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Información sobre Regulación de Medicamentos en España

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Política Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en España.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Política Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en España.

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AEMPS

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

AEMPS

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

AEMPS
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España
Índice

1.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS • • • • Misión y visión Resumen de actividad El equipo humano Organización

2.

La evaluación y autorización de los medicamentos • • • • • El expediente de autorización Las etapas de investigación de un medicamento La autorización La ficha técnica y el prospecto Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los límites máximos de residuos y los tiempos de espera • El acceso a medicamentos en situaciones especiales

3.

Seguimiento e información de los medicamentos ya autorizados • • • • El sistema de farmacovigilancia El control de calidad. Las inspecciones La lucha contra los medicamentos ilegales La ausencia de garantías en la venta de medicamentos a través de Internet

4. 5. 6. 7.

Los productos sanitarios Los cosméticos y productos de higiene La AEMPS el ámbito internacional en Información a ciudadanos y profesionales
Primera edición: 2010 Edita y distribuye: ©MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL. AGENCIA ESPÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANIT A ARIOS C/ Campezo 1. 28022. Madrid NIPO: 844-09-001-0 Imprime: TF Artes Gráficas S.A.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

1. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Política Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en España.

La AEMPS inició su funcionamiento en 1999 aunando las actividades y responsabilidades hasta ese momento realizadas por otras unidades como la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios o el desaparecido Centro Nacional de Farmacobiología. Desde entonces y hasta hoy, la AEMPS ha experimentado un gran aumento en su actividad asumiendo nuevas competencias (tanto en el ámbito nacional como europeo) y consolidándose como el organismo de referencia para la sociedad española en materia de medicamentos y productos sanitarios. Como norma destacada que rige las actividades de la AEMPS se encuentra la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y los diferentes reales decretos que regulan cada área de intervención.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

La AEMPS protege la salud pública a través de las autorizaciones y controles que ejerce sobre los medicamentos de uso humano, los medicamentos veterinarios, los productos sanitarios, los cosméticos y productos de higiene personal, la investigación clínica o los laboratorios y empresas fabricantes.
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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

Misión y Visión La AEMPS tiene como misión garantizar a la sociedad, desde la perspectiva de servicio público, la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios, en el más amplio sentido, desde su investigación hasta su utilización, en interés de la protección y promoción de la salud de las personas y de los animales. Su visión es consolidarse como la autoridad sanitaria de referencia para ciudadanos y profesionales sanitarios en materia de garantías de calidad, seguridad, eficacia, información y accesibilidad de los medicamentos y productos sanitarios. Resumen de actividad
La AEMPS desarrolla un amplio abanico de actividades encuadradas en la evaluación y autorización de medicamentos de uso humano y veterinario, la autorización de ensayos clínicos, el seguimiento continuo de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados, el control de su calidad, la autorización e inspección de los laboratorios farmacéuticos, la supervisión del suministro y el abastecimiento de los medicamentos a la sociedad, la certificación, control y vigilancia de los productos sanitarios, la lucha contra los medicamentos y productos sanitarios ilegales y falsificados, el seguimiento de la seguridad de los cosméticos y productos de higiene personal y la información de todo lo que tenga que ver con estos aspectos a los ciudadanos y profesionales sanitarios. La salud pública y el bienestar de los ciudadanos son el objetivo fundamental que guía todas las actuaciones de la AEMPS. En su actividad, la AEMPS interactúa con una gran variedad de agentes: los pacientes, los profesionales sanitarios, la industria farmacéutica y de la tecnología sanitaria, otras autoridades sanitarias y no sanitarias españolas y extranjeras, los investigadores, las sociedades científicas, los medios de comunicación y la ciudadanía en general.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

SEGUIMIENTO CONTINUO DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS AUTORIZADOS:
Resumen de la actividad anual

15.557 170
Investigaciones de defectos de calidad Variaciones de medicamentos autorizados

738
Suspensiones y revocaciones

15.099
Reacciones adversas medicamentos autorizados

13.000 autorizados en el mercado 1.700 principios activos
2.056
Actuaciones del Laboratorio Oficial Control de Medicamentos

medicamentos distintos

1.165
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados

403
Informes sobre uso ilegal

Medicamentos de uso humano

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

En sus actuaciones, la AEMPS se basa en el conocimiento científico más avanzado y riguroso y sigue principios de objetividad e independencia. La AEMPS presta apoyo a la I+D+i en medicamentos y productos sanitarios, facilitando la aparición de nuevos productos útiles para enfermedades en las que los tratamientos disponibles todavía resultan insuficientes y asesorando en todas las etapas de investigación. La información a ciudadanos y profesionales sanitarios e

investigadores sobre todos los aspectos relacionados con los medicamentos y productos sanitarios y cualquier incidencia en su comercialización es otra de las tareas importantes de la AEMPS. La web www.aemps.es es la herramienta principal para esta actividad. Para mejorar en el ejercicio de su cometido, la AEMPS ha elaborado su Plan Estratégico General 20092012 con seis objetivos generales apoyados en estrategias específicas y desarrollados en más de cien proyectos. La finalidad del plan es

mantener una regulación de los medicamentos y productos sanitarios del mayor rigor científico y que sea proporcionada a los riesgos, ágil, transparente y previsible en sus plazos de respuesta, garantizando la salud pública ante los retos que plantean las nuevas terapias y las nuevas metodologías de evaluación, los nuevos retos en materia de seguridad o los relacionados con la globalización en materia de fabricación de medicamentos y productos sanitarios.

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

El equipo humano El equipo humano de la AEMPS está formado por más de 500 profesionales altamente cualificados, entre los que destacan licenciados y doctores en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Biología, Química, Derecho, Ingenieros informáticos...
La AEMPS cuenta, además, con comités científicos y comités de coordinación especializados en las principales áreas de intervención. Los comités científicos son órganos de asesoramiento que garantizan la transparencia e independencia en las actuaciones de la AEMPS. Se trata de órganos de naturaleza mixta, con participación de responsables de la AEMPS y otros expertos de reconocido prestigio así como representantes de las asociaciones de consumidores y usuarios o asociaciones profesionales de médicos, farmacéuticos o veterinarios. También existen comités de coordinación de la AEMPS con las autoridades de las comunidades autónomas y con los servicios periféricos de inspección farmacéutica. Una de las fortalezas de la AEMPS es sin duda la interacción con los excelentes profesionales del Sistema Nacional de Salud y de las universidades españolas, a través de la Red de expertos de la AEMPS, que le presta asesoramiento científico y clínico en áreas específicas de conocimiento. Más de un centenar de estos especialistas han sido designados a su vez, expertos de la Agencia Europea de Medicamentos.

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Organización
Esquema organizativo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Presidente Vicepresidente
Consejo Asesor

Director
Unidad de Apoyo a la Dirección

Secretaría General

Subdirección Gral. de Inspección y Control de Medicamentos CSMUH Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

Subdirección Gral. de Medicamentos de Uso Humano

Subdirección Gral. de Medicamentos de Uso Veterinario

Subdirección Gral. de Productos Sanitarios

CODEM Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano

CODEM-VET Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Veterinario

CSMUV Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario

CTI Comité Técnico de Inspección

CTFV Comité Técnico de Farmacovigilancia

Red Nacional de Expertos Sistema Español de Farmacovigilancia Servicios Periféricos de Inspección Farmacéutica

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

2. La evaluación y autorización de los medicamentos
Un medicamento es toda sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o animales o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.
Los medicamentos están regulados a lo largo de todo su ciclo de vida. Así, deben tener una autorización de comercialización que concede la AEMPS tras la evaluación de su calidad, seguridad y eficacia, y cualquier variación que se produzca debe igualmente ser autorizada o notificada a la AEMPS. Estas evaluaciones permiten asegurar que se mantiene una relación positiva entre el beneficio y el riesgo del medicamento a lo largo de toda su trayectoria en el mercado. Los medicamentos regulados por la AEMPS incluyen productos tan diversos como los medicamentos de origen químico o de origen biotecnológico, hemoderivados, vacunas, medicamentos a base de plantas, homeopáticos, medios de contraste para exploraciones radiológicas o terapias celulares. Todos los medicamentos autorizados por la AEMPS se pueden encontrar en el Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), disponible en Internet en http://www.aemps.es, que ofrece una información permanentemente actualizada.

El ciclo del medicamento

Etapas

1. Etapa de investigación básica 2. Investigación preclínica 3. Investigación clínica 4. Autorización de comercialización 5. Vigilancia continua poscomercialización
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El expediente de autorización
Cuando se solicita una autorización para comercializar un medicamento, es preciso aportar un expediente con todos los resultados de la investigación sobre el medicamento, los datos sobre su fabricación, un plan de gestión de riesgos y, en general, toda la documentación que demuestra el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su autorización. Durante el proceso de evaluación, la AEMPS revisa los datos disponibles procedentes tanto de la fase preclínica como de los ensayos clínicos y la información sobre su fabricación y controles químicos y farmacéuticos, pudiendo someter a análisis al medicamento, sus materias primas o producto intermedio en los laboratorios oficiales de control de la propia agencia o a inspección las instalaciones donde se fabrique el medicamento de que se trate. Cuando la evaluación de un medicamento concluye favorablemente, se emite una autorización para su comercialización que incluye las condiciones establecidas por la AEMPS para su uso adecuado (dosis, precauciones, contraindicaciones,…). Estas condiciones quedan recogidas en la información sobre el uso del medicamento destinada a los profesionales sanitarios (disponible en la ficha técnica) y a los pacientes (en el prospecto de cada medicamento).

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Las etapas de investigación de un medicamento
Para que un medicamento sea autorizado tiene que pasar por varias etapas de investigación que tienen como objetivo demostrar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento. Las fases de la investigación con medicamentos abarcan la investigación básica, los ensayos preclínicos o en animales, y los ensayos clínicos en humanos. Cualquier ensayo clínico en humanos tiene que ser autorizado por la AEMPS antes de su realización. Investigación básica El descubrimiento de un nuevo medicamento implica procesos como la identificación de candidatos, su síntesis, caracterización, rastreo y pruebas de eficacia terapéutica. A pesar de los avances en tecnología y en conocimiento de los sistemas biológicos se trata de un proceso largo y con una tasa de éxito muy baja. De forma aproximada, se estima que por cada 10.000 moléculas en la etapa de investigación básica sólo 250 entrarán en la siguiente etapa de investigación preclínica. Estudios preclínicos Tras la investigación básica, las moléculas que resultan más prometedoras son estudiadas en animales y en modelos de laboratorio para evaluar su seguridad y actividad biológica. Estos estudios pretenden conocer los efectos del medicamento a distintas dosis en diferentes órganos y sistemas, o cómo se va a distribuir o eliminar el medicamento en el organismo. Se hacen estudios químicos y farmacéuticos sobre el compuesto para conocer su estabilidad o pureza, pruebas de fabricación para determinar si será posible fabricarlo a gran escala, y estudios para preparar la formulación adecuada para su administración. El principal objetivo de estos estudios es evaluar de forma rigurosa la seguridad del compuesto y las expectativas de eficacia antes de empezar los estudios en humanos. Esta fase puede llegar a durar 3 años o más y hay miles de compuestos que nunca pasan a la siguiente. Se estima que por cada 250 compuestos en preclínica, sólo 5 entrarán en la siguiente etapa de investigación clínica. En su conjunto el periodo de tiempo requerido en las etapas de investigación básica y preclínica es de unos 6 años. Ensayos clínicos Los ensayos clínicos son necesarios para conocer si el comportamiento del medicamento en los humanos es adecuado y si consigue realmente eficacia en el tratamiento de la enfermedad para la que se dirige con un perfil aceptable de reacciones adversas. Para comenzar con los diferentes estudios clínicos en personas, las compañías deben presentar ante las agencias reguladoras, como la AEMPS en España, sus solicitudes de autorización. En ellas incluyen los resultados de las etapas anteriores de

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investigación y un plan detallado de cómo se van a realizar los estudios clínicos. Además de la autorización de la AEMPS, tanto el diseño como la forma en la que los ensayos se llevan cabo son supervisados por comités éticos de investigación clínica que garantizan el respeto a los derechos y el bienestar de los participantes. En la etapa de investigación clínica se distinguen tres fases: Ensayos de farmacología humana (fase I). Clásicamente se realizan en un número pequeño de voluntarios sanos (entre 20 y 100), con el objetivo de conocer el rango de dosis (dosis más baja a la que actúa y la más alta a la que puede ser tomada sin causar daño) y cómo se comporta el

medicamento en el organismo: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Ensayos exploratorios de eficacia (fase II). Se realizan en varios cientos de pacientes y su objetivo es establecer una prueba de si el tratamiento es eficaz, a la vez que se evalúan los efectos secundarios, búsqueda de dosis adecuadas y duración necesaria de tratamiento. Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III). Son ensayos que se realizan en un número importante de pacientes (varios miles), distribuidos en grupos según estén expuestos al nuevo medicamento o a un medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo) para obtener evidencia o pruebas definitivas sobre su eficacia y seguridad. Suelen durar entre 1 y 4 años.

La autorización
Ningún medicamento puede comercializarse en España sin la autorización previa de la AEMPS o de la Comisión Europea. La autorización de comercialización se concede en base a criterios científicos sobre la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento de que se trate. Estos tres criterios permiten evaluar la relación entre los beneficios y los riesgos del medicamento para las enfermedades y situaciones para las cuales es aprobado. Desde hace años, existen criterios técnicos comunes en la Unión Europea para la evaluación y autorización de los medicamentos. Ello permite que existan procedimientos de autorización de ámbito europeo y que los medicamentos puedan optar bien a una autorización nacional con validez para un solo país o a una autorización válida para más países dentro de la Unión Europea aumentando la eficacia y eficiencia de la red de agencias europeas de medicamentos. Tras su autorización, el medicamento queda sometido a una supervisión constante de las novedades en materia de riesgos y nuevos usos, de modo que en cualquier momento puede revisarse dicha autorización. Cualquier cambio que se quiera introducir en un medicamento una vez autorizado tiene que ser evaluado siguiendo el mismo procedimiento de su autorización original.

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Procedimientos de autorización
1. Procedimiento nacional 2. Procedimiento descentralizado 3. Procedimiento de reconocimiento mutuo 4. Procedimiento centralizado

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Estados miembros de la UE debiendo comunicar este particular tanto al Estado miembro que le concedió la autorización (Estado miembro de referencia), como a la Agencia Europea de Medicamentos. El Estado miembro de referencia remite el informe de evaluación del medicamento a los Estados implicados quienes reconocen, si procede, la autorización de comercialización inicial. Procedimiento centralizado: El solicitante opta a una autorización para todos los Estados miembros de la Unión Europea al mismo tiempo. En este caso, el proceso administrativo recae sobre la Agencia Europea del Medicamento y las evaluaciones científicas son asumidas por dos Estados miembros (ponente y co-ponente), que envían sus informes a los demás Estados miembros. Un comité científico, que depende de la Agencia Europea de Medicamentos, se encarga de preparar los dictámenes de esta sobre cualquier cuestión relativa a la evaluación de los medicamentos. Una vez emitido un dictamen técnico positivo es la Comisión Europea quien concede al solicitante la autorización de comercialización válida para toda la Unión Europea. De las aproximadamente 1.000 nuevas autorizaciones anuales de medicamentos en España, cerca del 50% siguen el procedimiento nacional, algo más del 35% los procedimientos descentralizados o de reconocimiento mutuo y en torno al 15% el procedimiento centralizado. En todos los procedimientos actúan los mismos equipos evaluadores y se utilizan los mismos criterios técnicos.

Procedimiento nacional. El solicitante presenta a la AEMPS el expediente con toda la información para la autorización de comercialización del medicamento en España. Procedimiento descentralizado: El solicitante presenta su solicitud de autorización de forma simultánea en varios países de la Unión Europea. Las distintas agencias evalúan el medicamento de forma coordinada, actuando una de ellas como agencia coordinadora o de referencia y, al final del proceso, todas las agencias emiten una autorización idéntica y válida para su territorio de competencia. Procedimiento de reconocimiento mutuo: Es el que se utiliza cuando un medicamento tiene ya una autorización de comercialización comunitaria. El titular de esta autorización puede presentar una solicitud de reconocimiento de la misma en otros

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La ficha técnica y el prospecto
A partir de la evaluación de toda la información que existe sobre el medicamento, la AEMPS desarrolla dos documentos destinados a informar sobre su uso: la ficha técnica y el prospecto. La ficha técnica es el documento autorizado por la AEMPS donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la información científica esencial para los médicos y otros profesionales sanitarios. Aporta la información necesaria para su aplicación terapéutica: indicaciones, posología, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas, uso en condiciones especiales (niños, embarazo, lactancia,..) y también resume los datos clínicos, propiedades farmacológicas o datos preclínicos sobre seguridad. El prospecto es la información escrita que acompaña al medicamento, dirigida al paciente o usuario. Incluye su composición completa y contiene instrucciones para su administración, empleo y conservación; asimismo en el prospecto se especifican los efectos adversos del medicamento, sus interacciones y contraindicaciones, todo ello con el fin de conseguir su correcta utilización y la observancia del tratamiento prescrito. Está redactado de forma clara y comprensible para permitir que los pacientes y usuarios actúen de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios. Los textos y demás características del etiquetado y del prospecto requieren autorización de la AEMPS. Cualquier modificación en la ficha técnica y en el prospecto también es evaluada y autorizada por la AEMPS y todos están disponibles, con sus actualizaciones más recientes, en su web dentro del Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS, CIMA.

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Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los límites máximos de residuos y los tiempos de espera
Los medicamentos veterinarios son los destinados a prevenir, tratar o diagnosticar las enfermedades que pueden padecer los animales. El procedimiento de evaluación y autorización de estos medicamentos es el mismo que para los de uso humano, pero además, los medicamentos veterinarios tienen que atender a efectos relativos a su uso con consecuencias sobre la salud pública, la sanidad animal y el medio ambiente. Para garantizar la salud pública, en los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos, se establecen los Límites Máximos de Residuos (LMR) y los tiempos de espera que deben transcurrir entre el tratamiento de los animales y la posible obtención a partir de los mismos de alimentos aptos para el consumo.

SEGUIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS AUTORIZADOS
Resumen de la actividad anual

1.648 158
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados Reacciones adversas medicamentos autorizados

2.965 autorizados en el mercado 1.215 principios activos
780
Variaciones de medicamentos autorizados

medicamentos veterinarios distintos

1.038
Suspensiones y revocaciones

Medicamentos de uso veterinario

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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La evaluación del impacto ambiental de los medicamentos veterinarios y sus metabolitos es también un factor limitante para conceder su autorización de comercialización. El sector farmacéutico veterinario en España representa el 13% de la facturación global del sector farmacéutico. El censo ganadero ocupa uno de los primeros puestos en la comunidad europea con una gran diversidad de especies explotadas y distintos sistemas de producción.

Las necesidades del mercado de medicamentos inmunológicos en este campo son muy amplias, como consecuencia de las distintas especies de destino y las diversas enfermedades infecciosas susceptibles de prevenirse mediante los correspondientes programas vacunales. Para ello se requiere una fuerte inversión en investigación y desarrollo por parte de los laboratorios farmacéuticos y un apoyo especializado y eficaz por parte de la AEMPS, que contribuye así a las necesidades de la sanidad animal.

El acceso a medicamentos en situaciones especiales
En casos excepcionales, la AEMPS puede autorizar el acceso a medicamentos todavía no autorizados. Los pacientes con enfermedades gravemente debilitantes o que ponen en peligro su vida y carecen de alternativas terapéuticas satisfactorias pueden acceder a medicamentos que están en fase de investigación clínica aunque no formen parte de un ensayo clínico. De forma similar, se autorizan de forma excepcional por razones de interés sanitario productos sanitarios no certificados necesarios para el tratamiento médico o quirúrgico de los pacientes. La AEMPS también regula el acceso a medicamentos que están autorizados en otros países pero no en España. Para situaciones de emergencia y catástrofes, o para coordinación internacional, mantiene un depósito estatal estratégico de medicamentos y productos sanitarios y, para campañas sanitarias, coordina el suministro de vacunas, medicamentos y productos sanitarios.

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3. Seguimiento e información de los medicamentos ya autorizados
Una vez comercializado el medicamento, la AEMPS continúa garantizando la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos a través de los sistemas de farmacovigilancia, las inspecciones, los controles de calidad y la lucha contra los medicamentos ilegales y falsificados, aspectos sobre los que informa a los ciudadanos y profesionales sanitarios en una comunicación continua.

