Toxicocinética

tema 1
 OBJETIVOS
• Conocer los principales mecanismos de
transporte de tóxicos a través de las
membranas biológicas.

• Señalar los parámetros que influyen en

la absorción por las diferentes vías así
como las principales propiedades
físico-químicas de los agentes que
pueden absorberse por ellas.

• Conocer los factores implicados en la

distribución de los tóxicos por el
 OBJETIVOS
3. Conocer las distintas rutas de
excreción de las sustancias tóxicas y
describir los principales mecanismos
implicados en ellas.

4. Indicar el significado toxicológico de

los procesos de biotransformación,
especialmente el caso de la
bioactivación.

5. Conocer los sistemas principales de las

reacciones de fases I y II.

6. Identificar la importancia de los

 CONTENIDO
• Mecanismos de transporte de
tóxicos a través de membranas
biológicas.

• Absorción por vía digestiva,

respiratoria y cutánea.

• Distribución de los tóxicos por el

organismo.

• Principales vías de eliminación.

• Biotransformación
 Bibliografía recomendada:

• Villanueva Cañadas. Gisbert Calabuig.

Medicina Legal y Toxicología. Ed. Masson,
Barcelona, 2004.
• Klaasen C. Casarett y Doull. Fundamentos
de toxicología. Ed. McGraw-Hill, Madrid,
2005.
• http://www.ugr.es/~ajerez/proyecto
• http://www.uninet.edu/tratado/indi
ce.html
 Toxicocinética. Definición

Es el estudio del curso temporal del xenobiótico

desde que se absorbe, hasta que se elimina.
 Toxicocinética.

El proceso de transporte y transformaciones que

experimenta el tóxico desde la superficie epitelial de
contacto hasta llegar a los órganos en los que se
almacena y en los que causa lesiones es muy
complejo. Por conveniencia, para facilitar su estudio
se considera que consta de cuatro pasos:

3. Absorción,
4. Distribución,
5. Metabolismo,
6. Excreción.

El proceso se conoce por sus siglas ADME

RECORRIDO DE UN TÓXICO EN EL ORGANISMO
tóxico

Vía de
SANGRE
exposición
UNIDO
toxico

LIBRE
DISTRIBUCIÓN
 utilidad

- Permite seleccionar las

intervenciones terapéuticas más
apropiadas acordes con los cambios
en los procesos ADME.

- Permite anticipar el principio y

duración de los efectos tóxicos y
monitorizar la eficacia de las
medidas terapéuticas utilizadas.
 Exposición

• Manera cómo el organismo se

pone en contacto con los
tóxicos.
• Vías: inhalatoria, cutánea,
digestiva, placentaria y
parenteral.
Durante el recorrido del tóxico por el
organismo este deberá atravesar
diferentes membranas biológicas

La capacidad de paso a través de estas

estructuras depende de la disposición
y propiedades de la membrana y de las
características fisicoquímicas del
tóxico.
MEMBRANAS BIOLOGICAS
El modelo de una membrana biológica incluye lípidos,
proteínas y carbohidratos e un porcentaje variable.

Los lípidos son fundamentalmente fosfolipidos,

esfingolipidos, glicolipidos y colesterol. La bicapa lipidica,
se forma espontáneamente por las moléculas anfipaticas
de fosfolipidos, es una estructura bidimensional, unida por
enlaces no-covalentes.

La bicapa forma una barrera para los iones y las moléculas

polares, las proteínas controlan el transporte a través de
la membrana. Las proteínas intrínsecas están embutidas
en la bicapa y las proteínas periféricas están localizadas
en la superficie.
MEMBRANAS BIOLOGICAS

La bicapa es asimétrica con respecto

al interior y al exterior de la célula o la
organela.

Los carbohidratos están

normalmente en la superficie exterior y
las proteínas extrínsecas están en la
superficie citoplasmática de la membrana
plasmática.
Estructura de una membrana de una
célula animal
Funciones de las proteinas de
membrana
Mecanismos de transporte a través
de la membrana

• Difusión Pasiva
• Filtración
• Transporte activo
• Difusión facilitada
• Endocitosis
 Difusión pasiva
• Es el mecanismo de transporte más importante
en la absorción de los tóxicos.
• La velocidad de difusión de un tox a través de
una membrana se basa en la ley de Fick:
Peso , tamaño
molecular
K: ctte de difusión
Forma
Grado de ionización
Vd = K A (C1-C2)/d Liposolubilidad

A: superficie de la membrana
C1 y C2 : concentraciones a uno y otro
lado de la membrana (el tox va del lugar
más concentrado al menor hasta conseguir el
equilibrio)

d: grosor
 Difusión pasiva

CARACTERISTICAS:

3. A FAVOR DE UN GRADIENTE DE
CONCENTRACIÓN.

4. SUSTANCIAS CON ELEVADA SOLUBILIDAD EN

LÍPIDOS.

