimas desde el hgado al torrente circulatorio. La concentracin de ellas en el hepatocito es muy elevada y cada vez que se altera difusamente la permeabilidad de la membrana citoplasmtica, sea por necrosis o por inflamacin, las transaminasas experimentan un aumento de actividad en sangre perifrica. La actividad en plasma es importante en presencia de un dao heptico agudo, donde la inflamacin y la necrosis celular son un fenmeno masivo (sobre 500 mU/ml y habitualmente sobre 1000 mU/ml). En el dao heptico crnico, la elevacin de transaminasas es comn, pero no es nunca de gran magnitud, llegando habitualmente a niveles de alrededor de 200 mU/ml. Esto ocurre porque el dao es difuso, pero no es agudo. Esta alteracin de la permeabilidad se produce en parte por el efecto detergente de las sales biliares que se retienen y en parte por el proceso inflamatorio crnico, presente en la mayor parte de las cirrosis. Las fosfatasas alcalinas hepticas son un grupo de enzimas ubicadas preferentemente en la membrana canalicular del hepatocito.

 Su sntesis est, al menos en parte, regulada por la presencia de sales biliares: un aumento de la concentracin de sales biliares, estimula la sntesis de fosfatasas alcalinas. Por esta razn, se elevan en la colestasia intra o extraheptica y pueden elevarse en procesos expansivos locales (tumorales o inflamatorios), en los que la concentracin de sales biliares aumenta en forma sectorial, estimulando la sntesis de fosfatasas alcalinas. La GGT se eleva por mecanismos no bien establecidos pero probablemente similares. Adems es inducible por agentes externos. Se trata de un marcador muy sensible, pero de poca especificidad. El alcohol induce manifiestamente su sntesis, por lo que es de utilidad en el control de la abstinencia alcohlica. En el dao heptico crnico, es corriente encontrar discretas alzas en la concentracin de fosfatasas alcalinas, como expresin de la colestasia que siempre est presente. Una elevacin importante de fosfatasas alcalinas en estos casos, debe hacer pensar en dao heptico predominantemente colestsico (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante), en la aparicin de algn proceso expansivo intraheptico, o en obstruccin al flujo biliar. Tratamiento de la Hipertensin Portal La hipertensin portal en s misma no es de gran relevancia, sino por las consecuencias que genera. De hecho, si no fuera responsable del desarrollo de las vrices y contribuyera a la retencin de sodio, no tendra gran significado clnico. La eficacia de los tratamientos de la hipertensin portal mide por la eficiencia en el control del sangrado, por la mejora eventual de la calidad de la sobrevida y por la sobrevida misma. Los tratamientos de la hipertensin portal comprenden desde los intentos farmacolgicos para reducirla, hasta la ciruga derivativa del flujo portal, e incluye tcnicas como la escleroterapia y la ligadura de vrices. La gran variedad de procedimientos descritos es prueba de la carencia de uno claramente superior a los dems. Esto se debe en buena parte a que se trata, no la enfermedad, sino sus complicaciones en una enfermedad multifactica (el dao heptico crnico), en la que la sobrevida est condicionada por diversos factores. Conceptualmente hay dos modos de encarar el tratamiento de la hipertensin portal: a) Reduciendo la presin portal mediante tcnicas instrumentales o farmacolgicas. b) Erradicando las vrices responsables del sangrado. Este ltimo mtodo, no modifica los regmenes de presin en el territorio esplcnico. Tratamiento de la Encefalopata Portal El primer principio a tener en cuenta es buscar el factor precipitante de la encefalopata portal y tratarlo. Cuando ste no existe, el pronstico es peor. La prevencin de la encefalopata evitando factores precipitantes es fundamental. Medidas dietticas Se acepta que algunas substancias nitrogenadas producidas en el intestino, son las principales responsables de las manifestaciones de Encefalopata Portosistmica. No dar protenas (24-48 hrs), para no entregar sustrato a las bacterias intestinales para la formacin de los compuestos neurotxicos. Dar caloras suficientes: no menos de 1600 cal./da. Agregar protenas a partir de las 48 horas en incrementos de 20 g/d, en das alternos. Habitualmente, los pacientes que hacen encefalopata portal, quedan con cierto grado de restriccin (mantienen ingestas de alrededor de 40-60 g/d). El principio debe ser siempre aportar el mximo de protenas toleradas sin encefalopata portal, o con sntomas mnimos. Un modo til de valorar la tolerancia es utilizando tests de apraxia construccional o de coneccin numrica. El uso de protenas de origen vegetal se promueve por ser stas menos amoniognicas, aportar menores cantidades de metionina y aminocidos aromticos. Los vegetales aumentan el contenido de fibra diettica lo que aumenta el contenido de nitrgeno en las bacterias fecales con efecto laxante. Sin embargo, es difcil aportar la cantidad de protenas requeridas, por el volumen que se necesita; la gran cantidad de vegetales produce saciedad precoz, estimula la produccin de gas intestinal y provoca diarrea Uso de disacridos no absorbibles a) La lactulosa no es metabolizada por la mucosa intestinal por carecer sta de lactulasa. En el ciego es transformada por las bacterias dando origen a cidos grasos y cido lctico con caida del pH. Esto favorece la proliferacin de grmenes fermentadores de lactosa y suprime la formacin de bacteroides, que son amoniognicos. La acidificacin fecal reduce la ionizacin del amonio y su absorcin (as como la de otras aminas y compuestos nitrogenados txicos). Aumenta a ms del doble la masa bacteriana y el nitrgeno de las deposiciones, por lo que disminuye la absorcin de amonio reduciendo la produccin de urea. El objetivo de su uso es provocar deposiciones cidas, sin diarrea (2 movimientos intestinales/da). La dosis inicial es de 10-30 ml por 3 veces/da, ajustando la dosis de acuerdo al resultado. b) El lactitol (sorbitol galactosido), a diferencia de la lactulosa es un polvo, mejor tolerado por ser menos dulce, puede ser usado como reemplazante de azcar y es tan eficaz como la lactulosa en el control en la encefalopata portal. En la cirrosis heptica se encuentra habitualmente una moderada anemia macroctica con un hematocrito del orden de 20 - 30%. Factores que contribuyen a la existencia de este bajo Hcto: 1. Esplenomegalia con hiperesplenismo debido a la hipertensin portal