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El sistema de farmacovigilancia
La farmacovigilancia se ocupa de la detección, coordinación, estudio y prevención de los efectos adversos y de cualquier problema relacionado con los medicamentos, incluidos los errores de medicación que provocan daños en el paciente. Todos los medicamentos pueden producir efectos adversos. El objetivo de la AEMPS es intentar conocerlos lo más precozmente posible, antes y después de su comercialización, para poder realizar en todo momento una evaluación correcta de la relación beneficio-riesgo. Gracias a la farmacovigilancia, se pueden llevar a cabo acciones informativas, actualizaciones en las fichas técnicas y los prospectos, o incluso, de forma excepcional, retirar medicamentos del mercado. Medicamentos de uso humano El Sistema Español de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H) está integrado por los 17 centros autonómicos de farmacovigilancia y la AEMPS. A su vez, la AEMPS comparte las reacciones adversas graves con la Agencia Europea de Medicamentos y las demás agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea. De esta forma existe una red de vigilancia que permite una comunicación fluida facilitando la detección de los casos menos frecuentes. La información sobre las reacciones adversas que manejan las agencias procede de lo que publican o notifican quienes investigan sobre los medicamentos en hospitales, universidades, laboratorios, o la propia industria farmacéutica, y de las notificaciones de los casos que profesionales sanitarios como médicos, farmacéuticos o enfermeras comunican al SEFV-H a través de la tarjeta amarilla. También las autoridades u organismos sanitarios internacionales o de otros países envían comunicaciones. La aparición de varios casos similares sirve para iniciar los estudios que buscan la causalidad entre la exposición al medicamento y la concurrencia de la sospecha de la reacción adversa. Además, después de la autorización de un medicamento, se siguen realizando estudios para conocer datos de seguridad en las condiciones de uso real en la práctica médica o ampliar sus usos a otras poblaciones todavía no estudiadas como niños o pacientes más graves. Se pueden identificar nuevas reacciones adversas al medicamento de baja frecuencia, y a su vez, nuevas posibles indicaciones. Algunos medicamentos son autorizados con un plan de gestión de riesgos, quedando obligados a realizar estudios dirigidos a problemas concretos que se han detectado en su proceso de autorización. El Sistema Español de Farmacovigilancia que coordina la AEMPS recibe y analiza cada año más de 10.000 sospechas de reacciones adversas a medicamentos de uso humano.

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Medicamentos veterinarios Por otra parte, la AEMPS también coordina el Sistema Español de Farmacovigilancia Veterinaria (SEF-VET) y Farmacoepizootiología específico para los medicamentos de uso veterinario que además de evaluar los posibles efectos adversos que puedan provocar a los animales también toma en consideración las posibles consecuencias de sus usos sobre las personas, bien a través de su presencia en los alimentos de consumo derivados de los mismos bien por exposición accidental, así como

los efectos adversos en el medio ambiente. La información sobre las reacciones adversas a medicamentos veterinarios que se maneja en la Agencia procede de lo que notifica la propia industria farmacéutica veterinaria y de las notificaciones que realizan profesionales sanitarios veterinarios al SEF-VET a través de la tarjeta verde. También envían comunicaciones las autoridades nacionales, comunidades autónomas y organismos sanitarios internacionales.

El control de calidad. Las inspecciones
El medicamento está sometido a estrictas garantías de calidad desde que se inicia su fabricación hasta que se dispensa. Para garantizar el seguimiento de esos aspectos de calidad, la AEMPS realiza inspecciones a los fabricantes y campañas de control de medicamentos en el canal farmacéutico. Además, interviene de forma inmediata ante cualquier problema de calidad que se detecte, llegando a ordenar la retirada del medicamento del mercado cuando existe un riesgo para la salud. Estos controles exhaustivos del producto están dirigidos a proteger la salud del ciudadano. Por otro lado, en coordinación con las comunidades autónomas, la AEMPS vela por las garantías de abastecimiento iniciando, tan pronto como se detecta un problema en el suministro de un medicamento, las actuaciones oportunas para que se reanude el suministro lo antes posible. Inspecciones de Normas de Correcta Fabricación Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como la parte de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son fabricados y controlados de acuerdo con los requisitos de calidad apropiados para el uso al que están destinados. INSPECCIONES DE LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN (NCF)

387
Plantas de fabricación autorizadas en España

300

200

100

0 2006 2007 2008 2009

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

La AEMPS y las comunidades autónomas con competencia en esta materia, confirman que se cumplen los parámetros de calidad recogidos en la Guía de NCF de medicamentos de uso humano y veterinario en los procesos de fabricación a través de las inspecciones a los fabricantes. Inspecciones de Normas de Buena Práctica Clínica y Farmacovigilancia Mediante estas inspecciones se verifica que los ensayos clínicos se realizan de acuerdo con la normativa vigente y siguiendo las normas de Buena Práctica Clínica (BPC). De esta manera se garantiza la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en los ensayos y la fiabilidad de los resultados. También se comprueba la gestión de responsabilidades y obligaciones que establece la normativa de Farmacovigilancia. Programas de control de calidad Anualmente la AEMPS, en colaboración con las comunidades autónomas, desarrolla un programa de control de medicamentos en el mercado para controlar la calidad de los medicamentos autorizados en la cadena de distribución. La inclusión de medicamentos en dicho programa se realiza en base a criterios de riesgo. Son los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (LOCM) de la propia AEMPS los que analizan muestras recogidas además de realizar las comprobaciones analíticas precisas ante denuncias de problemas de calidad Catálogo de almacenes mayoristas Por otro lado, a través del grupo de Buenas Prácticas de Distribución del Comité Técnico de Inspección de la AEMPS, se dispone de la

información correspondiente a los almacenes mayoristas autorizados por las comunidades autónomas y se mantiene un catálogo publicado en la web de la AEMPS. En el catálogo se incluyen los datos básicos de identificación de estos almacenes, información que tiene un gran interés para todos los agentes de la cadena de distribución farmacéutica. Su publicación refuerza las garantías del canal de distribución de medicamentos. Problemas de suministro de medicamentos Otra de las actividades de control que se lleva a cabo y que tiene una gran repercusión asistencial, es la puesta en marcha de medidas para garantizar la disponibilidad de los medicamentos. La AEMPS mantiene, en colaboración con las comunidades autónomas, un sistema de información para la detección rápida de estos problemas y busca la solución con los titulares de la autorización de comercialización. Además de informar a los profesionales sanitarios a través de la web de los problemas, se estudian y comunican las alternativas terapéuticas posibles, se impide, cuando es preciso, la exportación de los medicamentos afectados y en caso necesario, se puede llegar a autorizar la entrada de medicamentos de otros países. Todo ello con el fin de minimizar las consecuencias para los pacientes derivadas de la falta de un medicamento.

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La lucha contra los medicamentos ilegales
Medicamentos ilegales son los productos que se ofrecen con pretendidas propiedades terapéuticas pero que no han sido autorizados como medicamentos por la AEMPS. La AEMPS es el único organismo capacitado legalmente en España para otorgar la consideración de medicamento a un producto. Cualquier medicamento no autorizado por la AEMPS es un medicamento ilegal. A veces, son medicamentos que imitan al auténtico y pretenden hacerse pasar por él, son los llamados medicamentos falsificados. La AEMPS en colaboración con los cuerpos y fuerzas de seguridad del Estado, desarrolla las actuaciones oportunas para evitar la comercialización de los medicamentos ilegales y ordena su retirada del mercado. En España, no se ha detectado dentro del canal de distribución legal ningún caso de falsificación de medicamentos hasta la fecha. Sin embargo, la AEMPS ha colaborado en distintas investigaciones en relación con casos detectados en la red de distribución en otros países europeos y sudamericanos. Para aunar los esfuerzos de todos los agentes implicados frente a esta nueva amenaza para la salud pública, la AEMPS ha desarrollado la Estrategia Frente a Medicamentos Falsificados 2008-2011

La ausencia de garantías en la venta de medicamentos a través de Internet
La venta por Internet de medicamentos es un fenómeno extendido a nivel mundial que supone un motivo de preocupación para todas las autoridades sanitarias. La normativa aplicable en España prohíbe la venta de medicamentos de prescripción por procedimientos telemáticos. Para los medicamentos sin receta está previsto un desarrollo normativo que establezca los requisitos a cumplir y mientras este desarrollo no exista, es un sistema de venta carente de garantías. Los productos que se ofrecen por Internet u otros medios alegando propiedades curativas y no han sido evaluados ni autorizados por la AEMPS son ilegales. Se carece de datos acerca de su composición real y sus efectos y es posible que los riesgos derivados de su uso superen el supuesto beneficio que pudiera obtenerse. Desde la AEMPS se desarrollan actuaciones específicas cuando se detecta este tipo de comercio contando con la colaboración de los servicios de inspección de géneros medicinales de las aduanas, las comunidades autónomas, las fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado y la Secretaria de Estado para la Sociedad y el Comercio Electrónico. Ante la complejidad y dificultades de las actuaciones sobre el comercio electrónico de medicamentos y la sencillez de la apertura de nuevas páginas web, la concienciación de los ciudadanos sobre los riesgos de adquirir medicamentos por Internet o cualquier otro medio ajeno al canal farmacéutico se convierte en la mejor arma para luchar contra este riesgo.

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4. Los productos sanitarios
La definición de productos sanitarios incluye, de forma simplificada, todos los productos utilizados en la asistencia sanitaria que no son medicamentos, de muy diferente naturaleza y finalidad: desde aparatos utilizados para corregir deficiencias (como gafas, audífonos y otros), a equipos de diagnóstico, productos implantables activos (como marcapasos) o no activos (como las válvulas cardíacas), reactivos de diagnóstico o programas informáticos utilizados en asistencia sanitaria.
Los productos sanitarios se clasifican en doce categorías generales: 1. Productos sanitarios para diagnóstico “in vitro”, que se aplican a muestras extraídas del organismo. 2. Productos sanitarios implantables activos, que se implantan en el cuerpo humano y funcionan con una fuente de energía, como marcapasos, desfibriladores o implantes cocleares. 3. Productos sanitarios implantables no activos, como válvulas cardíacas, prótesis de mama, de cadera o suturas. 4. Productos dentales. 5. Productos oftálmicos y ópticos. 20 6. Productos que utilizan radiación para diagnóstico y terapéutica. 7. Productos para anestesia y respiración. 8. Productos electromédicos/mecánicos, como monitores de vigilancia en cuidados intensivos. 9. Instrumentos reutilizables, como los instrumentos quirúrgicos. 10. Productos de un solo uso como preservativos o dializadores. 11. Ayudas técnicas para discapacitados. 12. Equipamiento hospitalario.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

Estos productos se regulan por una reglamentación sanitaria armonizada en la Unión Europea. El fabricante, europeo o no, que quiere comercializar uno de estos productos sanitarios en Europa, se dirige a un organismo de evaluación presentando una documentación sobre el diseño, los procesos de fabricación y esterilización, las pruebas de funcionamiento, los ensayos clínicos, los materiales de envasado, las normas técnicas que cumplen y la información que acompaña al producto. La AEMPS, como organismo notificado número 0318 designado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, evalúa esa documentación además de efectuar una auditoría en las instalaciones donde se fabrica el producto. Si el resultado de las comprobaciones es favorable, emite un certificado de conformidad que permite colocar el número de organismo notificado junto con el distintivo CE en el producto, lo que indica que cumple con los requisitos de la reglamentación. Con este marcado puede comercializarse en todos los países de la Unión Europea sin necesidad de nuevas evaluaciones. Los productos sanitarios también son controlados una vez comercializados a través del Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios, que tiene dimensión internacional. Además de la Unión Europea, participan en él Estados Unidos, Canadá, Australia y Japón. A nivel nacional, funciona una Red de Alerta, constituida por la AEMPS y los puntos de vigilancia de las comunidades autónomas, a través de la cual se transmite la información, recomendaciones y medidas a adoptar a los profesionales y centros sanitarios. La AEMPS vela por la protección de la salud y la seguridad previniendo nuevos incidentes adversos a través del Sistema de Vigilancia y

ejecutando las acciones necesarias para cesar la comercialización o retirar del mercado los productos que pueden originar riesgos. Cada año se registran cerca de 5.000 actuaciones en el sistema de vigilancia de productos sanitarios. Las actuaciones que ejerce la AEMPS sobre los productos sanitarios se completan con las autorizaciones de las investigaciones clínicas, las autorizaciones e inspecciones de las instalaciones donde se fabrican, importan o esterilizan los productos, los controles que ejercen los inspectores farmacéuticos en frontera a la entrada de los productos y la coordinación con los servicios de inspección de las comunidades autónomas para el control del mercado.

SEGUIMIENTO DE LOS PRODUCTOS SANITARIOS Resumen de la actividad anual

138
Autorizaciones de nuevas empresas

364
Productos Sanitarios Certificados CE

Sistema de vigilancia
productos sanitarios

5.474
Actuaciones

Control de mercado

1.762
Incidentes adversos notificados

109
No conformidades detectadas

283
Actuaciones
Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

5. Los cosméticos y productos de higiene
Los cosméticos son productos que entran en contacto, aunque sea externo, con el organismo. Actúan por presencia, cesión o absorción de componentes en la piel, el cabello, los dientes o las mucosas bucales. Este contacto puede dar lugar a efectos no deseados como toxicidad, irritación o sensibilización, afectando a la salud.

Teniendo en cuenta estas características, la regulación de los cosméticos está basada en las garantías de inocuidad e información al consumidor. También atiende a otros objetivos como la protección de los animales y la protección del medio ambiente. Por otro lado, los cosméticos y productos de higiene son objeto de inspección farmacéutica en frontera para evitar la entrada de productos ilegales. La AEMPS autoriza las actividades de fabricación e importación de estos productos, así como la comercialización de los productos de higiene personal y lleva a cabo distintas actuaciones para evitar la presencia de productos no conformes en el mercado, evaluando la documentación técnica de los productos, recibiendo las reclamaciones o denuncias, coordinando

con las autoridades sanitarias de las comunidades autónomas la realización de inspecciones y gestionando la red de alerta sanitaria de productos cosméticos. La legislación cosmética se encuentra armonizada en la Unión Europea mediante directivas del Consejo, del Parlamento y de la Comisión Europea. De esta manera se garantiza que sólo circulen en territorio europeo cosméticos seguros y con una información correcta sobre su composición y propiedades.

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

SEGUIMIENTO DE LOS COSMÉTICOS Y PRODUCTOS DE HIGIENE Resumen de la actividad anual

Control de mercado 165
No conformidades detectadas

62
Autorizaciones de nuevas empresas

104
Nuevos productos de higiene autorizados

136
Alertas internacionales

27.184
Informaciones a efectos de tratamiento médico presentadas sobre cosméticos

Vigilancia 18
Efectos adversos notificados

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

6. La AEMPS en el ámbito internacional
La AEMPS actúa como autoridad nacional que vela por la protección de la salud pública en España en materia de medicamentos y productos sanitarios, pero también a menudo actúa en nombre de la red de agencias europeas y de la Agencia Europea de Medicamentos en los procedimientos de autorización de medicamentos o como organismo certificador de productos sanitarios en la UE.

La Agencia Europea de Medicamentos es un organismo europeo en el que se integran todas las agencias nacionales para poner en común decisiones y autorizaciones válidas para toda la Unión Europea. La AEMPS es una de las agencias europeas que actúa de forma destacada en las evaluaciones e inspecciones que se coordinan por la Agencia Europea de Medicamentos. Por otra parte, la AEMPS también participa activamente en las reuniones técnicas y especializadas del Consejo de Europa, en particular las relacionadas con la Farmacopea Europea y con la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos, así

como en otros comités de expertos, o en la lucha global contra los medicamentos falsificados. La Farmacopea Europea establece en sus textos y monografías unos estándares comunes que proporcionan base legal y científica para el control de calidad de los medicamentos. Son textos necesarios para las autoridades reguladoras, los responsables de control de calidad de medicamentos y sus constituyentes y los fabricantes de materias primas y medicamentos. Constituye un elemento básico en la armonización europea en materia de fabricación y control de calidad, siguiendo el objetivo de establecer criterios comunes a todos los Estados miembros de la

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UE en cualquiera de las actividades propias de las garantías relacionadas con el medicamento. La AEMPS participa en la elaboración de estos textos y es la autoridad responsable de la versión española de la Farmacopea Europea así como de la edición de la Real Farmacopea Española. La AEMPS mantiene una especial cooperación con las autoridades competentes en medicamentos de los países iberoamericanos para compartir las mejores prácticas y experiencias técnicas y reguladoras, así como optimizar las garantías de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. En este sentido destacan los encuentros periódicos de autoridades

EAMI (Encuentros de Autoridades Competentes en Medicamentos de los Países Iberoamericanos), el sistema de intercambio de información online, la realización de actividades de formación en cooperación con la Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo y el establecimiento de acuerdos bilaterales de cooperación con distintos organismos reguladores iberoamericanos.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

7. Información a ciudadanos y profesionales
La AEMPS tiene el compromiso de proporcionar puntualmente a los ciudadanos y profesionales toda la información sobre medicamentos y productos sanitarios de forma comprensible y atendiendo a criterios de transparencia, independencia y rigor científico.

La AEMPS utiliza diferentes medios para comunicarse con los ciudadanos y los profesionales. Entre sus acciones de comunicación destacan el registro de los medicamentos autorizados en el Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA) con toda la información oficial y actualizada sobre los mismos y otros catálogos de productos o instalaciones autorizadas así como las más de 100 notas informativas y alertas que se publican cada año, las notas de prensa, las publicaciones, la organización de cursos y jornadas informativas y las campañas de información. Mensualmente, la AEMPS envía de forma gratuita a los suscriptores de la web un informe donde se resumen las principales novedades tanto en el ámbito de los medicamentos como en los de los productos sanitarios y cosméticos. Con una media de 500.000 documentos descargados al mes por los usuarios, sólo entre fichas

técnicas y prospectos de medicamentos, su página web www.aemps.es se consolida como un medio excelente para todas las actividades de comunicación de la Agencia. La página web de la Agencia www.aemps.es es un instrumento importante para cumplir su objetivo de transparencia y también para mejorar la agilidad y proximidad a la sociedad por medio de la implantación de la administración electrónica, garantizando el acceso electrónico de las empresas y profesionales a los procedimientos y trámites administrativos, a través de la Sede electrónica de la AEMPS.

Más información en www.aemps.es

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010

Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos
Garcia Arieta A. Jefe de Servicio de Farmacocinética y Medicamentos Genéricos. División de Farmacología y Evaluación Clínica. Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano* Hernández García C. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano*. Avendaño Solá C. Directora de la AEMPS*. (*)= Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Política Social. Madrid.
RESUMEN

El presente artículo revisa el concepto de medicamento genérico desde distintos puntos de vista. En primer lugar se define legalmente para luego explicar los conceptos de prescribilidad, intercambiabilidad y sustitución, comentando las diferencias existentes en los principales países desarrollados. Se exponen las medidas existentes para la protección de la innovación y se abordan finalmente las garantías y demás aspectos técnicos de los medicamentos genéricos, refutando algunos de los mitos existentes acerca de estos medicamentos.
PALABRAS CLAVE: Genéricos, equivalencia, bioequivalencia, intercambiabilidad. ABSTRACT

The present paper reviews the concept of the generic medicinal product from different points of view. First, the generic is legally defined and afterwards the concepts of prescribability, interchangeability and substitution policies are presented, pointing out the existing differences in the main developed countries. The measures to protect innovation are explained and finally, the guarantees and other technical aspects of the generic medicinal products are described, refuting some existing myths with regard to these medicines.
KEY WORDS: Generics drugs, equivalence, bioequivalence, interchangeability

Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.

Introducción
La autorización de comercialización de cada medicamento se emite tras un proceso riguroso de evaluación durante el cual se verifican las garantías de calidad químico-farmacéutica, se evalúa su eficacia y seguridad, y se establecen las condiciones de uso en las que se considera que la relación beneficio/riesgo es favorable. Esta tarea la llevan a cabo las agencias reguladoras, en nuestro país la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, las agencias reguladoras mantienen una evaluación continuada de los medicamentos que están comercializados y autorizan cualquier cambio que se produzca en el medicamento en cuestión. Cuando un laboratorio farmacéutico pretende comercializar un medicamento debe solicitar su autorización aportando a las agencias reguladoras los datos y estudios que permitan evaluar la calidad, eficacia y

seguridad del medicamento. Este proceso está sometido en todos los países de la Unión Europea (UE) a una regulación estricta y exhaustiva que debe dar respuesta a las diferentes situaciones y peculiaridades en las que se pretende la autorización de un medicamento, con las máximas garantías para el usuario pero sin exigir estudios innecesarios. Las diferencias entre medicamentos genéricos e innovadores despiertan en ocasiones polémicas encendidas que generan dudas entre pacientes y profesionales. Genéricos e innovadores no difieren en cuanto a las garantías de calidad químico-farmacéutica (composición, proceso de fabricación, estabilidad, impurezas, etcétera) que deben presentar ante las agencias de medicamentos siendo necesaria una documentación propia completa y cumplir idénticos requisitos. Sin embargo, mientras que el estándar más conocido para acreditar la eficacia y la seguridad de un medicamen-

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010

to consiste en llevar a cabo ensayos clínicos adecuadamente diseñados, existen otras formas alternativas en las que un medicamento puede acreditar eficacia y seguridad, por ejemplo demostrando equivalencia con un medicamento ya autorizado –que llamamos medicamento de referencia– en lugar de hacerlo repitiendo los ensayos clínicos. Esta metodología no solo se usa con los medicamentos genéricos, sino también cuando una misma compañía quiere comercializar, por ejemplo, una nueva forma farmacéutica de su medicamento (una nueva suspensión oral en lugar de los comprimidos originales). En este artículo se revisa el concepto de medicamento genérico, así como las pruebas que las agencias reguladoras les exigen para mantener las mismas garantías de calidad, seguridad y eficacia que en el resto de medicamentos.