5. SUSTANCIAS CON POCO GRADO DE

IONIZACIÓN.

6. SUSTANCIAS DE PEQUEÑO TAMAÑO Y PM

 Filtració
Paso de sustancias a
n
través de los poros de
las membranas
(Diámetro entre 4 y
40Å): Yeyuno 7,5 Å

Ileon 3,5 Å
20
Hidrófilas 0
Sustanci Iones Peso
as Molecular
Electrolit
os
10.00
Transporte Activo
                                                
   

•El organismo tiene sistemas de transporte

activo para una serie de sustancias
fisiológicas. Existen tres tipos de
transportadores: para sustancias ácidas,
neutras y básicas y suelen estar en
membranas muy activas (riñón, intestino
delgado, barrera hemato-encefálica, etc.),
ejemplos, hierro, glucosa, aminoácidos.
•Los tóxicos con estructura semejante a las
que utilizan estos sistemas pueden usarlos
( Pb).
 Transporte activo
Requieren de “carrier”
Se necesita energía (ATP)
Puede producirse contra un gradiente de
concentración
El proceso puede saturarse
Es posible el fenómeno de inhibición
competitiva
 Difusión facilitada
1. Se realiza a favor de un gradiente de
concentración.
2. Necesita de un “carrier”. Es saturable y puede
presentarse inhibición competitiva
3. No necesita de energía.
 Endocitosis
1. Existen dos formas: fagocitosis y
pinocitosis.
2. Se trata de un proceso activo.
vitaminas A,D,E
Endocitosis
 ABSORCIÓN

• La absorción de un tóxico se
define como el proceso por medio del
cual éste atraviesa membranas y
capas de células hasta llegar al
torrente sanguíneo.

• El mecanismo de ingreso del

tóxico al organismo usa los mismos
mecanismos de transporte diseñados
para movilizar compuestos de
 TÓXICO

Absorción Cutánea
Respirator
Vía de ia
Entrad
Digestiva
a
Parenteral
Distribución
y
Órgano Diana
Transporte
Molécul
a Diana
•difusión simple. Depende de la existencia de un
gradiente positivo de concentración (entre el
medio contaminado y la sangre).

•La difusibilidad de una sustancia depende de sus

propiedades físico-químicas, las substancias
polares de bajo pm pasan por los poros acuosos,
mientras que, las hidrófobas difunden a través de
las zonas lipídicas.

•El transporte activo, la endocitosis o la difusión

mediada son los mecanismos por los cuales pasan
los tóxicos de pm grande (sean polares o
 Factores que modifican la absorción
cuando se realiza por difusión:

• Peso molécular y forma

• Liposolubilidad k
• Grado de Ionización
• Concentración
• Grosor Vd = K A
(C1-C2)/d
• Superficie de absorción:
a. Estomago: 1 m2
b. Duodeno-yeyuno: 80 cm2/cm
2
FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN

Tamaño y forma de la molécula

La permeabilidad de la membrana parece

ser inversamente proporcional al tamaño
molecular

> dificultad < dificultad

Moléculas esféricas > facilidad

 Grado de ionización

Las sustancias tóxicas en disolución

se encuentran disociadas según las
siguientes ecuaciones:
Ácidos AH A- +
H+
Bases BOH B+ +
OH- no ionizada de
En principio solo la fracción
tóxico va ha poder atravesar la membrana. La
cantidad de toxico no ionizado es función de la
constante de disociación (pK) y del pH del
medio
 Grado de ionización

Así, la absortividad de ácidos y bases débiles

depende de su estado de ionización y por lo
tanto del pH. Los ácidos débiles están poco
disociados en medio ácido (estómago) y se
absorben con facilidad, al predominar las
formas no ionizadas (liposolubles).
• la relación entre el pH y el pK viene
dada por la ecuación de Henderson
Hasselbach

pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)

pKa – pH= log FI / FNI (para bases)

 PH Ácido % no Anilina % no
benzoico inoizado ionizado

1 99,9
COOH NH3+
2 99 0,1
Estómago 1-3
3 90 1

4 50 10

5 COO 10 NH2 50
Duodeno 5-7
6 1 90

7 0,1 99

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina (pKA = 5)
 Liposolubilida
 
d
• Depende del coeficiente de partición
(lípido/agua)
K=B/A B= x(mg)/ml= C en cloroformo
A= x(mg)/ml = C en agua