2. Hemorragias gastrointestinales agudas o crnicas por vrices esofgicas o lcera gstrica. 3. Coagulopata: Todos los factores de la coagulacin con excepcin del factor VIII, son sintetizados en el hgado (factor I fibringeno, factor II protrombina, V, VII, IX y X) por lo que en la cirrosis muestran defectos tanto cualitativos como cuantitativos; adems los factores II, VII, IX y X (es decir todos excepto el V) dependen de la vitamina K, as que su actividad se reduce al descender la concentracin de esta vitamina liposoluble, debido a la malabsorcin de las grasas causada por colestasis. Tambin contribuye la trombocitopenia causada por hiperesplenismo y la hipoplasia de la mdula sea inducida por alcohol. Esta coagulopata puede contribuir o agravar las hemorragias GI antes mencionadas. 4. Dficit de hierro secundario a hemorragias gastrointestinales crnicas. Estos pacientes presentan: VCM normoctico ms que macroctico Clulas hipocrmicas en el frotis sanguneo Saturacin baja de transferrina Ausencia de depsitos de hierro en la mdula sea 5. Dficit de cido flico y vit. B12 por dieta escasa y alcoholismo (el alcohol causa una absorcin anormal de los nutrientes). Esta complicacin se sospecha al observar en la extensin sangunea la presencia de neutrfilos hipersegmentados y macrocitos ovalados en vez de los macrocitos redondos que se ven habitualmente en las hepatopatas. El VCM estar aumentado. 6. Defectuosa produccin de hemates debido al efecto directo de supresin que tiene el alcohol sobre los precursores de los glbulos rojos en la mdula sea ( lo que incapacita la compensacin de la hemlisis q se explica ms adelante; tambin se ve afectada la produccin de glbulos blancos y plaquetas pero principalmente afecta a los glbulos rojos). ETIOPATOLOGIA: 1. Debido a la afeccin heptica grave ocurre una alteracin en la esterificacin del colesterol plasmtico por una deficiencia en la lecitin-colesterol acetiltransferrasa (LCAT), enzima que se encuentra en el plasma y es sintetizada en el hgado y cuya disminucin conduce a un bloqueo en el transporte inverso del colesterol (proceso en el q se lleva el colesterol tisular al hgado), como consecuencia aumenta su fraccin libre no esterificada en el plasma. LCAT Lecitina + Colesterol Lisolecitina + Ester de colesterilo

Puesto que el colesterol libre plasmtico puede intercambiarse fcilmente con el existente en la membrana del hemate, (preferiblemente la porcin externa de la bicapa lipdica), ocurre un aumento en el cociente colesterol / fosfolpidos de dicha membrana, lo que produce una disminucin en la fluidez de la membrana. 2. Debido a lo anterior descrito, los hemates adquieren una superficie excesiva y pierden la flexibilidad de su membrana. Los hemates pasan entonces por una etapa intermedia en la que se aplanan y adquieren un contorno festoneado. 3. Al ir pasando la sangre a travs de la pulpa roja del bazo, aumentada de tamao y congestiva, los hemates rgidos, cargados de colesterol, pierden superficie y se transforman en clulas distorsionadas, espiculadas. En los siguientes pasos a travs del bazo, estas clulas distorsionadas son atrapadas y fagocitadas por los macrfagos de la pulpa roja (o sea q son hemolizadas).