El concepto de medicamento genérico
La definición de medicamento genérico (Figura 1) según la legislación vigente en la UE y en España,(1;2) contiene cuatroelementos esenciales con implicaciones de interés.
Figura 1 Definición de medicamento genérico en la Unión Europea(1,2)

”Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solicitante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas”

En primer lugar, el medicamento genérico debe contener el mismo principio activo y a la misma dosis que el medicamento de referencia, aunque puede diferir en los excipientes. En segundo lugar, se considera que for-

man parte de un mismo principio activo las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados del mismo principio activo. En tercer lugar, deben tener la misma forma farmacéutica que la del medicamento de referencia, salvo en el caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral (por ejemplo, cápsulas y comprimidos). Y por último, que la equivalencia con el medicamento de referencia se debe demostrar por medio de estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad, ya que éstos son los más sensibles para detectar diferencias entre formulaciones que contienen el mismo principio activo. Sin embargo, en ocasiones, no son necesarios estos estudios in vivo, siempre que se cumplan ciertos requisitos detallados en las guías o directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por ejemplo la “Guía sobre la investigación de la bioequivalencia” (3). Aunque el concepto de medicamento genérico es muy similar para todas las agencias reguladoras del mundo, existen algunas pequeñas diferencias que, sin embargo, generan no poca confusión (Tabla I). Países como Suiza y Australia tienen requisitos semejantes a los de la UE. Sin embargo, en los Estados Unidos y Canadá un medicamento genérico no solo debe contener el mismo principio activo, sino la misma sal, éster, éter, isómero, mezcla de isómeros, complejos o derivados del mismo. Además, en Estados Unidos, debe ser la misma forma farmacéutica (salvo en casos excepcionales donde el innovador sólo se encuentra en forma de cápsulas y el genérico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa), mientras que en Canadá, como en la UE, es habitual la aceptación de distintas formas farmacéuticas orales si son sólidas (sólo entre cápsulas y comprimidos). En todos estos países la autorización del genérico se basa en la demostración de bioequivalencia con el producto de referencia aunque los criterios no son idénticos en aspectos tales como el rango de aceptación de posibles diferencias o los criterios de bioequivalencia a aplicar en medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos con alta variabilidad intraindividual (>30%). En general, la normativa de la UE es la más exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptación para un medicamento genérico. Aunque las diferencias con otras áreas reguladoras sean en ocasiones sutiles, la propia existencia de las mismas obliga a interpretar los datos de la literatura internacional con cierta precaución y, desde luego, es necesario tener en cuenta que los resultados publicados no siempre pueden extrapolarse a la situación española.

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Tabla I Diferencias conceptuales de medicamento genérico entre paises

Unión Europea Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Sólo la misma sal Sólo la misma sal Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia

EEUU

Canadá

Australia

Suiza

Principio activo

Igual al medicamento de referencia

Dosis

Igual al medicamento de referencia

Sales

Diferentes sales se consideran el mismo principio activo

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Forma farmacéutica

Igual al medicamento de referencia salvo en caso Igual al medicamento de de formas farmacéuticas referencia(a) de liberación inmediata administradas por vía oral Igual al medicamento de referencia salvo en caso de comprimidos y cápsulas Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad (b) Rango de aceptación 80125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax. Rango de aceptación 80-125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y para el punto medio del Cmax. Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad (b) Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Equivalencia

Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Demostración de equivalencia general

Rango de aceptación 80125% para el intervalo de confianza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax.

Rango de aceptación 80Rango de aceptación 80-125% 125% para el intervalo de para el intervalo de confianza al confianza al 90% (IC90%) 90% (IC90%) de AUC y Cmax. de AUC y Cmax.

Demostración de equivalencia medicamentos de alta variabilidad individual

Sólo se permite ampliar el rango de aceptación para Cmax con una justificación clínica y basándose en la variabilidad

Se permite ampliar los rangos de aceptación No se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el basándose en la variabilidad aceptación ya que Cmax se suele aceptación con una justificación rango de aceptación con con una constante de evaluar sólo con el punto medio clínica una justificación clínica proporcionalidad más amplia que la europea

Demostración de equivalencia medicamentos de estrecho margen terapéutico

Rango de aceptación para el IC90% se estrecha a No se estrecha (80-125%) 90-111%

Se estrecha el AUC a 90-112% y se exige que el IC90% de Cmax esté dentro de 80-125%

Se puede estrechar en ciertos casos según criterio clínico

Se puede estrechar en ciertos casos según criterio clínico

Indicaciones

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

Se acepta la Se acepta la comercialización sin comercialización sin las las indicaciones bajo protección indicaciones bajo protección por patente por patente

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

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(a) = salvo en casos excepcionales donde el innovador sólo se encuentra en forma de cápsulas y el genérico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa (b) = En ocasiones no serán necesarios estos estudios in vivo y podrán sustituirse por estudios in vitro subrogados, si se cumplen ciertos requisitos detallados en las correspondientes guías, por ejemplo la Guía sobre la investigación de la bioequivalencia(3) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el caso de la Unión Europea. AUC = área bajo la curva Cmax = concentración máxima

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Medicamento genérico e intercambiabilidad
Ya hemos mencionado que en el mercado podemos disponer de diversos medicamentos con el mismo principio activo y cuya autorización puede haberse basado en distinto tipo de procedimiento o base legal, de modo que cada uno de ellos requiere de la aportación de diferente documentación para sustentar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento (Tabla II). Podemos encontrar dos medicamentos con un mismo principio activo y con un desarrollo clínico completo independiente y sin comparación entre ellos, como ha sucedido con la ribavirina en el caso de Rebetol y Copegus. Esto es debido a que dos compañías distintas realizan un desarrollo original mediante ensayos clínicos de un nuevo uso para un principio activo ya conocido. En otros casos encontramos medicamentos aprobados mediante un desarrollo abreviado para demostrar eficacia y seguridad pero también de forma independiente y sin existencia de comparación entre ellos (por ejemplo algunas formulaciones de liberación prolongada de diltiazem, tramadol o metilfenidato). Incluso, puede existir una autorización sin que se aporten datos propios, por ser principios activos de uso bien establecido y determinadas características (por ejemplo ibuprofeno o ácido acetilsalicílico). En otros casos, los dos medicamentos que aparecen como distintos, responden en realidad a un mismo medicamento desde un punto de vista técnico y se trata de acuerdos comerciales entre compañías que resultan en que un mismo medicamento se comercialice con dos nombres distintos y por parte de dos laboratorios titulares. Finalmente, en este abanico de posibilidades, están los medicamentos genéricos, aquellos que han demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia.
Tabla II Bases legales para la autorización de medicamentos en la Unión Europea 1. Solicitud completa (de acuerdo con el artículo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE)

Existen dos conceptos más que están íntimamente relacionados con el concepto de medicamento genérico que son los de “prescribilidad” e “intercambiabilidad”. Todos y cada uno de los medicamentos que se autorizan pueden ser prescritos, lo que significa que tienen una relación beneficio/riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas, es decir, todos los medicamentos autorizados son “prescribibles”. Un medicamento genérico autorizado –bioequivalente por tanto con el medicamento de referencia– puede ser prescrito con el mismo perfil de eficacia y seguridad o balance beneficio/riesgo que el medicamento de referencia en las condiciones de uso autorizadas para éste. Pero además, la mayoría de los países desarrollados que disponen de medicamentos genéricos en su mercado, y la propia OMS, consideran que la demostración de bioequivalencia permite asumir la “intercambiabilidad” del genérico con el medicamento de referencia. Adicionalmente, se reconoce también la intercambiabilidad con los demás medicamentos genéricos bioequivalentes, aunque esto último no haya sido objeto de demostración formal como requisito para la autorización.

Medicamento genérico y políticas de sustitución
El establecimiento de políticas de sustitución de medicamentos en el momento de la dispensación es un aspecto que, aunque guarde cierta relación con el concepto técnico de intercambiabilidad del medicamento genérico, se sitúa en otro ámbito, en el de las políticas de medicamentos que establecen las administraciones sanitarias. Así, los conceptos técnicos que rigen la autorización de genéricos y los conceptos de bioequivalencia e intercambiabilidad que manejan las agencias de medicamentos son idénticos en todos los países de la UE pero, sin embargo, las políticas de sustitución pueden ser, y de hecho son, distintas en los distintos Estados miembros de la UE e incluso en distintas regiones o instituciones dentro de un mismo Estado. Estas políticas de sustitución dependen de las características de sus sistemas de salud y son además variables en el tiempo. A modo de ejemplo, hay países, como Suecia, donde la sustitución solamente es posible en un pequeño grupo de medicamentos que se encuentran en una lista positiva mientras en otros, como los Países Bajos, se sustituyen todos los medicamentos genéricos del mercado. En el caso de España, son sustituibles todos los medicamentos de referencia por genéricos y éstos entre sí, salvo los que se encuentren recogidos en la Orden Ministerial SCO/2874/2007(4) (Tabla III). Esta restricción nacional a la sustitución de determinados medicamentos genéricos muy específicos, no cuestiona

a. Principio activo nuevo con desarrollo completo b. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y bibliográficos) c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliográficos y ningún dato propio; Artículo 10.a) de la Directiva)

2. Solicitud genérica (artículo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad 3. Solicitud híbrida (Artículo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la definición de genérico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclínicos y/o clínicos

4. Solicitud biosimilar (Artículo 10.4 de la Directiva) cuando se trate de medicamento biológicos que no cumplen la definición de genérico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtención 5. Combinación fija de principios activos ya comercializados individualmente (Artículo 10.b) de la Directiva) 6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).

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su bioequivalencia sino que se enmarca en la aplicación de un “principio de precaución adicional” a determinados medicamentos, en los que se impide realizar una sustitución sin conocimiento del médico prescriptor.
Tabla III Medicamentos no intercambiables en España* 1. Medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos), que por las características de sus materias primas o el proceso de fabricación no se puede asegurar que el principio activo sea idéntico 2. Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teofilina y warfarina. Para estos medicamentos, una pequeña diferencia en biodisponibilidad podría provocar niveles fuera de la ventana terapéutica 3. Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del titular de la autorización de comercialización y no convienen que pasen a ser controlados por distintos titulares 4. Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria, porque las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varían y su correcta utilización es crítica para una correcta dosificación, junto al hecho de que los estudios demostrativos de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con variables clínicas/farmacodinámicas insensibles para detectar diferencias
(*)= La lista de los medicamentos incluidos en estos grupos se puede encontrar en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http:// ww.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm

Fuera de la UE, en EEUU, se pueden sustituir en la dispensación todos los genéricos con el medicamento de referencia y entre sí, sin las excepciones planteadas en España. Adicionalmente, en esta línea más amplia de sustitución en los EEUU que en España, debe tenerse en cuenta que los criterios de aceptación de bioequivalencia para los genéricos de medicamentos con principios activos de estrecho margen terapéutico están en la UE sometidos a un criterio más estricto que en EEUU(3). Las políticas de sustitución pueden ir también más allá de la sustitución por medicamentos genéricos, idénticos y bioequivalentes, alcanzando incluso a medicamentos con principios activos distintos pero de la misma familia terapéutica y con similar perfil de eficacia y seguridad. Se ha argumentado que no es conveniente el intercambio por medicamentos genéricos en patologías de estrecho margen terapéutico como la epilepsia. En pri-

mer lugar es esencial aclarar que no son los grupos terapéuticos (antiepilépticos) o las patologías (epilepsia) las que son de estrecho margen terapéutico, sino los fármacos individualmente (carbamazepina o fenitoína)(5). Por tanto, no se pueden generalizar las conclusiones de un antiepiléptico a todos ellos. En EEUU, la FDA, y en otros países europeos, como los Países Bajos, se considera que no existe problema en la sustitución de fármacos de estrecho margen terapéutico. No obstante, en España, como medida de máxima precaución, no se permite la sustitución en la dispensación de estos fármacos de estrecho margen terapéutico, como se ha expuesto anteriormente. Pero esto no debe interpretarse como un reconocimiento de que la bioequivalencia no garantiza la intercambiabilidad en general, dado que no hay evidencia de que existan problemas por la sustitución en los países donde sí se realiza (Estados Unidos, Países Bajos, Portugal, etc.). La política de sustitución actual en España limita la sustitución a los genéricos, a los medicamentos que cumplen con la definición legal de medicamento genérico y además se matiza con la asignación de las siglas EFG. Estas siglas se asignan en la actualidad a los medicamentos que cumplen con la definición de genérico y para los que además se cumple que o bien ya han transcurrido 10 años desde la autorización en España del medicamento de referencia o bien se ha autorizado ya un medicamento genérico en otro país de la Unión Europea. Son precisamente estas políticas de sustitución las que generan un mayor número de conflictos que, en ocasiones, se tratan de trasladar a los criterios técnicos para la autorización de medicamentos sembrando dudas sobre éstos con el fin de evitar aquellas. En definitiva, se trata de un equilibrio entre la protección a la innovación y la ayuda para la sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genéricos. Existen medidas para promover la innovación como detallaremos a continuación, pero es muy importante entender que no toda la protección a la innovación debe acometerse desde el precio del medicamento al tiempo que la defensa de la innovación no puede basarse en sembrar dudas sobre la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos genéricos en su conjunto.

Aparición del medicamento genérico y protección del medicamento innovador
Los medicamentos innovadores, tras su autorización, gozan de un periodo de exclusividad de comercialización gracias a dos mecanismos que son totalmente independientes: la protección que le otorgan las patentes

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(propiedad industrial) y el periodo de protección de datos que otorgan las agencias de medicamentos. Ambos períodos de protección transcurren en paralelo y son limitados en el tiempo, y el hecho de que a menudo finalicen en distinto momento genera algunas confusiones. Las patentes protegen la innovación por un periodo de 20 años desde su solicitud (no confundir con la fecha de concesión) y se pueden prolongar hasta un máximo de 5 años adicionales con el Certificado Complementario de Protección. El objetivo fundamental de la patente es permitir la explotación comercial rentable de una invención, el fármaco, que ha supuesto una considerable inversión. Por ello y para proteger la innovación, los estados conceden un periodo de exclusividad de explotación durante cierto tiempo a cambio de la descripción de la invención para que pase al acervo común una vez caducada la patente. Las patentes pueden proteger diferentes aspectos de un medicamento. Las patentes de producto protegen el fármaco, la formulación o la forma farmacéutica. Las patentes de procedimiento, únicas existentes en España hasta el 7 de octubre de 1992, protegen el procedimiento de obtención (antes de esta fecha, en España se podían copiar los productos con tal de cambiar el procedimiento de obtención). Las patentes de utilización protegen las indicaciones terapéuticas de los medicamentos (una indicación puede estar protegida por una patente y, sin embargo, la patente del producto puede haber caducado). En estos casos se puede comercializar el producto sin mencionar la indicación patentada. Esta práctica no se limita a la Unión Europea, sino que también ocurre en otros países como por ejemplo en Suiza, Canadá y Estados Unidos. Es importante advertir que el hecho de que un medicamento genérico no incluya una determinada indicación en su ficha técnica y prospecto por estar ésta sujeta a una patente industrial, no cuestiona la bioequivalencia del medicamento genérico ni ningún aspecto técnico del mismo. Las agencias de medicamentos evalúan y emiten sus autorizaciones sin tener en cuenta los derechos o conflictos de patentes, que son asuntos privados entre terceros, de carácter no sanitario, que se dirimen en otros ámbitos como el judicial y que no intervienen en los criterios técnicos de autorización. La protección de datos que aplican las agencias de medicamentos es otro concepto, que se aplica de forma totalmente independiente del sistema de patentes. Para que las agencias acepten como válida una solicitud de autorización de un medicamento genérico que se basa en la evidencia de eficacia y seguridad del correspondiente medicamento innovador o de referencia, éste debe llevar ya un cierto número de años en el mercado europeo. De esta manera, por un lado se protegen

medicamentos desarrollados con moléculas con patente caducada (por ejemplo ribavirina) y, por otro lado, solamente se comercializan genéricos de medicamentos con una amplia experiencia de uso y un conocimiento amplio de sus características y de su perfil beneficio/riesgo. Para los medicamentos de referencia autorizados antes del 1 de noviembre de 2005, el periodo de protección de datos es de 6 años, si se ha autorizado nacionalmente, y de 10 años, si se ha autorizado por la Comisión Europea por procedimiento centralizado. Tras esa fecha el periodo de protección de todos los medicamentos autorizados en España es de 10 años. Si bien la Agencia no autorizará un genérico hasta transcurridos esos 10 años desde la autorización del medicamento de referencia, transcurridos 8 años ya se acepta por la Agencia la solicitud de autorización del genérico y se puede iniciar su evaluación. Este periodo de 10 años puede ampliarse a 11 si durante los primeros 8 años de comercialización el laboratorio innovador desarrolla una o varias indicaciones terapéuticas nuevas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes. La aparición en el mercado de un medicamento genérico viene pues marcada por el vencimiento de dos períodos independientes: el de protección de las patentes industriales y el de protección de datos que aplican las agencias de medicamentos. El hecho de que estos períodos no finalicen a la vez y que alrededor de las patentes existan a veces aspectos interpretativos, lleva a que en ocasiones, existan medicamentos genéricos autorizados por la AEMPS, correctos desde el punto de vista de las garantías sanitarias, pero que no pueden comercializarse debido a conflictos de patentes que a menudo se resuelven en el ámbito judicial.

Calidad de los medicamentos genéricos
Como hemos comentado anteriormente, es muy importante señalar que cuando se juzga si un medicamento genérico tiene calidad, eficacia y seguridad suficiente como para ser autorizado estamos hablando del mismo sistema por el que se juzga a los medicamentos innovadores si bien los estudios clínicos de los medicamentos genéricos se apoyan en los realizados por el innovador. Por lo que respecta a las garantías de calidad químico-farmacéutica, los medicamentos genéricos están sometidos a los mismos requerimientos que los medicamentos de referencia y que todos los medicamentos en general. Ello incluye el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación (NCF), la autorización e inspec-

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ción periódica de los fabricantes por parte de las autoridades y la aportación de todas las garantías que están perfectamente reguladas acerca de las materias primas, el proceso de fabricación, las impurezas y productos de degradación, y el establecimiento de especificaciones. Un aspecto que conviene destacar para aclarar malentendidos que ha habido al respecto en el pasado, es el que se refiere al contenido de principio activo de medicamentos innovadores y genéricos. A este respecto sólo puede afirmarse que no existen diferencias entre el medicamento de referencia y el genérico en cuanto a su contenido de principio activo. La variación que puede existir en la cantidad de fármaco que contienen los medicamentos y los demás criterios de calidad vienen definidos por la Farmacopea, en nuestro caso por la Farmacopea Europea o la Real Farmacopea Española y se aplican del mismo modo a los medicamentos genéricos y a los de referencia. De acuerdo con este estándar, de forma general, la uniformidad de dosis debe encontrarse dentro de un ±5% sobre el valor declarado. No serían aceptables para su puesta en el mercado lotes en cuyo control de calidad se pusiera de manifiesto una desviación sobre las especificaciones autorizadas. Existen algunas excepciones, por ejemplo, en el caso de productos inestables que se pueden llegar a sobredosificar si no existen problemas de seguridad como las vitaminas. En la Farmacopea de los EEUU, donde se incluyen monografías específicas para cada forma farmacéutica de los medicamentos, es posible ver rangos de aceptación mayores del 5%. Pero no debe olvidarse que estas monografías se elaboran en función del producto innovador. Por ejemplo, la especificación del ±8% en contenido definido en la Farmacopea de los EEUU para la carbamazepina se basa en los datos del producto innovador y marca por tanto las diferencias aceptables en los distintos lotes del innovador. Otro aspecto a aclarar, en relación con la calidad, es que el menor precio del genérico, no se debe a diferencias ligadas a la fabricación, que cumple con idénticos estándares, sea cuál sea el tipo o tamaño de la compañía. De hecho, las propias compañías de medicamentos innovadores producen a veces genéricos y también es habitual que un laboratorio de genéricos fabrique para otros, de manera que los productos comercializados por las compañías de genéricos no son siempre fabricados por ellos mismos. Por ejemplo, los genéricos de omeprazol son fabricados por unas pocas compañías en el mundo y, sin embargo, hay un gran número de productos comercializados, porque muchos de ellos son el mismo producto. Asimismo, debemos recordar que el mercado de los medicamentos genéricos en España está constituido por los mismos productos genéricos que se autorizan y utilizan en el resto de países de la UE y también a

veces en Suiza, EEUU y Canadá. El menor precio de los medicamentos genéricos está sujeto a distintos factores pero, en España, el precio está fijado por la Administración, y el Estado asigna directamente un menor precio a los genéricos.

Bioequivalencia de los medicamentos genéricos
Como se ha mencionado, la piedra angular de la autorización de los medicamentos genéricos es la demostración de que son asumibles los datos de eficacia y seguridad del medicamento de referencia a través de la demostración de bioequivalencia con el mismo. La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos que se basa en el principio de que los efectos sistémicos del medicamento se ocasionan por la entrada del medicamento en el organismo, de forma que si se garantiza que el medicamento genérico, no sólo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmáticos en función del tiempo idéntica a la del innovador, y sus efectos sistémicos serán los mismos. Esta metodología ha sido ampliamente utilizada durante muchos años en todos los países desarrollados (Unión Europea(3;6), Estados Unidos(7), Canadá(8;9), Japón(10) y recomendada por la OMS(11)) sin haberse identificado objetivamente ningún problema con productos bioequivalentes, incluso en fármacos de estrecho margen terapéutico. Fue precisamente desarrollada por los laboratorios innovadores a partir de la década de 1970, cuando los métodos analíticos se desarrollaron lo suficiente para ser capaces de detectar concentraciones plasmáticas de los fármacos o sus metabolitos, con el objetivo de reducir la repetición de ensayos clínicos innecesarios cada vez que cambiaban de formulación o forma farmacéutica.

Estudios farmacocinéticos de bioequivalencia
Los estudios farmacocinéticos de bioequivalencia son estudios en los que se compara la curva de niveles plasmáticos a lo largo del tiempo que se obtienen en un modelo experimental en el que se realizan extracciones seriadas de sangre a un grupo de voluntarios tras la toma del medicamento de referencia y del medicamento genérico. Los parámetros básicos que se analizan (Figura 2) son el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo al que se alcanza esa concentración máxima (tmax). El empleo de estudios farmacocinéticos para comparar medicamentos de acción sistémi-

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ca se basa en que si la exposición sistémica en velocidad y magnitud es semejante, los niveles en el lugar de acción serán semejantes, por encontrarse en equilibrio con la concentración plasmática. Si las concentraciones en el lugar de acción son semejantes, los efectos terapéuticos o adversos tendrán que ser semejantes. Además, dado que los parámetros farmacocinéticos de exposición sistémica (AUC y Cmax) suelen ser proporcionales a la dosis absorbidas, las potenciales diferencias entre dos medicamentos con idéntica cantidad de principio activo, se detectarán mejor que comparando efectos farmacológicos o clínicos, ya que la curva dosis-respuesta suele ser bastante plana en el rango de dosis terapéuticas (hiperbólica si la dosis se representa en escala original y sigmoidea en escala logarítmica). En caso de que la cinética (AUC o Cmax) del fármaco fuese no-lineal por saturación del metabolismo, el aumento de AUC o Cmax sería más que proporcional a la dosis y a esas dosis donde comienza la saturación sería todavía más sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Obviamente la proporcionalidad a la dosis administrada se tiene en cuenta a la hora de diseñar los estudios de bioequivalencia.
Figura 2 Representación gráfica de la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de dos medicamentos (A y B) con sus respectivos parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax y tmax).

Estos estudios se suelen realizar con un diseño cruzado para realizar una comparación donde cada sujeto es su propio control, lo que disminuye la variabilidad. En los diseños paralelos, necesarios cuando la semivida del fármaco es muy larga, nos encontramos con la variabilidad total (la suma de la intraindividual y la interindividual), mientras que en los diseños cruzados la variabilidad es intraindividual (junto con los errores aleatorios inevitables). Estos estudios se realizan generalmente en voluntarios y en dosis única, salvo que no sea posible por tener que realizarse por motivos de seguridad en pacientes que

no pueden someterse a un periodo de lavado entre los periodos de tratamiento del diseño cruzado. Los voluntarios sanos son un modelo para comparar la calidad biofarmacéutica o el funcionamiento in vivo de las formulaciones. No se trata de imitar el uso clínico en pacientes (que por otra parte serían más variables y podrían cambiar su estado metabólico con el tiempo y dejar de ser comparables en ambos periodos de administración), sino de investigar la calidad in vivo de las formulaciones y poder detectar las diferencias entre formulaciones más fácilmente (en el escenario con menor variabilidad), para poder asumir que si los productos son de las misma calidad, se comportarán igual en todos los posibles pacientes. De este modo la bioequivalencia demostrada en voluntarios sanos es aplicable a todos los pacientes y a todos los grupos de edad. De hecho, la bioequivalencia de las formulaciones pediátricas con las formulaciones para adultos. Los estudios en dosis única son más sensibles para detectar diferencias entre las formulaciones, especialmente en la velocidad con que liberan el fármaco, que los estudios tras dosis únicas en estado estacionario, aunque el uso real del medicamento sea en dosis múltiples. Las diferencias en Cmax que pueden observarse tras una única dosis se enmascaran si se administran en estado estacionario. Por tanto, se emplea el modelo más sensible posible para detectar las diferencias que puedan llegar a existir, aunque en uso crónico carezcan de relevancia clínica. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas se convierten en una variable subrogada de eficacia y seguridad en los medicamentos de acción sistémica. Muchos medicamentos autorizados, innovadores o no, se basan también en esta asunción, ya que las formas farmacéuticas o formulaciones que se comercializan son simplemente bioequivalentes con aquellas ensayadas en los estudios clínicos de fase III. Y éstas suelen ser equivalentes con las formulaciones ensayadas en fase II y éstas últimas con las de fase I. La bioequivalencia es la única manera posible de extrapolar la evidencia obtenida con las primeras formulaciones en las fases iniciales del desarrollo a las siguientes. Además, tras la comercialización los medicamentos de referencia pueden cambiar la formulación y se sigue asumiendo que el perfil de eficacia y seguridad no se verá alterado en los pacientes que están actualmente siendo tratados (intercambiabilidad).

Criterios de aceptación de bioequivalencia para la autorización de un genérico
En general, para concluir que dos medicamento son equivalentes se debe demostrar que las concentraciones plasmáticas que producen son suficientemente seme-

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jantes. Para ello se comparan los parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax y en ocasiones tmax) mediante el cociente entre genérico y producto de referencia. Dado que diferencias en biodisponibilidad del 20% en AUC y Cmax se consideran clínicamente irrelevantes en la gran mayoría de los fármacos, dos medicamentos se consideran bioequivalentes si su exposición sistémica (AUC y Cmax) en representación del perfil de concentraciones plasmáticas se encuentra dentro de este margen. No sólo el cociente entre genérico y referencia para AUC y Cmax de la muestra del estudio debe estar entre 0,80 y 1,25, donde 1.00 representa la identidad, sino que se calcula el intervalo de confianza al 90% de estos cocientes y también los extremos de los intervalos deben estar dentro de 0,80 y 1,25. Así, los valores obtenidos en cada uno de los sujetos del estudio se transforma logarítmicamente para comparar los valores medios del genérico y la referencia como diferencia en escala logarítmica con un margen simétrico de aceptación (-0,223 y 0,223), que se convierte en cociente en la escala original tras su exponenciación, con márgenes de aceptación simétricos como cociente (0,80 y 1,25). Para concluir sobre la población a partir de una muestra de sujetos se realiza inferencia estadística con un nivel de confianza del 90% en el intervalo de confianza que estima el valor del cociente entre genérico y referencia en la población. Sólo se puede concluir bioequivalencia si todo el intervalo de confianza al 90% de los cocientes entre genérico y referencia para AUC y Cmax están incluidos dentro del margen 0,80 y 1,25. El rango de aceptación del 20% en los parámetros farmacocinéticas se fijó ya en los años 80 teniendo en cuenta diversas consideraciones que permiten asumir que se trata de un dintel que marca la ausencia de consecuencias de una diferencia cinética. Una forma de expresarlo es que el paciente que recibe el medicamento de referencia en dos días consecutivos experimenta cambios de esta magnitud o mayores según sea la variabilidad intraindividual del fármaco. El rango del 20% de aceptación en los parámetros cinéticos es también el criterio utilizado por los laboratorios innovadores para realizar cambios en sus formulaciones o en los procesos de fabricación, tanto durante el desarrollo, una vez que el producto está siendo comercializado y para desarrollar nuevas formas farmacéuticas, sin tener que repetir el desarrollo clínico. La única diferencia para prescriptores y pacientes es que en el caso de los medicamentos innovadores no son conscientes de los cambios que se pueden producir entre lotes del producto innovador porque se realizan sin que se noten en su apariencia. El hecho de que cada genérico demuestre su bioequivalencia con el de referencia no supone, como a veces se ha oído en algunas informaciones, que las diferencias

entre dos genéricos puedan ser mayores que las del genérico con el estándar de referencia. Si el producto de referencia es el 100% y el intervalo de confianza del cociente genérico/referencia debe estar en un rango del ±20%, eso significa que el producto de referencia nunca estará en un extremo sino en el medio con un valor del 100% y la diferencia entre genérico y referencia no puede ser mayor del 20%. Además, entre dos genéricos que se hubiesen aprobado siendo un 20% diferentes con respecto al medicamento de referencia (lo que estadísticamente es extremadamente improbable, ya que no hay poder estadístico para concluir equivalencia en un estudio con un tamaño muestral calculado asumiendo que realmente son iguales si realmente son tan distintos), uno por exceso y otro por defecto, la diferencia sería del 40% y no del 45%. Esto se debe a que 125% es un 20% porque 1.25 =1/0,80. Si usásemos 80-120% como criterio de aceptación, un producto rechazado por tener un límite superior del IC90% en 121% sería equivalente si en vez de hacer el cociente test/referencia hiciésemos el cociente referencia/test. En resumen, si los medicamentos genéricos se diferencian normalmente en menos de un 5%, los genéricos en ese caso se podrán llegar a diferenciar un 10%. Es muy dudoso que eso tenga relevancia clínica incluso en fármacos de estrecho margen terapéutico dado que la variabilidad intraindividual suele ser mayor. Se argumenta que la comparación de los niveles plasmáticos medios no garantiza la equivalencia a nivel individual y que en algunos estudios se pueden observar pacientes con diferencias mayores del 20%. En los estudios clínicos o farmacodinámicos siempre se comparan las respuestas medias, lo mismo ocurre en los estudios farmacocinéticos. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia tienen el tamaño muestral justo para concluir equivalencia asumiendo que las formulaciones son semejantes y la variabilidad intraindividual es la descrita en la literatura para ese fármaco (normalmente con el producto de referencia), de manera que si las formulaciones son más distintas de lo esperado, la formulación test es más variable de lo esperado o existe un subgrupo de sujetos en los que el producto no es equivalente el estudio de bioequivalencia no tendrá poder para concluir equivalencia. Si se quisiera demostrar que son equivalentes en todos los sujetos reclutados, se deberían administrar test y referencia en numerosas ocasiones a cada uno de ellos y así cada sujeto sería un estudio a su vez. Se han investigado aproximaciones como la bioequivalencia individual y se han desechado por ser peores que la aproximación actual de la equivalencia media y porque no hay necesidad de cambiar el criterio actual, ya que no hay evidencia de que no garantice la intercambiabilidad.

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La bioequivalencia individual fue una propuesta de los reguladores de Estados Unidos que pretendía garantizar todavía más la intercambiabilidad comparando no sólo la biodisponibilidad media sino también la variabilidad intraindividual de las formulaciones y teniendo en cuenta, además, la posible existencia de interacción sujeto por formulación. El criterio para concluir equivalencia individual consistía en sumar todos estos factores de manera que se podían compensar unos con otros. La propuesta se descartó por inadecuada ya que una formulación menos variable y más distinta en su biodisponibilidad media podría considerarse equivalente(12), lo que significaba ser más permisivo. Especialmente teniendo en cuenta que la variabilidad intraindividual raramente se debe a la formulación sino que es algo debido al fármaco y la existencia de interacción sujeto por formulación es algo excepcionalmente raro(13;14), que se manifestaría en los estudios como un aumento de variabilidad intraindividual (al ser estudios cruzados) que imposibilita la demostración de equivalencia. Se ha afirmado que los estudios de bioequivalencia no reflejan las condiciones de uso de los medicamentos porque se realizan en ayunas y en dosis única, cuando los medicamentos se pueden tomar crónicamente y con las comidas. Asimismo se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes y no se utilizan distintos grupos de edad. Como ya se ha mencionado el estudio de bioequivalencia se realiza en las condiciones más sensibles posibles para detectar diferencias entre las formulaciones para asegurar la misma calidad biofarmacéutica. De esta manera se intenta asegurar que los medicamentos se comportarán igual en las distintas situaciones en las que se puedan encontrar. Los voluntarios sanos son solamente un “tubo de ensayo humano” cuando no se dispone un método in vitro validado para comparar el comportamiento in vivo de las formulaciones. Los estudios en dosis únicas son más sensibles que los estudios en estado estacionario para detectar diferencias en la velocidad de cesión desde el medicamento(15-17). De manera que, aunque en el estado estacionario las diferencias en velocidad de absorción no se reflejen en el perfil de concentraciones plasmáticas y, por tanto, tampoco se reflejen en la respuesta terapéutica, las agencias reguladoras son tan exigentes que requieren una velocidad de absorción equivalente en las condiciones más adversas para garantizar que el producto se comporta in vivo con la misma calidad que el producto de referencia y es intercambiable en todas las situaciones. Los estudios con comida son menos sensibles generalmente que los estudios en ayunas porque la comida retrasa el vaciamiento gástrico y favorece la disolución. Pero si el medicamento sólo se toma con comida el estudio se hace con comida. Y si la tecnología del producto

de referencia o el test puede verse afectada por la comida, se exigen los dos tipos de estudios (por ejemplo las microemulsiones de ciclosporina, los nanocristales de fenofibrato, las formas de liberación gastro-resistente o de liberación prolongada). Los pacientes no se incluyen por razones éticas, ya que el medicamento podría no ser bioequivalente (sólo se incluyen si no es tolerable en voluntarios sanos y no hay otra opción) y por razones metodológicas porque su estado metabólico debe ser comparable en los dos periodos de un diseño cruzado. Si la calidad biofarmacéutica es semejante, se considera que será equivalente en todos los grupos de edad. Por razones éticas estos estudios no se realizan en población pediátrica. Las formulaciones pediátricas se ensayan en adultos. Algunos autores han llegado a publicar que la velocidad y el grado de absorción pueden diferir cuando las características fisicoquímicas de un medicamento genérico son diferentes de las del producto de referencia, determinando diferencias en las concentraciones plasmáticas que pueden ser responsables de efectos negativos en la eficacia o en la tolerabilidad del tratamiento. Precisamente por eso se realizan los estudios de bioequivalencia, para comparar la Cmax y el AUC, los estudios farmacocinéticos de bioequivalencia garantizan precisamente que la velocidad y grado de absorción son equivalentes y, por tanto, la respuesta clínica será equivalente. Del mismo modo, se considera que la baja solubilidad de los fármacos supone una limitación a la bioequivalencia(18), cuando en realidad los estudios farmacocinéticos se realizan para confirmar que no hay diferencias relevantes independientemente de la alta o baja solubilidad o permeabilidad de los fármacos(19). Del mismo modo, una cinética no lineal no supone una limitación a la bioequivalencia, ya que es un factor que se tiene en cuenta en las guías sobre el diseño de estos estudios para definir la dosis a ensayar(3;20).

Excipientes, denominación y apariencia de los genéricos
Si bien no hay diferencias en cuanto a principios activos, los medicamentos genéricos pueden contener excipientes distintos a los empleados en el medicamento de referencia. En ocasiones esto se debe a que el uso de ciertos excipientes está patentado por el laboratorio innovador. En cualquier caso, los genéricos utilizan siempre excipientes de uso farmacéutico y de uso muy frecuente en la correspondiente forma farmacéutica. El hecho de que algunos pacientes sean alérgicos o intolerantes a algunos excipientes es una posibilidad que debe ser conocida para informar a los pacientes o la población en general de la necesidad de revisar los excipientes de los

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medicamentos que son dispensados, no solo en el caso de los genéricos sino en cualquier otro caso y siempre que se sustituye un medicamento por otro, sean estos innovadores o genéricos. Al igual que los excipientes, la apariencia de los medicamentos genéricos puede ser distinta a la de los medicamentos de referencia lo cual, en caso de sustitución, podría confundir a algunos pacientes e influir negativamente en el cumplimiento terapéutico o en la aparición de errores en la medicación. De nuevo, es necesario hacer hincapié en informar a los pacientes de que los cambios en apariencia no conllevan cambios en la eficacia y la seguridad y en implantar las medidas adecuadas para que las políticas de sustitución cumplan su objetivo de reducción de costes con las mínimas sustituciones en los medicamentos dispensados, puesto que el intercambio continuo no es deseable aunque los medicamentos sean intercambiables. No es factible obligar a que los genéricos tengan el mismo aspecto que el medicamento de referencia por varios motivos, entre los que destacamos que los genéricos son a menudo de ámbito europeo o global, donde sustituyen a originales con diversa apariencia. Asimismo existen aspectos de propiedad que desaconsejan o impiden que los genéricos se presenten como imitadores de los medicamentos de referencia; los genéricos son medicamentos de otra compañía pero de los que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios garantiza su intercambiabilidad. Por lo que se refiere a la denominación e identificación de los medicamentos genéricos, éstos siguen la misma normativa que el resto de medicamentos. Las instrucciones de uso (ficha técnica y prospecto) de los medicamentos genéricos son iguales a las de los medicamentos de referencia, con la excepción, en casos muy concretos, de alguna indicación cubierta por un patente, en cuyo caso, el genérico omite dicha información en su material informativo. Es claro que esta omisión, originada por aspectos de patentes, no tiene relación con aspectos de bioequivalencia u otros aspectos técnicos del medicamento. Muchos genéricos utilizan como denominación comercial, el nombre del principio activo seguido del nombre del laboratorio pero en cambio otros genéricos se denominan con una marca o nombre de fantasía. El laboratorio titular puede elegir la forma de denominar a su medicamento genérico. Por ello el tipo de nombre o la existencia de una marca no identifica si un medicamento es un genérico o un original y, por supuesto, la existencia de una marca no supone ninguna garantía adicional. Los genéricos bioequivalentes, independientemente de su denominación comercial con marca o con el nom-

bre del principio activo, se identifican por las siglas EFG, lo que garantiza que tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad que el medicamento de referencia. Otros medicamentos que estén autorizados, con el mismo principio activo y no lleven las siglas EFG, significa que se han autorizado por presentar una relación beneficio/ riesgo favorable: cualquiera de ellos puede prescribirse pero no necesariamente han demostrado bioequivalencia con un medicamento de referencia. Esto último es lo que sucede, por ejemplo, con distintos medicamentos a base de ibuprofeno que están en el mercado.

Conclusiones
- Los medicamentos genéricos se utilizan en todo el mundo con el fin de optimizar el gasto en medicamentos. Son medicamentos que presentan un perfil de eficacia y seguridad equivalente al de su correspondiente medicamento de referencia y que compiten con el original una vez expirado el período de explotación exclusiva del medicamento original. - Los medicamentos genéricos son igual de prescribibles que el medicamento de referencia en pacientes recién diagnosticados y, además, se consideran intercambiables con el medicamento de referencia. - Los medicamentos genéricos pueden tener distinta apariencia y llevar distintos excipientes que el medicamento de referencia, lo que debe tenerse en cuenta para las acciones informativas necesarias en caso de sustitución de medicamentos, a pacientes intolerantes o alérgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo cumplimiento terapéutico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o denominación del medicamento.

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AEMPS
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios

Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España
Índice

1.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS • • • • • • • • • Misión y visión Resumen de actividad El equipo humano Organización

2.

La evaluación y autorización de los medicamentos El expediente de autorización Las etapas de investigación de un medicamento La autorización La ficha técnica y el prospecto Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los límites máximos de residuos y los tiempos de espera • El acceso a medicamentos en situaciones especiales Seguimiento e información de los medicamentos ya autorizados • • • • El sistema de farmacovigilancia El control de calidad. Las inspecciones La lucha contra los medicamentos ilegales La ausencia de garantías en la venta de medicamentos a través de Internet

3.

4. 5. 6. 7.

Los productos sanitarios Los cosméticos y productos de higiene La AEMPS el ámbito internacional en Información a ciudadanos y profesionales
Primera edición: 2010 Edita y distribuye: ©MINISTERIO DE SANIDAD Y POLÍTICA SOCIAL. AGENCIA ESPÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANIT A ARIOS C/ Campezo 1. 28022. Madrid NIPO: 844-09-001-0 Imprime: TF Artes Gráficas S.A.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

1. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) es el organismo del Ministerio de Sanidad y Política Social que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios que se comercializan en España.

La AEMPS inició su funcionamiento en 1999 aunando las actividades y responsabilidades hasta ese momento realizadas por otras unidades como la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios o el desaparecido Centro Nacional de Farmacobiología. Desde entonces y hasta hoy, la AEMPS ha experimentado un gran aumento en su actividad asumiendo nuevas competencias (tanto en el ámbito nacional como europeo) y consolidándose como el organismo de referencia para la sociedad española en materia de medicamentos y productos sanitarios. Como norma destacada que rige las actividades de la AEMPS se encuentra la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y los diferentes reales decretos que regulan cada área de intervención.

1

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

Misión y Visión La AEMPS tiene como misión garantizar a la sociedad, desde la perspectiva de servicio público, la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos y productos sanitarios, en el más amplio sentido, desde su investigación hasta su utilización, en interés de la protección y promoción de la salud de las personas y de los animales. Su visión es consolidarse como la autoridad sanitaria de referencia para ciudadanos y profesionales sanitarios en materia de garantías de calidad, seguridad, eficacia, información y accesibilidad de los medicamentos y productos sanitarios. Resumen de actividad
La AEMPS desarrolla un amplio abanico de actividades encuadradas en la evaluación y autorización de medicamentos de uso humano y veterinario, la autorización de ensayos clínicos, el seguimiento continuo de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados, el control de su calidad, la autorización e inspección de los laboratorios farmacéuticos, la supervisión del suministro y el abastecimiento de los medicamentos a la sociedad, la certificación, control y vigilancia de los productos sanitarios, la lucha contra los medicamentos y productos sanitarios ilegales y falsificados, el seguimiento de la seguridad de los cosméticos y productos de higiene personal y la información de todo lo que tenga que ver con estos aspectos a los ciudadanos y profesionales sanitarios. La salud pública y el bienestar de los ciudadanos son el objetivo fundamental que guía todas las actuaciones de la AEMPS. En su actividad, la AEMPS interactúa con una gran variedad de agentes: los pacientes, los profesionales sanitarios, la industria farmacéutica y de la tecnología sanitaria, otras autoridades sanitarias y no sanitarias españolas y extranjeras, los investigadores, las sociedades científicas, los medios de comunicación y la ciudadanía en general.

3

Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

SEGUIMIENTO CONTINUO DEL BALANCE BENEFICIO-RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS AUTORIZADOS:
Resumen de la actividad anual

170
Investigaciones de defectos de calidad

15.557
Variaciones de medicamentos autorizados

738
Suspensiones y revocaciones

15.099
Reacciones adversas medicamentos autorizados

13.000 autorizados en el mercado 1.700 principios activos
2.056
Actuaciones del Laboratorio Oficial Control de Medicamentos

medicamentos distintos

1.165
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados

403
Informes sobre uso ilegal

Medicamentos de uso humano

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

En sus actuaciones, la AEMPS se basa en el conocimiento científico más avanzado y riguroso y sigue principios de objetividad e independencia. La AEMPS presta apoyo a la I+D+i en medicamentos y productos sanitarios, facilitando la aparición de nuevos productos útiles para enfermedades en las que los tratamientos disponibles todavía resultan insuficientes y asesorando en todas las etapas de investigación. La información a ciudadanos y profesionales sanitarios e

investigadores sobre todos los aspectos relacionados con los medicamentos y productos sanitarios y cualquier incidencia en su comercialización es otra de las tareas importantes de la AEMPS. La web www.aemps.es es la herramienta principal para esta actividad. Para mejorar en el ejercicio de su cometido, la AEMPS ha elaborado su Plan Estratégico General 20092012 con seis objetivos generales apoyados en estrategias específicas y desarrollados en más de cien proyectos. La finalidad del plan es

mantener una regulación de los medicamentos y productos sanitarios del mayor rigor científico y que sea proporcionada a los riesgos, ágil, transparente y previsible en sus plazos de respuesta, garantizando la salud pública ante los retos que plantean las nuevas terapias y las nuevas metodologías de evaluación, los nuevos retos en materia de seguridad o los relacionados con la globalización en materia de fabricación de medicamentos y productos sanitarios.

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La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: AEMPS

El equipo humano El equipo humano de la AEMPS está formado por más de 500 profesionales altamente cualificados, entre los que destacan licenciados y doctores en Farmacia, Medicina, Veterinaria, Biología, Química, Derecho, Ingenieros informáticos...
La AEMPS cuenta, además, con comités científicos y comités de coordinación especializados en las principales áreas de intervención. Los comités científicos son órganos de asesoramiento que garantizan la transparencia e independencia en las actuaciones de la AEMPS. Se trata de órganos de naturaleza mixta, con participación de responsables de la AEMPS y otros expertos de reconocido prestigio así como representantes de las asociaciones de consumidores y usuarios o asociaciones profesionales de médicos, farmacéuticos o veterinarios. También existen comités de coordinación de la AEMPS con las autoridades de las comunidades autónomas y con los servicios periféricos de inspección farmacéutica. Una de las fortalezas de la AEMPS es sin duda la interacción con los excelentes profesionales del Sistema Nacional de Salud y de las universidades españolas, a través de la Red de expertos de la AEMPS, que le presta asesoramiento científico y clínico en áreas específicas de conocimiento. Más de un centenar de estos especialistas han sido designados a su vez, expertos de la Agencia Europea de Medicamentos.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

Organización
Esquema organizativo de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Presidente Vicepresidente
Consejo Asesor

Director
Unidad de Apoyo a la Dirección

Secretaría General

Subdirección Gral. de Inspección y Control de Medicamentos CSMUH Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano

Subdirección Gral. de Medicamentos de Uso Humano

Subdirección Gral. de Medicamentos de Uso Veterinario

Subdirección Gral. de Productos Sanitarios

CODEM Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Humano

CODEM-VET Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Veterinario

CSMUV Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Veterinario

CTI Comité Técnico de Inspección

CTFV Comité Técnico de Farmacovigilancia

Red Nacional de Expertos Sistema Español de Farmacovigilancia Servicios Periféricos de Inspección Farmacéutica

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2. La evaluación y autorización de los medicamentos
Un medicamento es toda sustancia o combinación de sustancias que se presenta como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o animales o que puede usarse con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o de establecer un diagnóstico médico.
Los medicamentos están regulados a lo largo de todo su ciclo de vida. Así, deben tener una autorización de comercialización que concede la AEMPS tras la evaluación de su calidad, seguridad y eficacia, y cualquier variación que se produzca debe igualmente ser autorizada o notificada a la AEMPS. Estas evaluaciones permiten asegurar que se mantiene una relación positiva entre el beneficio y el riesgo del medicamento a lo largo de toda su trayectoria en el mercado. Los medicamentos regulados por la AEMPS incluyen productos tan diversos como los medicamentos de origen químico o de origen biotecnológico, hemoderivados, vacunas, medicamentos a base de plantas, homeopáticos, medios de contraste para exploraciones radiológicas o terapias celulares. Todos los medicamentos autorizados por la AEMPS se pueden encontrar en el Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA), disponible en Internet en http://www.aemps.es, que ofrece una información permanentemente actualizada.

El ciclo del medicamento

Etapas

1. Etapa de investigación básica 2. Investigación preclínica 3. Investigación clínica 4. Autorización de comercialización 5. Vigilancia continua poscomercialización
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El expediente de autorización
Cuando se solicita una autorización para comercializar un medicamento, es preciso aportar un expediente con todos los resultados de la investigación sobre el medicamento, los datos sobre su fabricación, un plan de gestión de riesgos y, en general, toda la documentación que demuestra el cumplimiento de todos los requisitos necesarios para su autorización. Durante el proceso de evaluación, la AEMPS revisa los datos disponibles procedentes tanto de la fase preclínica como de los ensayos clínicos y la información sobre su fabricación y controles químicos y farmacéuticos, pudiendo someter a análisis al medicamento, sus materias primas o producto intermedio en los laboratorios oficiales de control de la propia agencia o a inspección las instalaciones donde se fabrique el medicamento de que se trate. Cuando la evaluación de un medicamento concluye favorablemente, se emite una autorización para su comercialización que incluye las condiciones establecidas por la AEMPS para su uso adecuado (dosis, precauciones, contraindicaciones,…). Estas condiciones quedan recogidas en la información sobre el uso del medicamento destinada a los profesionales sanitarios (disponible en la ficha técnica) y a los pacientes (en el prospecto de cada medicamento).

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Las etapas de investigación de un medicamento
Para que un medicamento sea autorizado tiene que pasar por varias etapas de investigación que tienen como objetivo demostrar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento. Las fases de la investigación con medicamentos abarcan la investigación básica, los ensayos preclínicos o en animales, y los ensayos clínicos en humanos. Cualquier ensayo clínico en humanos tiene que ser autorizado por la AEMPS antes de su realización. Investigación básica El descubrimiento de un nuevo medicamento implica procesos como la identificación de candidatos, su síntesis, caracterización, rastreo y pruebas de eficacia terapéutica. A pesar de los avances en tecnología y en conocimiento de los sistemas biológicos se trata de un proceso largo y con una tasa de éxito muy baja. De forma aproximada, se estima que por cada 10.000 moléculas en la etapa de investigación básica sólo 250 entrarán en la siguiente etapa de investigación preclínica. Estudios preclínicos Tras la investigación básica, las moléculas que resultan más prometedoras son estudiadas en animales y en modelos de laboratorio para evaluar su seguridad y actividad biológica. Estos estudios pretenden conocer los efectos del medicamento a distintas dosis en diferentes órganos y sistemas, o cómo se va a distribuir o eliminar el medicamento en el organismo. Se hacen estudios químicos y farmacéuticos sobre el compuesto para conocer su estabilidad o pureza, pruebas de fabricación para determinar si será posible fabricarlo a gran escala, y estudios para preparar la formulación adecuada para su administración. El principal objetivo de estos estudios es evaluar de forma rigurosa la seguridad del compuesto y las expectativas de eficacia antes de empezar los estudios en humanos. Esta fase puede llegar a durar 3 años o más y hay miles de compuestos que nunca pasan a la siguiente. Se estima que por cada 250 compuestos en preclínica, sólo 5 entrarán en la siguiente etapa de investigación clínica. En su conjunto el periodo de tiempo requerido en las etapas de investigación básica y preclínica es de unos 6 años. Ensayos clínicos Los ensayos clínicos son necesarios para conocer si el comportamiento del medicamento en los humanos es adecuado y si consigue realmente eficacia en el tratamiento de la enfermedad para la que se dirige con un perfil aceptable de reacciones adversas. Para comenzar con los diferentes estudios clínicos en personas, las compañías deben presentar ante las agencias reguladoras, como la AEMPS en España, sus solicitudes de autorización. En ellas incluyen los resultados de las etapas anteriores de

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investigación y un plan detallado de cómo se van a realizar los estudios clínicos. Además de la autorización de la AEMPS, tanto el diseño como la forma en la que los ensayos se llevan cabo son supervisados por comités éticos de investigación clínica que garantizan el respeto a los derechos y el bienestar de los participantes. En la etapa de investigación clínica se distinguen tres fases: Ensayos de farmacología humana (fase I). Clásicamente se realizan en un número pequeño de voluntarios sanos (entre 20 y 100), con el objetivo de conocer el rango de dosis (dosis más baja a la que actúa y la más alta a la que puede ser tomada sin causar daño) y cómo se comporta el

medicamento en el organismo: absorción, distribución, metabolismo y eliminación. Ensayos exploratorios de eficacia (fase II). Se realizan en varios cientos de pacientes y su objetivo es establecer una prueba de si el tratamiento es eficaz, a la vez que se evalúan los efectos secundarios, búsqueda de dosis adecuadas y duración necesaria de tratamiento. Ensayos confirmatorios de eficacia (fase III). Son ensayos que se realizan en un número importante de pacientes (varios miles), distribuidos en grupos según estén expuestos al nuevo medicamento o a un medicamento ya conocido para tratar esa enfermedad (o a placebo) para obtener evidencia o pruebas definitivas sobre su eficacia y seguridad. Suelen durar entre 1 y 4 años.

La autorización
Ningún medicamento puede comercializarse en España sin la autorización previa de la AEMPS o de la Comisión Europea. La autorización de comercialización se concede en base a criterios científicos sobre la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento de que se trate. Estos tres criterios permiten evaluar la relación entre los beneficios y los riesgos del medicamento para las enfermedades y situaciones para las cuales es aprobado. Desde hace años, existen criterios técnicos comunes en la Unión Europea para la evaluación y autorización de los medicamentos. Ello permite que existan procedimientos de autorización de ámbito europeo y que los medicamentos puedan optar bien a una autorización nacional con validez para un solo país o a una autorización válida para más países dentro de la Unión Europea aumentando la eficacia y eficiencia de la red de agencias europeas de medicamentos. Tras su autorización, el medicamento queda sometido a una supervisión constante de las novedades en materia de riesgos y nuevos usos, de modo que en cualquier momento puede revisarse dicha autorización. Cualquier cambio que se quiera introducir en un medicamento una vez autorizado tiene que ser evaluado siguiendo el mismo procedimiento de su autorización original.

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Procedimientos de autorización
1. Procedimiento nacional 2. Procedimiento descentralizado 3. Procedimiento de reconocimiento mutuo 4. Procedimiento centralizado

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Estados miembros de la UE debiendo comunicar este particular tanto al Estado miembro que le concedió la autorización (Estado miembro de referencia), como a la Agencia Europea de Medicamentos. El Estado miembro de referencia remite el informe de evaluación del medicamento a los Estados implicados quienes reconocen, si procede, la autorización de comercialización inicial. Procedimiento centralizado: El solicitante opta a una autorización para todos los Estados miembros de la Unión Europea al mismo tiempo. En este caso, el proceso administrativo recae sobre la Agencia Europea del Medicamento y las evaluaciones científicas son asumidas por dos Estados miembros (ponente y co-ponente), que envían sus informes a los demás Estados miembros. Un comité científico, que depende de la Agencia Europea de Medicamentos, se encarga de preparar los dictámenes de esta sobre cualquier cuestión relativa a la evaluación de los medicamentos. Una vez emitido un dictamen técnico positivo es la Comisión Europea quien concede al solicitante la autorización de comercialización válida para toda la Unión Europea. De las aproximadamente 1.000 nuevas autorizaciones anuales de medicamentos en España, cerca del 50% siguen el procedimiento nacional, algo más del 35% los procedimientos descentralizados o de reconocimiento mutuo y en torno al 15% el procedimiento centralizado. En todos los procedimientos actúan los mismos equipos evaluadores y se utilizan los mismos criterios técnicos.

Procedimiento nacional. El solicitante presenta a la AEMPS el expediente con toda la información para la autorización de comercialización del medicamento en España. Procedimiento descentralizado: El solicitante presenta su solicitud de autorización de forma simultánea en varios países de la Unión Europea. Las distintas agencias evalúan el medicamento de forma coordinada, actuando una de ellas como agencia coordinadora o de referencia y, al final del proceso, todas las agencias emiten una autorización idéntica y válida para su territorio de competencia. Procedimiento de reconocimiento mutuo: Es el que se utiliza cuando un medicamento tiene ya una autorización de comercialización comunitaria. El titular de esta autorización puede presentar una solicitud de reconocimiento de la misma en otros

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La ficha técnica y el prospecto
A partir de la evaluación de toda la información que existe sobre el medicamento, la AEMPS desarrolla dos documentos destinados a informar sobre su uso: la ficha técnica y el prospecto. La ficha técnica es el documento autorizado por la AEMPS donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la información científica esencial para los médicos y otros profesionales sanitarios. Aporta la información necesaria para su aplicación terapéutica: indicaciones, posología, precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas, uso en condiciones especiales (niños, embarazo, lactancia,..) y también resume los datos clínicos, propiedades farmacológicas o datos preclínicos sobre seguridad. El prospecto es la información escrita que acompaña al medicamento, dirigida al paciente o usuario. Incluye su composición completa y contiene instrucciones para su administración, empleo y conservación; asimismo en el prospecto se especifican los efectos adversos del medicamento, sus interacciones y contraindicaciones, todo ello con el fin de conseguir su correcta utilización y la observancia del tratamiento prescrito. Está redactado de forma clara y comprensible para permitir que los pacientes y usuarios actúen de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios. Los textos y demás características del etiquetado y del prospecto requieren autorización de la AEMPS. Cualquier modificación en la ficha técnica y en el prospecto también es evaluada y autorizada por la AEMPS y todos están disponibles, con sus actualizaciones más recientes, en su web dentro del Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS, CIMA.

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Los medicamentos veterinarios: el establecimiento de los límites máximos de residuos y los tiempos de espera
Los medicamentos veterinarios son los destinados a prevenir, tratar o diagnosticar las enfermedades que pueden padecer los animales. El procedimiento de evaluación y autorización de estos medicamentos es el mismo que para los de uso humano, pero además, los medicamentos veterinarios tienen que atender a efectos relativos a su uso con consecuencias sobre la salud pública, la sanidad animal y el medio ambiente. Para garantizar la salud pública, en los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos, se establecen los Límites Máximos de Residuos (LMR) y los tiempos de espera que deben transcurrir entre el tratamiento de los animales y la posible obtención a partir de los mismos de alimentos aptos para el consumo.

SEGUIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS VETERINARIOS AUTORIZADOS
Resumen de la actividad anual

1.648 158
Nuevos medicamentos evaluados y autorizados Reacciones adversas medicamentos autorizados

2.965 autorizados en el mercado 1.215 principios activos
780
Variaciones de medicamentos autorizados

medicamentos veterinarios distintos

1.038
Suspensiones y revocaciones

Medicamentos de uso veterinario

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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La evaluación del impacto ambiental de los medicamentos veterinarios y sus metabolitos es también un factor limitante para conceder su autorización de comercialización. El sector farmacéutico veterinario en España representa el 13% de la facturación global del sector farmacéutico. El censo ganadero ocupa uno de los primeros puestos en la comunidad europea con una gran diversidad de especies explotadas y distintos sistemas de producción.

Las necesidades del mercado de medicamentos inmunológicos en este campo son muy amplias, como consecuencia de las distintas especies de destino y las diversas enfermedades infecciosas susceptibles de prevenirse mediante los correspondientes programas vacunales. Para ello se requiere una fuerte inversión en investigación y desarrollo por parte de los laboratorios farmacéuticos y un apoyo especializado y eficaz por parte de la AEMPS, que contribuye así a las necesidades de la sanidad animal.

El acceso a medicamentos en situaciones especiales
En casos excepcionales, la AEMPS puede autorizar el acceso a medicamentos todavía no autorizados. Los pacientes con enfermedades gravemente debilitantes o que ponen en peligro su vida y carecen de alternativas terapéuticas satisfactorias pueden acceder a medicamentos que están en fase de investigación clínica aunque no formen parte de un ensayo clínico. De forma similar, se autorizan de forma excepcional por razones de interés sanitario productos sanitarios no certificados necesarios para el tratamiento médico o quirúrgico de los pacientes. La AEMPS también regula el acceso a medicamentos que están autorizados en otros países pero no en España. Para situaciones de emergencia y catástrofes, o para coordinación internacional, mantiene un depósito estatal estratégico de medicamentos y productos sanitarios y, para campañas sanitarias, coordina el suministro de vacunas, medicamentos y productos sanitarios.

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3. Seguimiento e información de los medicamentos ya autorizados
Una vez comercializado el medicamento, la AEMPS continúa garantizando la calidad, seguridad, eficacia y correcta información de los medicamentos a través de los sistemas de farmacovigilancia, las inspecciones, los controles de calidad y la lucha contra los medicamentos ilegales y falsificados, aspectos sobre los que informa a los ciudadanos y profesionales sanitarios en una comunicación continua.

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El sistema de farmacovigilancia
La farmacovigilancia se ocupa de la detección, coordinación, estudio y prevención de los efectos adversos y de cualquier problema relacionado con los medicamentos, incluidos los errores de medicación que provocan daños en el paciente. Todos los medicamentos pueden producir efectos adversos. El objetivo de la AEMPS es intentar conocerlos lo más precozmente posible, antes y después de su comercialización, para poder realizar en todo momento una evaluación correcta de la relación beneficio-riesgo. Gracias a la farmacovigilancia, se pueden llevar a cabo acciones informativas, actualizaciones en las fichas técnicas y los prospectos, o incluso, de forma excepcional, retirar medicamentos del mercado. Medicamentos de uso humano El Sistema Español de Farmacovigilancia Humana (SEFV-H) está integrado por los 17 centros autonómicos de farmacovigilancia y la AEMPS. A su vez, la AEMPS comparte las reacciones adversas graves con la Agencia Europea de Medicamentos y las demás agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea. De esta forma existe una red de vigilancia que permite una comunicación fluida facilitando la detección de los casos menos frecuentes. La información sobre las reacciones adversas que manejan las agencias procede de lo que publican o notifican quienes investigan sobre los medicamentos en hospitales, universidades, laboratorios, o la propia industria farmacéutica, y de las notificaciones de los casos que profesionales sanitarios como médicos, farmacéuticos o enfermeras comunican al SEFV-H a través de la tarjeta amarilla. También las autoridades u organismos sanitarios internacionales o de otros países envían comunicaciones. La aparición de varios casos similares sirve para iniciar los estudios que buscan la causalidad entre la exposición al medicamento y la concurrencia de la sospecha de la reacción adversa. Además, después de la autorización de un medicamento, se siguen realizando estudios para conocer datos de seguridad en las condiciones de uso real en la práctica médica o ampliar sus usos a otras poblaciones todavía no estudiadas como niños o pacientes más graves. Se pueden identificar nuevas reacciones adversas al medicamento de baja frecuencia, y a su vez, nuevas posibles indicaciones. Algunos medicamentos son autorizados con un plan de gestión de riesgos, quedando obligados a realizar estudios dirigidos a problemas concretos que se han detectado en su proceso de autorización. El Sistema Español de Farmacovigilancia que coordina la AEMPS recibe y analiza cada año más de 10.000 sospechas de reacciones adversas a medicamentos de uso humano.

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Medicamentos veterinarios Por otra parte, la AEMPS también coordina el Sistema Español de Farmacovigilancia Veterinaria (SEF-VET) y Farmacoepizootiología específico para los medicamentos de uso veterinario que además de evaluar los posibles efectos adversos que puedan provocar a los animales también toma en consideración las posibles consecuencias de sus usos sobre las personas, bien a través de su presencia en los alimentos de consumo derivados de los mismos bien por exposición accidental, así como

los efectos adversos en el medio ambiente. La información sobre las reacciones adversas a medicamentos veterinarios que se maneja en la Agencia procede de lo que notifica la propia industria farmacéutica veterinaria y de las notificaciones que realizan profesionales sanitarios veterinarios al SEF-VET a través de la tarjeta verde. También envían comunicaciones las autoridades nacionales, comunidades autónomas y organismos sanitarios internacionales.

El control de calidad. Las inspecciones
El medicamento está sometido a estrictas garantías de calidad desde que se inicia su fabricación hasta que se dispensa. Para garantizar el seguimiento de esos aspectos de calidad, la AEMPS realiza inspecciones a los fabricantes y campañas de control de medicamentos en el canal farmacéutico. Además, interviene de forma inmediata ante cualquier problema de calidad que se detecte, llegando a ordenar la retirada del medicamento del mercado cuando existe un riesgo para la salud. Estos controles exhaustivos del producto están dirigidos a proteger la salud del ciudadano. Por otro lado, en coordinación con las comunidades autónomas, la AEMPS vela por las garantías de abastecimiento iniciando, tan pronto como se detecta un problema en el suministro de un medicamento, las actuaciones oportunas para que se reanude el suministro lo antes posible. Inspecciones de Normas de Correcta Fabricación Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) se definen como la parte de la garantía de calidad que asegura que los medicamentos son fabricados y controlados de acuerdo con los requisitos de calidad apropiados para el uso al que están destinados. INSPECCIONES DE LAS NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN (NCF)

387
Plantas de fabricación autorizadas en España

300

200

100

0 2006 2007 2008 2009

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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La AEMPS y las comunidades autónomas con competencia en esta materia, confirman que se cumplen los parámetros de calidad recogidos en la Guía de NCF de medicamentos de uso humano y veterinario en los procesos de fabricación a través de las inspecciones a los fabricantes. Inspecciones de Normas de Buena Práctica Clínica y Farmacovigilancia Mediante estas inspecciones se verifica que los ensayos clínicos se realizan de acuerdo con la normativa vigente y siguiendo las normas de Buena Práctica Clínica (BPC). De esta manera se garantiza la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en los ensayos y la fiabilidad de los resultados. También se comprueba la gestión de responsabilidades y obligaciones que establece la normativa de Farmacovigilancia. Programas de control de calidad Anualmente la AEMPS, en colaboración con las comunidades autónomas, desarrolla un programa de control de medicamentos en el mercado para controlar la calidad de los medicamentos autorizados en la cadena de distribución. La inclusión de medicamentos en dicho programa se realiza en base a criterios de riesgo. Son los Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos (LOCM) de la propia AEMPS los que analizan muestras recogidas además de realizar las comprobaciones analíticas precisas ante denuncias de problemas de calidad Catálogo de almacenes mayoristas Por otro lado, a través del grupo de Buenas Prácticas de Distribución del Comité Técnico de Inspección de la AEMPS, se dispone de la

información correspondiente a los almacenes mayoristas autorizados por las comunidades autónomas y se mantiene un catálogo publicado en la web de la AEMPS. En el catálogo se incluyen los datos básicos de identificación de estos almacenes, información que tiene un gran interés para todos los agentes de la cadena de distribución farmacéutica. Su publicación refuerza las garantías del canal de distribución de medicamentos. Problemas de suministro de medicamentos Otra de las actividades de control que se lleva a cabo y que tiene una gran repercusión asistencial, es la puesta en marcha de medidas para garantizar la disponibilidad de los medicamentos. La AEMPS mantiene, en colaboración con las comunidades autónomas, un sistema de información para la detección rápida de estos problemas y busca la solución con los titulares de la autorización de comercialización. Además de informar a los profesionales sanitarios a través de la web de los problemas, se estudian y comunican las alternativas terapéuticas posibles, se impide, cuando es preciso, la exportación de los medicamentos afectados y en caso necesario, se puede llegar a autorizar la entrada de medicamentos de otros países. Todo ello con el fin de minimizar las consecuencias para los pacientes derivadas de la falta de un medicamento.

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La lucha contra los medicamentos ilegales
Medicamentos ilegales son los productos que se ofrecen con pretendidas propiedades terapéuticas pero que no han sido autorizados como medicamentos por la AEMPS. La AEMPS es el único organismo capacitado legalmente en España para otorgar la consideración de medicamento a un producto. Cualquier medicamento no autorizado por la AEMPS es un medicamento ilegal. A veces, son medicamentos que imitan al auténtico y pretenden hacerse pasar por él, son los llamados medicamentos falsificados. La AEMPS en colaboración con los cuerpos y fuerzas de seguridad del Estado, desarrolla las actuaciones oportunas para evitar la comercialización de los medicamentos ilegales y ordena su retirada del mercado. En España, no se ha detectado dentro del canal de distribución legal ningún caso de falsificación de medicamentos hasta la fecha. Sin embargo, la AEMPS ha colaborado en distintas investigaciones en relación con casos detectados en la red de distribución en otros países europeos y sudamericanos. Para aunar los esfuerzos de todos los agentes implicados frente a esta nueva amenaza para la salud pública, la AEMPS ha desarrollado la Estrategia Frente a Medicamentos Falsificados 2008-2011

La ausencia de garantías en la venta de medicamentos a través de Internet
La venta por Internet de medicamentos es un fenómeno extendido a nivel mundial que supone un motivo de preocupación para todas las autoridades sanitarias. La normativa aplicable en España prohíbe la venta de medicamentos de prescripción por procedimientos telemáticos. Para los medicamentos sin receta está previsto un desarrollo normativo que establezca los requisitos a cumplir y mientras este desarrollo no exista, es un sistema de venta carente de garantías. Los productos que se ofrecen por Internet u otros medios alegando propiedades curativas y no han sido evaluados ni autorizados por la AEMPS son ilegales. Se carece de datos acerca de su composición real y sus efectos y es posible que los riesgos derivados de su uso superen el supuesto beneficio que pudiera obtenerse. Desde la AEMPS se desarrollan actuaciones específicas cuando se detecta este tipo de comercio contando con la colaboración de los servicios de inspección de géneros medicinales de las aduanas, las comunidades autónomas, las fuerzas y cuerpos de seguridad del Estado y la Secretaria de Estado para la Sociedad y el Comercio Electrónico. Ante la complejidad y dificultades de las actuaciones sobre el comercio electrónico de medicamentos y la sencillez de la apertura de nuevas páginas web, la concienciación de los ciudadanos sobre los riesgos de adquirir medicamentos por Internet o cualquier otro medio ajeno al canal farmacéutico se convierte en la mejor arma para luchar contra este riesgo.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

4. Los productos sanitarios
La definición de productos sanitarios incluye, de forma simplificada, todos los productos utilizados en la asistencia sanitaria que no son medicamentos, de muy diferente naturaleza y finalidad: desde aparatos utilizados para corregir deficiencias (como gafas, audífonos y otros), a equipos de diagnóstico, productos implantables activos (como marcapasos) o no activos (como las válvulas cardíacas), reactivos de diagnóstico o programas informáticos utilizados en asistencia sanitaria.
Los productos sanitarios se clasifican en doce categorías generales: 1. Productos sanitarios para diagnóstico “in vitro”, que se aplican a muestras extraídas del organismo. 2. Productos sanitarios implantables activos, que se implantan en el cuerpo humano y funcionan con una fuente de energía, como marcapasos, desfibriladores o implantes cocleares. 3. Productos sanitarios implantables no activos, como válvulas cardíacas, prótesis de mama, de cadera o suturas. 4. Productos dentales. 5. Productos oftálmicos y ópticos. 20 6. Productos que utilizan radiación para diagnóstico y terapéutica. 7. Productos para anestesia y respiración. 8. Productos electromédicos/mecánicos, como monitores de vigilancia en cuidados intensivos. 9. Instrumentos reutilizables, como los instrumentos quirúrgicos. 10. Productos de un solo uso como preservativos o dializadores. 11. Ayudas técnicas para discapacitados. 12. Equipamiento hospitalario.

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Estos productos se regulan por una reglamentación sanitaria armonizada en la Unión Europea. El fabricante, europeo o no, que quiere comercializar uno de estos productos sanitarios en Europa, se dirige a un organismo de evaluación presentando una documentación sobre el diseño, los procesos de fabricación y esterilización, las pruebas de funcionamiento, los ensayos clínicos, los materiales de envasado, las normas técnicas que cumplen y la información que acompaña al producto. La AEMPS, como organismo notificado número 0318 designado por el Ministerio de Sanidad y Política Social, evalúa esa documentación además de efectuar una auditoría en las instalaciones donde se fabrica el producto. Si el resultado de las comprobaciones es favorable, emite un certificado de conformidad que permite colocar el número de organismo notificado junto con el distintivo CE en el producto, lo que indica que cumple con los requisitos de la reglamentación. Con este marcado puede comercializarse en todos los países de la Unión Europea sin necesidad de nuevas evaluaciones. Los productos sanitarios también son controlados una vez comercializados a través del Sistema de Vigilancia de Productos Sanitarios, que tiene dimensión internacional. Además de la Unión Europea, participan en él Estados Unidos, Canadá, Australia y Japón. A nivel nacional, funciona una Red de Alerta, constituida por la AEMPS y los puntos de vigilancia de las comunidades autónomas, a través de la cual se transmite la información, recomendaciones y medidas a adoptar a los profesionales y centros sanitarios. La AEMPS vela por la protección de la salud y la seguridad previniendo nuevos incidentes adversos a través del Sistema de Vigilancia y

ejecutando las acciones necesarias para cesar la comercialización o retirar del mercado los productos que pueden originar riesgos. Cada año se registran cerca de 5.000 actuaciones en el sistema de vigilancia de productos sanitarios. Las actuaciones que ejerce la AEMPS sobre los productos sanitarios se completan con las autorizaciones de las investigaciones clínicas, las autorizaciones e inspecciones de las instalaciones donde se fabrican, importan o esterilizan los productos, los controles que ejercen los inspectores farmacéuticos en frontera a la entrada de los productos y la coordinación con los servicios de inspección de las comunidades autónomas para el control del mercado.

SEGUIMIENTO DE LOS PRODUCTOS SANITARIOS Resumen de la actividad anual

138
Autorizaciones de nuevas empresas

364
Productos Sanitarios Certificados CE

Sistema de vigilancia
productos sanitarios

5.474
Actuaciones

Control de mercado

1.762
Incidentes adversos notificados

109
No conformidades detectadas

283
Actuaciones

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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5. Los cosméticos y productos de higiene
Los cosméticos son productos que entran en contacto, aunque sea externo, con el organismo. Actúan por presencia, cesión o absorción de componentes en la piel, el cabello, los dientes o las mucosas bucales. Este contacto puede dar lugar a efectos no deseados como toxicidad, irritación o sensibilización, afectando a la salud.

Teniendo en cuenta estas características, la regulación de los cosméticos está basada en las garantías de inocuidad e información al consumidor. También atiende a otros objetivos como la protección de los animales y la protección del medio ambiente. Por otro lado, los cosméticos y productos de higiene son objeto de inspección farmacéutica en frontera para evitar la entrada de productos ilegales. La AEMPS autoriza las actividades de fabricación e importación de estos productos, así como la comercialización de los productos de higiene personal y lleva a cabo distintas actuaciones para evitar la presencia de productos no conformes en el mercado, evaluando la documentación técnica de los productos, recibiendo las reclamaciones o denuncias, coordinando

con las autoridades sanitarias de las comunidades autónomas la realización de inspecciones y gestionando la red de alerta sanitaria de productos cosméticos. La legislación cosmética se encuentra armonizada en la Unión Europea mediante directivas del Consejo, del Parlamento y de la Comisión Europea. De esta manera se garantiza que sólo circulen en territorio europeo cosméticos seguros y con una información correcta sobre su composición y propiedades.

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SEGUIMIENTO DE LOS COSMÉTICOS Y PRODUCTOS DE HIGIENE Resumen de la actividad anual

Control de mercado 165
No conformidades detectadas

62
Autorizaciones de nuevas empresas

104
Nuevos productos de higiene autorizados

136
Alertas internacionales

27.184
Informaciones a efectos de tratamiento médico presentadas sobre cosméticos

Vigilancia 18
Efectos adversos notificados

Fuente: Memoria de actividades de la AEMPS año 2009, www.aemps.es

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

6. La AEMPS en el ámbito internacional
La AEMPS actúa como autoridad nacional que vela por la protección de la salud pública en España en materia de medicamentos y productos sanitarios, pero también a menudo actúa en nombre de la red de agencias europeas y de la Agencia Europea de Medicamentos en los procedimientos de autorización de medicamentos o como organismo certificador de productos sanitarios en la UE.

La Agencia Europea de Medicamentos es un organismo europeo en el que se integran todas las agencias nacionales para poner en común decisiones y autorizaciones válidas para toda la Unión Europea. La AEMPS es una de las agencias europeas que actúa de forma destacada en las evaluaciones e inspecciones que se coordinan por la Agencia Europea de Medicamentos. Por otra parte, la AEMPS también participa activamente en las reuniones técnicas y especializadas del Consejo de Europa, en particular las relacionadas con la Farmacopea Europea y con la Red Europea de Laboratorios Oficiales de Control de Medicamentos, así

como en otros comités de expertos, o en la lucha global contra los medicamentos falsificados. La Farmacopea Europea establece en sus textos y monografías unos estándares comunes que proporcionan base legal y científica para el control de calidad de los medicamentos. Son textos necesarios para las autoridades reguladoras, los responsables de control de calidad de medicamentos y sus constituyentes y los fabricantes de materias primas y medicamentos. Constituye un elemento básico en la armonización europea en materia de fabricación y control de calidad, siguiendo el objetivo de establecer criterios comunes a todos los Estados miembros de la

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UE en cualquiera de las actividades propias de las garantías relacionadas con el medicamento. La AEMPS participa en la elaboración de estos textos y es la autoridad responsable de la versión española de la Farmacopea Europea así como de la edición de la Real Farmacopea Española. La AEMPS mantiene una especial cooperación con las autoridades competentes en medicamentos de los países iberoamericanos para compartir las mejores prácticas y experiencias técnicas y reguladoras, así como optimizar las garantías de calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos. En este sentido destacan los encuentros periódicos de autoridades

EAMI (Encuentros de Autoridades Competentes en Medicamentos de los Países Iberoamericanos), el sistema de intercambio de información online, la realización de actividades de formación en cooperación con la Agencia Española de Cooperación Internacional para el Desarrollo y el establecimiento de acuerdos bilaterales de cooperación con distintos organismos reguladores iberoamericanos.

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Cómo se regulan los Medicamentos y Productos Sanitarios en España

7. Información a ciudadanos y profesionales
La AEMPS tiene el compromiso de proporcionar puntualmente a los ciudadanos y profesionales toda la información sobre medicamentos y productos sanitarios de forma comprensible y atendiendo a criterios de transparencia, independencia y rigor científico.

La AEMPS utiliza diferentes medios para comunicarse con los ciudadanos y los profesionales. Entre sus acciones de comunicación destacan el registro de los medicamentos autorizados en el Centro de Información Online de Medicamentos de la AEMPS (CIMA) con toda la información oficial y actualizada sobre los mismos y otros catálogos de productos o instalaciones autorizadas así como las más de 100 notas informativas y alertas que se publican cada año, las notas de prensa, las publicaciones, la organización de cursos y jornadas informativas y las campañas de información. Mensualmente, la AEMPS envía de forma gratuita a los suscriptores de la web un informe donde se resumen las principales novedades tanto en el ámbito de los medicamentos como en los de los productos sanitarios y cosméticos. Con una media de 500.000 documentos descargados al mes por los usuarios, sólo entre fichas

técnicas y prospectos de medicamentos, su página web www.aemps.es se consolida como un medio excelente para todas las actividades de comunicación de la Agencia. La página web de la Agencia www.aemps.es es un instrumento importante para cumplir su objetivo de transparencia y también para mejorar la agilidad y proximidad a la sociedad por medio de la implantación de la administración electrónica, garantizando el acceso electrónico de las empresas y profesionales a los procedimientos y trámites administrativos, a través de la Sede electrónica de la AEMPS.

Más información en www.aemps.es

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del Sistema Nacional de Salud. Volumen 34, Nº 3/2010

Regulación de los medicamentos genéricos: evidencias y mitos
Garcia Arieta A. Jefe de Servicio de Farmacocinética y Medicamentos Genéricos. División de Farmacología y Evaluación Clínica. Subdirección General de Medicamentos de Uso Humano* Hernández García C. Subdirector General de Medicamentos de Uso Humano*. Avendaño Solá C. Directora de la AEMPS*. (*)= Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ministerio de Sanidad y Política Social. Madrid.
RESUMEN

El presente artículo revisa el concepto de medicamento genérico desde distintos puntos de vista. En primer lugar se define legalmente para luego explicar los conceptos de prescribilidad, intercambiabilidad y sustitución, comentando las diferencias existentes en los principales países desarrollados. Se exponen las medidas existentes para la protección de la innovación y se abordan finalmente las garantías y demás aspectos técnicos de los medicamentos genéricos, refutando algunos de los mitos existentes acerca de estos medicamentos.
PALABRAS CLAVE: Genéricos, equivalencia, bioequivalencia, intercambiabilidad. ABSTRACT

The present paper reviews the concept of the generic medicinal product from different points of view. First, the generic is legally defined and afterwards the concepts of prescribability, interchangeability and substitution policies are presented, pointing out the existing differences in the main developed countries. The measures to protect innovation are explained and finally, the guarantees and other technical aspects of the generic medicinal products are described, refuting some existing myths with regard to these medicines.
KEY WORDS: Generics drugs, equivalence, bioequivalence, interchangeability

Inf Ter Sist Nac Salud 2010: 34; 71-82.

Introducción
La autorización de comercialización de cada medicamento se emite tras un proceso riguroso de evaluación durante el cual se verifican las garantías de calidad químico-farmacéutica, se evalúa su eficacia y seguridad, y se establecen las condiciones de uso en las que se considera que la relación beneficio/riesgo es favorable. Esta tarea la llevan a cabo las agencias reguladoras, en nuestro país la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Además, las agencias reguladoras mantienen una evaluación continuada de los medicamentos que están comercializados y autorizan cualquier cambio que se produzca en el medicamento en cuestión. Cuando un laboratorio farmacéutico pretende comercializar un medicamento debe solicitar su autorización aportando a las agencias reguladoras los datos y estudios que permitan evaluar la calidad, eficacia y

seguridad del medicamento. Este proceso está sometido en todos los países de la Unión Europea (UE) a una regulación estricta y exhaustiva que debe dar respuesta a las diferentes situaciones y peculiaridades en las que se pretende la autorización de un medicamento, con las máximas garantías para el usuario pero sin exigir estudios innecesarios. Las diferencias entre medicamentos genéricos e innovadores despiertan en ocasiones polémicas encendidas que generan dudas entre pacientes y profesionales. Genéricos e innovadores no difieren en cuanto a las garantías de calidad químico-farmacéutica (composición, proceso de fabricación, estabilidad, impurezas, etcétera) que deben presentar ante las agencias de medicamentos siendo necesaria una documentación propia completa y cumplir idénticos requisitos. Sin embargo, mientras que el estándar más conocido para acreditar la eficacia y la seguridad de un medicamen-

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to consiste en llevar a cabo ensayos clínicos adecuadamente diseñados, existen otras formas alternativas en las que un medicamento puede acreditar eficacia y seguridad, por ejemplo demostrando equivalencia con un medicamento ya autorizado –que llamamos medicamento de referencia– en lugar de hacerlo repitiendo los ensayos clínicos. Esta metodología no solo se usa con los medicamentos genéricos, sino también cuando una misma compañía quiere comercializar, por ejemplo, una nueva forma farmacéutica de su medicamento (una nueva suspensión oral en lugar de los comprimidos originales). En este artículo se revisa el concepto de medicamento genérico, así como las pruebas que las agencias reguladoras les exigen para mantener las mismas garantías de calidad, seguridad y eficacia que en el resto de medicamentos.

El concepto de medicamento genérico
La definición de medicamento genérico (Figura 1) según la legislación vigente en la UE y en España,(1;2) contiene cuatroelementos esenciales con implicaciones de interés.
Figura 1 De nición de medicamento genérico en la Unión Europea(1,2)

”Todo medicamento que tenga la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad. Las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarán un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o e cacia. Las diferentes formas farmacéuticas orales de liberación inmediata se considerarán una misma forma farmacéutica. El solicitante podrá estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genérico satisface los criterios pertinentes de nidos en las correspondientes directrices detalladas”

En primer lugar, el medicamento genérico debe contener el mismo principio activo y a la misma dosis que el medicamento de referencia, aunque puede diferir en los excipientes. En segundo lugar, se considera que for-

man parte de un mismo principio activo las diferentes sales, ésteres, éteres, isómeros, mezclas de isómeros, complejos o derivados del mismo principio activo. En tercer lugar, deben tener la misma forma farmacéutica que la del medicamento de referencia, salvo en el caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral (por ejemplo, cápsulas y comprimidos). Y por último, que la equivalencia con el medicamento de referencia se debe demostrar por medio de estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad, ya que éstos son los más sensibles para detectar diferencias entre formulaciones que contienen el mismo principio activo. Sin embargo, en ocasiones, no son necesarios estos estudios in vivo, siempre que se cumplan ciertos requisitos detallados en las guías o directrices de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), por ejemplo la “Guía sobre la investigación de la bioequivalencia” (3). Aunque el concepto de medicamento genérico es muy similar para todas las agencias reguladoras del mundo, existen algunas pequeñas diferencias que, sin embargo, generan no poca confusión (Tabla I). Países como Suiza y Australia tienen requisitos semejantes a los de la UE. Sin embargo, en los Estados Unidos y Canadá un medicamento genérico no solo debe contener el mismo principio activo, sino la misma sal, éster, éter, isómero, mezcla de isómeros, complejos o derivados del mismo. Además, en Estados Unidos, debe ser la misma forma farmacéutica (salvo en casos excepcionales donde el innovador sólo se encuentra en forma de cápsulas y el genérico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa), mientras que en Canadá, como en la UE, es habitual la aceptación de distintas formas farmacéuticas orales si son sólidas (sólo entre cápsulas y comprimidos). En todos estos países la autorización del genérico se basa en la demostración de bioequivalencia con el producto de referencia aunque los criterios no son idénticos en aspectos tales como el rango de aceptación de posibles diferencias o los criterios de bioequivalencia a aplicar en medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos con alta variabilidad intraindividual (>30%). En general, la normativa de la UE es la más exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptación para un medicamento genérico. Aunque las diferencias con otras áreas reguladoras sean en ocasiones sutiles, la propia existencia de las mismas obliga a interpretar los datos de la literatura internacional con cierta precaución y, desde luego, es necesario tener en cuenta que los resultados publicados no siempre pueden extrapolarse a la situación española.

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Tabla I Diferencias conceptuales de medicamento genérico entre paises

Unión Europea Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Sólo la misma sal Sólo la misma sal Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Diferentes sales se consideran el mismo principio activo Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia Igual al medicamento de referencia

EEUU

Canadá

Australia

Suiza

Principio activo

Igual al medicamento de referencia

Dosis

Igual al medicamento de referencia

Sales

Diferentes sales se consideran el mismo principio activo

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Forma farmacéutica

Igual al medicamento de referencia salvo en caso Igual al medicamento de de formas farmacéuticas referencia(a) de liberación inmediata administradas por vía oral Igual al medicamento de referencia salvo en caso de comprimidos y cápsulas Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad (b) Rango de aceptación 80125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax. Rango de aceptación 80-125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y para el punto medio del Cmax. Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad (b) Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral

Igual al medicamento de referencia salvo en caso de formas farmacéuticas de liberación inmediata administradas por vía oral Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Equivalencia

Demostrada por estudios farmacocinéticos de biodisponibilidad(b)

Demostración de equivalencia general

Rango de aceptación 80125% para el intervalo de con anza al 90% (IC90%) de AUC y Cmax.

Rango de aceptación 80Rango de aceptación 80-125% 125% para el intervalo de para el intervalo de con anza al con anza al 90% (IC90%) 90% (IC90%) de AUC y Cmax. de AUC y Cmax.

Demostración de equivalencia medicamentos de alta variabilidad individual

Sólo se permite ampliar el rango de aceptación para Cmax con una justi cación clínica y basándose en la variabilidad

Se permite ampliar los rangos de aceptación No se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el rango de Se permite ampliar el basándose en la variabilidad aceptación ya que Cmax se suele aceptación con una justi cación rango de aceptación con con una constante de evaluar sólo con el punto medio clínica una justi cación clínica proporcionalidad más amplia que la europea

Demostración de equivalencia medicamentos de estrecho margen terapéutico

Rango de aceptación para el IC90% se estrecha a No se estrecha (80-125%) 90-111%

Se estrecha el AUC a 90-112% y se exige que el IC90% de Cmax esté dentro de 80-125%

Se puede estrechar en ciertos casos según criterio clínico

Se puede estrechar en ciertos casos según criterio clínico

Indicaciones

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

Se acepta la Se acepta la comercialización sin comercialización sin las las indicaciones bajo protección indicaciones bajo protección por patente por patente

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

Se acepta la comercialización sin las indicaciones bajo protección por patente

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(a) = salvo en casos excepcionales donde el innovador sólo se encuentra en forma de cápsulas y el genérico puede solicitarse en forma de comprimidos o viceversa (b) = En ocasiones no serán necesarios estos estudios in vivo y podrán sustituirse por estudios in vitro subrogados, si se cumplen ciertos requisitos detallados en las correspondientes guías, por ejemplo la Guía sobre la investigación de la bioequivalencia(3) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en el caso de la Unión Europea. AUC = área bajo la curva Cmax = concentración máxima

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Medicamento genérico e intercambiabilidad
Ya hemos mencionado que en el mercado podemos disponer de diversos medicamentos con el mismo principio activo y cuya autorización puede haberse basado en distinto tipo de procedimiento o base legal, de modo que cada uno de ellos requiere de la aportación de diferente documentación para sustentar la calidad, eficacia y seguridad del medicamento (Tabla II). Podemos encontrar dos medicamentos con un mismo principio activo y con un desarrollo clínico completo independiente y sin comparación entre ellos, como ha sucedido con la ribavirina en el caso de Rebetol y Copegus. Esto es debido a que dos compañías distintas realizan un desarrollo original mediante ensayos clínicos de un nuevo uso para un principio activo ya conocido. En otros casos encontramos medicamentos aprobados mediante un desarrollo abreviado para demostrar eficacia y seguridad pero también de forma independiente y sin existencia de comparación entre ellos (por ejemplo algunas formulaciones de liberación prolongada de diltiazem, tramadol o metilfenidato). Incluso, puede existir una autorización sin que se aporten datos propios, por ser principios activos de uso bien establecido y determinadas características (por ejemplo ibuprofeno o ácido acetilsalicílico). En otros casos, los dos medicamentos que aparecen como distintos, responden en realidad a un mismo medicamento desde un punto de vista técnico y se trata de acuerdos comerciales entre compañías que resultan en que un mismo medicamento se comercialice con dos nombres distintos y por parte de dos laboratorios titulares. Finalmente, en este abanico de posibilidades, están los medicamentos genéricos, aquellos que han demostrado bioequivalencia con el medicamento de referencia.
Tabla II Bases legales para la autorización de medicamentos en la Unión Europea 1. Solicitud completa (de acuerdo con el artículo 8.3 de la Directiva 2001/83/CE)

Existen dos conceptos más que están íntimamente relacionados con el concepto de medicamento genérico que son los de “prescribilidad” e “intercambiabilidad”. Todos y cada uno de los medicamentos que se autorizan pueden ser prescritos, lo que significa que tienen una relación beneficio/riesgo favorable en las condiciones de uso autorizadas, es decir, todos los medicamentos autorizados son “prescribibles”. Un medicamento genérico autorizado –bioequivalente por tanto con el medicamento de referencia– puede ser prescrito con el mismo perfil de eficacia y seguridad o balance beneficio/riesgo que el medicamento de referencia en las condiciones de uso autorizadas para éste. Pero además, la mayoría de los países desarrollados que disponen de medicamentos genéricos en su mercado, y la propia OMS, consideran que la demostración de bioequivalencia permite asumir la “intercambiabilidad” del genérico con el medicamento de referencia. Adicionalmente, se reconoce también la intercambiabilidad con los demás medicamentos genéricos bioequivalentes, aunque esto último no haya sido objeto de demostración formal como requisito para la autorización.

Medicamento genérico y políticas de sustitución
El establecimiento de políticas de sustitución de medicamentos en el momento de la dispensación es un aspecto que, aunque guarde cierta relación con el concepto técnico de intercambiabilidad del medicamento genérico, se sitúa en otro ámbito, en el de las políticas de medicamentos que establecen las administraciones sanitarias. Así, los conceptos técnicos que rigen la autorización de genéricos y los conceptos de bioequivalencia e intercambiabilidad que manejan las agencias de medicamentos son idénticos en todos los países de la UE pero, sin embargo, las políticas de sustitución pueden ser, y de hecho son, distintas en los distintos Estados miembros de la UE e incluso en distintas regiones o instituciones dentro de un mismo Estado. Estas políticas de sustitución dependen de las características de sus sistemas de salud y son además variables en el tiempo. A modo de ejemplo, hay países, como Suecia, donde la sustitución solamente es posible en un pequeño grupo de medicamentos que se encuentran en una lista positiva mientras en otros, como los Países Bajos, se sustituyen todos los medicamentos genéricos del mercado. En el caso de España, son sustituibles todos los medicamentos de referencia por genéricos y éstos entre sí, salvo los que se encuentren recogidos en la Orden Ministerial SCO/2874/2007(4) (Tabla III). Esta restricción nacional a la sustitución de determinados medicamentos genéricos muy específicos, no cuestiona

a. Principio activo nuevo con desarrollo completo b. Principio activo conocido (mixto: con datos propios y bibliográ cos) c. Principio activo de uso bien establecido (con datos bibliográ cos y ningún dato propio; Artículo 10.a) de la Directiva)

2. Solicitud genérica (artículo 10.1 de la Directiva) cuando se demuestra bioequivalencia mediante estudios de biodisponibilidad 3. Solicitud híbrida (Artículo 10.3 de la Directiva) cuando no se cumpla la de nición de genérico o se demuestre bioequivalencia mediante estudios preclínicos y/o clínicos

4. Solicitud biosimilar (Artículo 10.4 de la Directiva) cuando se trate de medicamento biológicos que no cumplen la de nición de genérico debido a diferencias en las materias primas o en su proceso de obtención 5. Combinación ja de principios activos ya comercializados individualmente (Artículo 10.b) de la Directiva) 6. Licencias de un medicamento previamente autorizado (Articulo 10.c) de la Directiva).

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su bioequivalencia sino que se enmarca en la aplicación de un “principio de precaución adicional” a determinados medicamentos, en los que se impide realizar una sustitución sin conocimiento del médico prescriptor.
Tabla III Medicamentos no intercambiables en España* 1. Medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos), que por las características de sus materias primas o el proceso de fabricación no se puede asegurar que el principio activo sea idéntico 2. Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa: acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoina, levotiroxina, litio, metildigoxina, tacrolimus, teo lina y warfarina. Para estos medicamentos, una pequeña diferencia en biodisponibilidad podría provocar niveles fuera de la ventana terapéutica 3. Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o aquellos que requieran medidas especí cas de seguimiento por motivos de seguridad: derivados de vitamina A (isotretinoína, acitretina) de administración sistémica, ácido acetohidroxámico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del titular de la autorización de comercialización y no convienen que pasen a ser controlados por distintos titulares 4. Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria, porque las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varían y su correcta utilización es crítica para una correcta dosi cación, junto al hecho de que los estudios demostrativos de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con variables clínicas/farmacodinámicas insensibles para detectar diferencias
(*)= La lista de los medicamentos incluidos en estos grupos se puede encontrar en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http:// ww.agemed.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm

Fuera de la UE, en EEUU, se pueden sustituir en la dispensación todos los genéricos con el medicamento de referencia y entre sí, sin las excepciones planteadas en España. Adicionalmente, en esta línea más amplia de sustitución en los EEUU que en España, debe tenerse en cuenta que los criterios de aceptación de bioequivalencia para los genéricos de medicamentos con principios activos de estrecho margen terapéutico están en la UE sometidos a un criterio más estricto que en EEUU(3). Las políticas de sustitución pueden ir también más allá de la sustitución por medicamentos genéricos, idénticos y bioequivalentes, alcanzando incluso a medicamentos con principios activos distintos pero de la misma familia terapéutica y con similar perfil de eficacia y seguridad. Se ha argumentado que no es conveniente el intercambio por medicamentos genéricos en patologías de estrecho margen terapéutico como la epilepsia. En pri-

mer lugar es esencial aclarar que no son los grupos terapéuticos (antiepilépticos) o las patologías (epilepsia) las que son de estrecho margen terapéutico, sino los fármacos individualmente (carbamazepina o fenitoína)(5). Por tanto, no se pueden generalizar las conclusiones de un antiepiléptico a todos ellos. En EEUU, la FDA, y en otros países europeos, como los Países Bajos, se considera que no existe problema en la sustitución de fármacos de estrecho margen terapéutico. No obstante, en España, como medida de máxima precaución, no se permite la sustitución en la dispensación de estos fármacos de estrecho margen terapéutico, como se ha expuesto anteriormente. Pero esto no debe interpretarse como un reconocimiento de que la bioequivalencia no garantiza la intercambiabilidad en general, dado que no hay evidencia de que existan problemas por la sustitución en los países donde sí se realiza (Estados Unidos, Países Bajos, Portugal, etc.). La política de sustitución actual en España limita la sustitución a los genéricos, a los medicamentos que cumplen con la definición legal de medicamento genérico y además se matiza con la asignación de las siglas EFG. Estas siglas se asignan en la actualidad a los medicamentos que cumplen con la definición de genérico y para los que además se cumple que o bien ya han transcurrido 10 años desde la autorización en España del medicamento de referencia o bien se ha autorizado ya un medicamento genérico en otro país de la Unión Europea. Son precisamente estas políticas de sustitución las que generan un mayor número de conflictos que, en ocasiones, se tratan de trasladar a los criterios técnicos para la autorización de medicamentos sembrando dudas sobre éstos con el fin de evitar aquellas. En definitiva, se trata de un equilibrio entre la protección a la innovación y la ayuda para la sostenibilidad del sistema que ofrecen los medicamentos genéricos. Existen medidas para promover la innovación como detallaremos a continuación, pero es muy importante entender que no toda la protección a la innovación debe acometerse desde el precio del medicamento al tiempo que la defensa de la innovación no puede basarse en sembrar dudas sobre la calidad, eficacia y seguridad de los medicamentos genéricos en su conjunto.

Aparición del medicamento genérico y protección del medicamento innovador
Los medicamentos innovadores, tras su autorización, gozan de un periodo de exclusividad de comercialización gracias a dos mecanismos que son totalmente independientes: la protección que le otorgan las patentes

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(propiedad industrial) y el periodo de protección de datos que otorgan las agencias de medicamentos. Ambos períodos de protección transcurren en paralelo y son limitados en el tiempo, y el hecho de que a menudo finalicen en distinto momento genera algunas confusiones. Las patentes protegen la innovación por un periodo de 20 años desde su solicitud (no confundir con la fecha de concesión) y se pueden prolongar hasta un máximo de 5 años adicionales con el Certificado Complementario de Protección. El objetivo fundamental de la patente es permitir la explotación comercial rentable de una invención, el fármaco, que ha supuesto una considerable inversión. Por ello y para proteger la innovación, los estados conceden un periodo de exclusividad de explotación durante cierto tiempo a cambio de la descripción de la invención para que pase al acervo común una vez caducada la patente. Las patentes pueden proteger diferentes aspectos de un medicamento. Las patentes de producto protegen el fármaco, la formulación o la forma farmacéutica. Las patentes de procedimiento, únicas existentes en España hasta el 7 de octubre de 1992, protegen el procedimiento de obtención (antes de esta fecha, en España se podían copiar los productos con tal de cambiar el procedimiento de obtención). Las patentes de utilización protegen las indicaciones terapéuticas de los medicamentos (una indicación puede estar protegida por una patente y, sin embargo, la patente del producto puede haber caducado). En estos casos se puede comercializar el producto sin mencionar la indicación patentada. Esta práctica no se limita a la Unión Europea, sino que también ocurre en otros países como por ejemplo en Suiza, Canadá y Estados Unidos. Es importante advertir que el hecho de que un medicamento genérico no incluya una determinada indicación en su ficha técnica y prospecto por estar ésta sujeta a una patente industrial, no cuestiona la bioequivalencia del medicamento genérico ni ningún aspecto técnico del mismo. Las agencias de medicamentos evalúan y emiten sus autorizaciones sin tener en cuenta los derechos o conflictos de patentes, que son asuntos privados entre terceros, de carácter no sanitario, que se dirimen en otros ámbitos como el judicial y que no intervienen en los criterios técnicos de autorización. La protección de datos que aplican las agencias de medicamentos es otro concepto, que se aplica de forma totalmente independiente del sistema de patentes. Para que las agencias acepten como válida una solicitud de autorización de un medicamento genérico que se basa en la evidencia de eficacia y seguridad del correspondiente medicamento innovador o de referencia, éste debe llevar ya un cierto número de años en el mercado europeo. De esta manera, por un lado se protegen

medicamentos desarrollados con moléculas con patente caducada (por ejemplo ribavirina) y, por otro lado, solamente se comercializan genéricos de medicamentos con una amplia experiencia de uso y un conocimiento amplio de sus características y de su perfil beneficio/riesgo. Para los medicamentos de referencia autorizados antes del 1 de noviembre de 2005, el periodo de protección de datos es de 6 años, si se ha autorizado nacionalmente, y de 10 años, si se ha autorizado por la Comisión Europea por procedimiento centralizado. Tras esa fecha el periodo de protección de todos los medicamentos autorizados en España es de 10 años. Si bien la Agencia no autorizará un genérico hasta transcurridos esos 10 años desde la autorización del medicamento de referencia, transcurridos 8 años ya se acepta por la Agencia la solicitud de autorización del genérico y se puede iniciar su evaluación. Este periodo de 10 años puede ampliarse a 11 si durante los primeros 8 años de comercialización el laboratorio innovador desarrolla una o varias indicaciones terapéuticas nuevas y, durante la evaluación científica previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes. La aparición en el mercado de un medicamento genérico viene pues marcada por el vencimiento de dos períodos independientes: el de protección de las patentes industriales y el de protección de datos que aplican las agencias de medicamentos. El hecho de que estos períodos no finalicen a la vez y que alrededor de las patentes existan a veces aspectos interpretativos, lleva a que en ocasiones, existan medicamentos genéricos autorizados por la AEMPS, correctos desde el punto de vista de las garantías sanitarias, pero que no pueden comercializarse debido a conflictos de patentes que a menudo se resuelven en el ámbito judicial.

Calidad de los medicamentos genéricos
Como hemos comentado anteriormente, es muy importante señalar que cuando se juzga si un medicamento genérico tiene calidad, eficacia y seguridad suficiente como para ser autorizado estamos hablando del mismo sistema por el que se juzga a los medicamentos innovadores si bien los estudios clínicos de los medicamentos genéricos se apoyan en los realizados por el innovador. Por lo que respecta a las garantías de calidad químico-farmacéutica, los medicamentos genéricos están sometidos a los mismos requerimientos que los medicamentos de referencia y que todos los medicamentos en general. Ello incluye el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación (NCF), la autorización e inspec-

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ción periódica de los fabricantes por parte de las autoridades y la aportación de todas las garantías que están perfectamente reguladas acerca de las materias primas, el proceso de fabricación, las impurezas y productos de degradación, y el establecimiento de especificaciones. Un aspecto que conviene destacar para aclarar malentendidos que ha habido al respecto en el pasado, es el que se refiere al contenido de principio activo de medicamentos innovadores y genéricos. A este respecto sólo puede afirmarse que no existen diferencias entre el medicamento de referencia y el genérico en cuanto a su contenido de principio activo. La variación que puede existir en la cantidad de fármaco que contienen los medicamentos y los demás criterios de calidad vienen definidos por la Farmacopea, en nuestro caso por la Farmacopea Europea o la Real Farmacopea Española y se aplican del mismo modo a los medicamentos genéricos y a los de referencia. De acuerdo con este estándar, de forma general, la uniformidad de dosis debe encontrarse dentro de un ±5% sobre el valor declarado. No serían aceptables para su puesta en el mercado lotes en cuyo control de calidad se pusiera de manifiesto una desviación sobre las especificaciones autorizadas. Existen algunas excepciones, por ejemplo, en el caso de productos inestables que se pueden llegar a sobredosificar si no existen problemas de seguridad como las vitaminas. En la Farmacopea de los EEUU, donde se incluyen monografías específicas para cada forma farmacéutica de los medicamentos, es posible ver rangos de aceptación mayores del 5%. Pero no debe olvidarse que estas monografías se elaboran en función del producto innovador. Por ejemplo, la especificación del ±8% en contenido definido en la Farmacopea de los EEUU para la carbamazepina se basa en los datos del producto innovador y marca por tanto las diferencias aceptables en los distintos lotes del innovador. Otro aspecto a aclarar, en relación con la calidad, es que el menor precio del genérico, no se debe a diferencias ligadas a la fabricación, que cumple con idénticos estándares, sea cuál sea el tipo o tamaño de la compañía. De hecho, las propias compañías de medicamentos innovadores producen a veces genéricos y también es habitual que un laboratorio de genéricos fabrique para otros, de manera que los productos comercializados por las compañías de genéricos no son siempre fabricados por ellos mismos. Por ejemplo, los genéricos de omeprazol son fabricados por unas pocas compañías en el mundo y, sin embargo, hay un gran número de productos comercializados, porque muchos de ellos son el mismo producto. Asimismo, debemos recordar que el mercado de los medicamentos genéricos en España está constituido por los mismos productos genéricos que se autorizan y utilizan en el resto de países de la UE y también a

veces en Suiza, EEUU y Canadá. El menor precio de los medicamentos genéricos está sujeto a distintos factores pero, en España, el precio está fijado por la Administración, y el Estado asigna directamente un menor precio a los genéricos.

Bioequivalencia de los medicamentos genéricos
Como se ha mencionado, la piedra angular de la autorización de los medicamentos genéricos es la demostración de que son asumibles los datos de eficacia y seguridad del medicamento de referencia a través de la demostración de bioequivalencia con el mismo. La bioequivalencia es una metodología con sólidos fundamentos científicos que se basa en el principio de que los efectos sistémicos del medicamento se ocasionan por la entrada del medicamento en el organismo, de forma que si se garantiza que el medicamento genérico, no sólo tiene la misma cantidad de principio activo, sino que genera una curva de niveles plasmáticos en función del tiempo idéntica a la del innovador, y sus efectos sistémicos serán los mismos. Esta metodología ha sido ampliamente utilizada durante muchos años en todos los países desarrollados (Unión Europea(3;6), Estados Unidos(7), Canadá(8;9), Japón(10) y recomendada por la OMS(11)) sin haberse identificado objetivamente ningún problema con productos bioequivalentes, incluso en fármacos de estrecho margen terapéutico. Fue precisamente desarrollada por los laboratorios innovadores a partir de la década de 1970, cuando los métodos analíticos se desarrollaron lo suficiente para ser capaces de detectar concentraciones plasmáticas de los fármacos o sus metabolitos, con el objetivo de reducir la repetición de ensayos clínicos innecesarios cada vez que cambiaban de formulación o forma farmacéutica.

Estudios farmacocinéticos de bioequivalencia
Los estudios farmacocinéticos de bioequivalencia son estudios en los que se compara la curva de niveles plasmáticos a lo largo del tiempo que se obtienen en un modelo experimental en el que se realizan extracciones seriadas de sangre a un grupo de voluntarios tras la toma del medicamento de referencia y del medicamento genérico. Los parámetros básicos que se analizan (Figura 2) son el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y el tiempo al que se alcanza esa concentración máxima (tmax). El empleo de estudios farmacocinéticos para comparar medicamentos de acción sistémi-

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ca se basa en que si la exposición sistémica en velocidad y magnitud es semejante, los niveles en el lugar de acción serán semejantes, por encontrarse en equilibrio con la concentración plasmática. Si las concentraciones en el lugar de acción son semejantes, los efectos terapéuticos o adversos tendrán que ser semejantes. Además, dado que los parámetros farmacocinéticos de exposición sistémica (AUC y Cmax) suelen ser proporcionales a la dosis absorbidas, las potenciales diferencias entre dos medicamentos con idéntica cantidad de principio activo, se detectarán mejor que comparando efectos farmacológicos o clínicos, ya que la curva dosis-respuesta suele ser bastante plana en el rango de dosis terapéuticas (hiperbólica si la dosis se representa en escala original y sigmoidea en escala logarítmica). En caso de que la cinética (AUC o Cmax) del fármaco fuese no-lineal por saturación del metabolismo, el aumento de AUC o Cmax sería más que proporcional a la dosis y a esas dosis donde comienza la saturación sería todavía más sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Obviamente la proporcionalidad a la dosis administrada se tiene en cuenta a la hora de diseñar los estudios de bioequivalencia.
Figura 2 Representación grá ca de la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de dos medicamentos (A y B) con sus respectivos parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax y tmax).

Estos estudios se suelen realizar con un diseño cruzado para realizar una comparación donde cada sujeto es su propio control, lo que disminuye la variabilidad. En los diseños paralelos, necesarios cuando la semivida del fármaco es muy larga, nos encontramos con la variabilidad total (la suma de la intraindividual y la interindividual), mientras que en los diseños cruzados la variabilidad es intraindividual (junto con los errores aleatorios inevitables). Estos estudios se realizan generalmente en voluntarios y en dosis única, salvo que no sea posible por tener que realizarse por motivos de seguridad en pacientes que

no pueden someterse a un periodo de lavado entre los periodos de tratamiento del diseño cruzado. Los voluntarios sanos son un modelo para comparar la calidad biofarmacéutica o el funcionamiento in vivo de las formulaciones. No se trata de imitar el uso clínico en pacientes (que por otra parte serían más variables y podrían cambiar su estado metabólico con el tiempo y dejar de ser comparables en ambos periodos de administración), sino de investigar la calidad in vivo de las formulaciones y poder detectar las diferencias entre formulaciones más fácilmente (en el escenario con menor variabilidad), para poder asumir que si los productos son de las misma calidad, se comportarán igual en todos los posibles pacientes. De este modo la bioequivalencia demostrada en voluntarios sanos es aplicable a todos los pacientes y a todos los grupos de edad. De hecho, la bioequivalencia de las formulaciones pediátricas con las formulaciones para adultos. Los estudios en dosis única son más sensibles para detectar diferencias entre las formulaciones, especialmente en la velocidad con que liberan el fármaco, que los estudios tras dosis únicas en estado estacionario, aunque el uso real del medicamento sea en dosis múltiples. Las diferencias en Cmax que pueden observarse tras una única dosis se enmascaran si se administran en estado estacionario. Por tanto, se emplea el modelo más sensible posible para detectar las diferencias que puedan llegar a existir, aunque en uso crónico carezcan de relevancia clínica. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas se convierten en una variable subrogada de eficacia y seguridad en los medicamentos de acción sistémica. Muchos medicamentos autorizados, innovadores o no, se basan también en esta asunción, ya que las formas farmacéuticas o formulaciones que se comercializan son simplemente bioequivalentes con aquellas ensayadas en los estudios clínicos de fase III. Y éstas suelen ser equivalentes con las formulaciones ensayadas en fase II y éstas últimas con las de fase I. La bioequivalencia es la única manera posible de extrapolar la evidencia obtenida con las primeras formulaciones en las fases iniciales del desarrollo a las siguientes. Además, tras la comercialización los medicamentos de referencia pueden cambiar la formulación y se sigue asumiendo que el perfil de eficacia y seguridad no se verá alterado en los pacientes que están actualmente siendo tratados (intercambiabilidad).

Criterios de aceptación de bioequivalencia para la autorización de un genérico
En general, para concluir que dos medicamento son equivalentes se debe demostrar que las concentraciones plasmáticas que producen son suficientemente seme-

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jantes. Para ello se comparan los parámetros farmacocinéticos (AUC, Cmax y en ocasiones tmax) mediante el cociente entre genérico y producto de referencia. Dado que diferencias en biodisponibilidad del 20% en AUC y Cmax se consideran clínicamente irrelevantes en la gran mayoría de los fármacos, dos medicamentos se consideran bioequivalentes si su exposición sistémica (AUC y Cmax) en representación del perfil de concentraciones plasmáticas se encuentra dentro de este margen. No sólo el cociente entre genérico y referencia para AUC y Cmax de la muestra del estudio debe estar entre 0,80 y 1,25, donde 1.00 representa la identidad, sino que se calcula el intervalo de confianza al 90% de estos cocientes y también los extremos de los intervalos deben estar dentro de 0,80 y 1,25. Así, los valores obtenidos en cada uno de los sujetos del estudio se transforma logarítmicamente para comparar los valores medios del genérico y la referencia como diferencia en escala logarítmica con un margen simétrico de aceptación (-0,223 y 0,223), que se convierte en cociente en la escala original tras su exponenciación, con márgenes de aceptación simétricos como cociente (0,80 y 1,25). Para concluir sobre la población a partir de una muestra de sujetos se realiza inferencia estadística con un nivel de confianza del 90% en el intervalo de confianza que estima el valor del cociente entre genérico y referencia en la población. Sólo se puede concluir bioequivalencia si todo el intervalo de confianza al 90% de los cocientes entre genérico y referencia para AUC y Cmax están incluidos dentro del margen 0,80 y 1,25. El rango de aceptación del 20% en los parámetros farmacocinéticas se fijó ya en los años 80 teniendo en cuenta diversas consideraciones que permiten asumir que se trata de un dintel que marca la ausencia de consecuencias de una diferencia cinética. Una forma de expresarlo es que el paciente que recibe el medicamento de referencia en dos días consecutivos experimenta cambios de esta magnitud o mayores según sea la variabilidad intraindividual del fármaco. El rango del 20% de aceptación en los parámetros cinéticos es también el criterio utilizado por los laboratorios innovadores para realizar cambios en sus formulaciones o en los procesos de fabricación, tanto durante el desarrollo, una vez que el producto está siendo comercializado y para desarrollar nuevas formas farmacéuticas, sin tener que repetir el desarrollo clínico. La única diferencia para prescriptores y pacientes es que en el caso de los medicamentos innovadores no son conscientes de los cambios que se pueden producir entre lotes del producto innovador porque se realizan sin que se noten en su apariencia. El hecho de que cada genérico demuestre su bioequivalencia con el de referencia no supone, como a veces se ha oído en algunas informaciones, que las diferencias

entre dos genéricos puedan ser mayores que las del genérico con el estándar de referencia. Si el producto de referencia es el 100% y el intervalo de confianza del cociente genérico/referencia debe estar en un rango del ±20%, eso significa que el producto de referencia nunca estará en un extremo sino en el medio con un valor del 100% y la diferencia entre genérico y referencia no puede ser mayor del 20%. Además, entre dos genéricos que se hubiesen aprobado siendo un 20% diferentes con respecto al medicamento de referencia (lo que estadísticamente es extremadamente improbable, ya que no hay poder estadístico para concluir equivalencia en un estudio con un tamaño muestral calculado asumiendo que realmente son iguales si realmente son tan distintos), uno por exceso y otro por defecto, la diferencia sería del 40% y no del 45%. Esto se debe a que 125% es un 20% porque 1.25 =1/0,80. Si usásemos 80-120% como criterio de aceptación, un producto rechazado por tener un límite superior del IC90% en 121% sería equivalente si en vez de hacer el cociente test/referencia hiciésemos el cociente referencia/test. En resumen, si los medicamentos genéricos se diferencian normalmente en menos de un 5%, los genéricos en ese caso se podrán llegar a diferenciar un 10%. Es muy dudoso que eso tenga relevancia clínica incluso en fármacos de estrecho margen terapéutico dado que la variabilidad intraindividual suele ser mayor. Se argumenta que la comparación de los niveles plasmáticos medios no garantiza la equivalencia a nivel individual y que en algunos estudios se pueden observar pacientes con diferencias mayores del 20%. En los estudios clínicos o farmacodinámicos siempre se comparan las respuestas medias, lo mismo ocurre en los estudios farmacocinéticos. Por otra parte, los estudios de bioequivalencia tienen el tamaño muestral justo para concluir equivalencia asumiendo que las formulaciones son semejantes y la variabilidad intraindividual es la descrita en la literatura para ese fármaco (normalmente con el producto de referencia), de manera que si las formulaciones son más distintas de lo esperado, la formulación test es más variable de lo esperado o existe un subgrupo de sujetos en los que el producto no es equivalente el estudio de bioequivalencia no tendrá poder para concluir equivalencia. Si se quisiera demostrar que son equivalentes en todos los sujetos reclutados, se deberían administrar test y referencia en numerosas ocasiones a cada uno de ellos y así cada sujeto sería un estudio a su vez. Se han investigado aproximaciones como la bioequivalencia individual y se han desechado por ser peores que la aproximación actual de la equivalencia media y porque no hay necesidad de cambiar el criterio actual, ya que no hay evidencia de que no garantice la intercambiabilidad.

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La bioequivalencia individual fue una propuesta de los reguladores de Estados Unidos que pretendía garantizar todavía más la intercambiabilidad comparando no sólo la biodisponibilidad media sino también la variabilidad intraindividual de las formulaciones y teniendo en cuenta, además, la posible existencia de interacción sujeto por formulación. El criterio para concluir equivalencia individual consistía en sumar todos estos factores de manera que se podían compensar unos con otros. La propuesta se descartó por inadecuada ya que una formulación menos variable y más distinta en su biodisponibilidad media podría considerarse equivalente(12), lo que significaba ser más permisivo. Especialmente teniendo en cuenta que la variabilidad intraindividual raramente se debe a la formulación sino que es algo debido al fármaco y la existencia de interacción sujeto por formulación es algo excepcionalmente raro(13;14), que se manifestaría en los estudios como un aumento de variabilidad intraindividual (al ser estudios cruzados) que imposibilita la demostración de equivalencia. Se ha afirmado que los estudios de bioequivalencia no reflejan las condiciones de uso de los medicamentos porque se realizan en ayunas y en dosis única, cuando los medicamentos se pueden tomar crónicamente y con las comidas. Asimismo se realizan en voluntarios sanos y no en pacientes y no se utilizan distintos grupos de edad. Como ya se ha mencionado el estudio de bioequivalencia se realiza en las condiciones más sensibles posibles para detectar diferencias entre las formulaciones para asegurar la misma calidad biofarmacéutica. De esta manera se intenta asegurar que los medicamentos se comportarán igual en las distintas situaciones en las que se puedan encontrar. Los voluntarios sanos son solamente un “tubo de ensayo humano” cuando no se dispone un método in vitro validado para comparar el comportamiento in vivo de las formulaciones. Los estudios en dosis únicas son más sensibles que los estudios en estado estacionario para detectar diferencias en la velocidad de cesión desde el medicamento(15-17). De manera que, aunque en el estado estacionario las diferencias en velocidad de absorción no se reflejen en el perfil de concentraciones plasmáticas y, por tanto, tampoco se reflejen en la respuesta terapéutica, las agencias reguladoras son tan exigentes que requieren una velocidad de absorción equivalente en las condiciones más adversas para garantizar que el producto se comporta in vivo con la misma calidad que el producto de referencia y es intercambiable en todas las situaciones. Los estudios con comida son menos sensibles generalmente que los estudios en ayunas porque la comida retrasa el vaciamiento gástrico y favorece la disolución. Pero si el medicamento sólo se toma con comida el estudio se hace con comida. Y si la tecnología del producto

de referencia o el test puede verse afectada por la comida, se exigen los dos tipos de estudios (por ejemplo las microemulsiones de ciclosporina, los nanocristales de fenofibrato, las formas de liberación gastro-resistente o de liberación prolongada). Los pacientes no se incluyen por razones éticas, ya que el medicamento podría no ser bioequivalente (sólo se incluyen si no es tolerable en voluntarios sanos y no hay otra opción) y por razones metodológicas porque su estado metabólico debe ser comparable en los dos periodos de un diseño cruzado. Si la calidad biofarmacéutica es semejante, se considera que será equivalente en todos los grupos de edad. Por razones éticas estos estudios no se realizan en población pediátrica. Las formulaciones pediátricas se ensayan en adultos. Algunos autores han llegado a publicar que la velocidad y el grado de absorción pueden diferir cuando las características fisicoquímicas de un medicamento genérico son diferentes de las del producto de referencia, determinando diferencias en las concentraciones plasmáticas que pueden ser responsables de efectos negativos en la eficacia o en la tolerabilidad del tratamiento. Precisamente por eso se realizan los estudios de bioequivalencia, para comparar la Cmax y el AUC, los estudios farmacocinéticos de bioequivalencia garantizan precisamente que la velocidad y grado de absorción son equivalentes y, por tanto, la respuesta clínica será equivalente. Del mismo modo, se considera que la baja solubilidad de los fármacos supone una limitación a la bioequivalencia(18), cuando en realidad los estudios farmacocinéticos se realizan para confirmar que no hay diferencias relevantes independientemente de la alta o baja solubilidad o permeabilidad de los fármacos(19). Del mismo modo, una cinética no lineal no supone una limitación a la bioequivalencia, ya que es un factor que se tiene en cuenta en las guías sobre el diseño de estos estudios para definir la dosis a ensayar(3;20).

Excipientes, denominación y apariencia de los genéricos
Si bien no hay diferencias en cuanto a principios activos, los medicamentos genéricos pueden contener excipientes distintos a los empleados en el medicamento de referencia. En ocasiones esto se debe a que el uso de ciertos excipientes está patentado por el laboratorio innovador. En cualquier caso, los genéricos utilizan siempre excipientes de uso farmacéutico y de uso muy frecuente en la correspondiente forma farmacéutica. El hecho de que algunos pacientes sean alérgicos o intolerantes a algunos excipientes es una posibilidad que debe ser conocida para informar a los pacientes o la población en general de la necesidad de revisar los excipientes de los

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medicamentos que son dispensados, no solo en el caso de los genéricos sino en cualquier otro caso y siempre que se sustituye un medicamento por otro, sean estos innovadores o genéricos. Al igual que los excipientes, la apariencia de los medicamentos genéricos puede ser distinta a la de los medicamentos de referencia lo cual, en caso de sustitución, podría confundir a algunos pacientes e influir negativamente en el cumplimiento terapéutico o en la aparición de errores en la medicación. De nuevo, es necesario hacer hincapié en informar a los pacientes de que los cambios en apariencia no conllevan cambios en la eficacia y la seguridad y en implantar las medidas adecuadas para que las políticas de sustitución cumplan su objetivo de reducción de costes con las mínimas sustituciones en los medicamentos dispensados, puesto que el intercambio continuo no es deseable aunque los medicamentos sean intercambiables. No es factible obligar a que los genéricos tengan el mismo aspecto que el medicamento de referencia por varios motivos, entre los que destacamos que los genéricos son a menudo de ámbito europeo o global, donde sustituyen a originales con diversa apariencia. Asimismo existen aspectos de propiedad que desaconsejan o impiden que los genéricos se presenten como imitadores de los medicamentos de referencia; los genéricos son medicamentos de otra compañía pero de los que la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios garantiza su intercambiabilidad. Por lo que se refiere a la denominación e identificación de los medicamentos genéricos, éstos siguen la misma normativa que el resto de medicamentos. Las instrucciones de uso (ficha técnica y prospecto) de los medicamentos genéricos son iguales a las de los medicamentos de referencia, con la excepción, en casos muy concretos, de alguna indicación cubierta por un patente, en cuyo caso, el genérico omite dicha información en su material informativo. Es claro que esta omisión, originada por aspectos de patentes, no tiene relación con aspectos de bioequivalencia u otros aspectos técnicos del medicamento. Muchos genéricos utilizan como denominación comercial, el nombre del principio activo seguido del nombre del laboratorio pero en cambio otros genéricos se denominan con una marca o nombre de fantasía. El laboratorio titular puede elegir la forma de denominar a su medicamento genérico. Por ello el tipo de nombre o la existencia de una marca no identifica si un medicamento es un genérico o un original y, por supuesto, la existencia de una marca no supone ninguna garantía adicional. Los genéricos bioequivalentes, independientemente de su denominación comercial con marca o con el nom-

bre del principio activo, se identifican por las siglas EFG, lo que garantiza que tienen el mismo perfil de eficacia y seguridad que el medicamento de referencia. Otros medicamentos que estén autorizados, con el mismo principio activo y no lleven las siglas EFG, significa que se han autorizado por presentar una relación beneficio/ riesgo favorable: cualquiera de ellos puede prescribirse pero no necesariamente han demostrado bioequivalencia con un medicamento de referencia. Esto último es lo que sucede, por ejemplo, con distintos medicamentos a base de ibuprofeno que están en el mercado.

Conclusiones
- Los medicamentos genéricos se utilizan en todo el mundo con el fin de optimizar el gasto en medicamentos. Son medicamentos que presentan un perfil de eficacia y seguridad equivalente al de su correspondiente medicamento de referencia y que compiten con el original una vez expirado el período de explotación exclusiva del medicamento original. - Los medicamentos genéricos son igual de prescribibles que el medicamento de referencia en pacientes recién diagnosticados y, además, se consideran intercambiables con el medicamento de referencia. - Los medicamentos genéricos pueden tener distinta apariencia y llevar distintos excipientes que el medicamento de referencia, lo que debe tenerse en cuenta para las acciones informativas necesarias en caso de sustitución de medicamentos, a pacientes intolerantes o alérgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo cumplimiento terapéutico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o denominación del medicamento.

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