Barbitúrico Coeficiente Porcentaje de

de partición absorción
Barbital 0.7 12

Fenobarbital 4.8 20

Ciclobarbital 13.9 24

Pentobarbital 28.0 30

Secobarbital 50.7 40
 FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidrofílicas:

-OH; -COOH; -NH2;;

y con menor intensidad los grupos:

-COOCH3; -CONH2; -OCH3
 FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades lipofílicas (hidrofóbicas):

Extensión del grupo alquilo

- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n

Presencia del grupo fenilaromático y naftilo

ligados a las cadenas alifáticas y aromáticas.
 Los epitelios de absorción son al
mismo tiempo las superficies de
contacto del organismo con el
ambiente y por lo tanto forman parte
de las principales vías de exposición.
 En las superficies del organismo cuya
función principal es la absorción, normalmente
se presentan una o mas de las siguientes
condiciones:
•alta irrigación sanguínea,

•tiempos de residencia prolongados

•superficies expandidas, ejemplo las
vellosidades del intestino,
•películas muy delgadas, ejemplo los
alvéolos pulmonares
•se pueden presentar combinaciones de
estas características, como en el caso de
intestino delgado donde se tiene la
La cantidad absorbida depende de la
velocidad de absorción y del tiempo
de residencia del agente en la
superficie de transporte.

Una vez que el tóxico ha penetrado, el

torrente sanguíneo lo arrastra
bajando su concentración en la
superficie interior de la membrana,
así , a mayor flujo de sangre, se
incrementa el gradiente de
concentraciones y la velocidad de
Absorción por vía respiratoria

Gases
Vapores
aerosoles
(sólidos y
líquidos)
Polvos 100 y 400 µ
O
Nieblas 50 a 100
µ
brumas 50 µ
• Absorción respiratoria:
• Rápida y completa
• Factores: gran tamaño de la
superficie alveolar, rica red
vascular y corta distancia (1-1.5
micra).
 Principios de toxicidad por
vía respiratoria
• Suelen ser muy agudas y graves.
• Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización no
son eficaces.
• No se puede hacer tratamiento
neutralizante, o que disminuya la absorción.
• La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,
(concentración atmosférica del tóxico x
tiempo respirado) y de la frecuencia y
volumen respiratorio del sujeto.
 La nariz actúa como un
limpiador o trampa para
los gases solubles en
agua y los muy reactivos
así como, para retener
las partículas grandes.

Las particulas con un diametro de 5 µ o más, quedan

retenidas en la nariz y la faringe en un 50% y sólo se
absorben si se deglute el moco o si difunden a través
del capilar.
Las sustancias que se inhalan por la boca sólo se
retienen en un 20%.
 Movimiento ciliar
ascendente, con
velocidad creciente
al acercarse a la
nasofaringe

H2O
ClNa
Mucopolisacárido
s
Proteínas

La zona traqueobronquial, "espacio muerto" desde el

punto de vista respiratorio es activo desde el punto de
vista toxicológico
Las partículas de 2 a 5 µm son depositadas
en la región traqueobronquiolar del pulmón,
de aquí pueden ser eliminadas por el moco
mediante un movimiento tipo elevador hacia
arriba, a las regiones ciliadas de donde se
podrían eliminar por medio de estornudos o
tos, y pueden pasar al TGI.

Las partículas de 1 µm y más pequeñas

penetran a las sacos alveolares de los
pulmones. Estas pueden ser absorbidas a la
sangre o a través del sistema linfático o por
medio de macrófagos alveolares.
La absorción a nivel del alvéolo se realiza
difusión pasiva (una vez el toxico se ha
disuelto en la secreción alveolar), y en él
intervienen todos los parámetros que rigen la
Ley de Fick.

En el paso de un gas o vapor del alveolo a la

sangre no podemos hablar de gradiente de
concentraciones, sino de presiones parciales.
Cuando la presión es mayor en el aire
alveolar que en la sangre capilar, el tóxico
penetra.

Además de las presiones parciales, en la

difusión interviene también la temperatura,
ya que según la Ley de Dalton-Henry, a mayor
temperatura la solubilidad de los gases en la
La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es
muy grande, debido a que la distancia de difusión es
muy pequeña, el flujo sanguíneo es muy alto y el área
de transferencia es muy grande. Lo anterior produce
que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta.
Cuando el gas o vapor llega a la sangre, ésta
puede comportarse frente al tóxico de dos
formas:

a) como vehículo inerte en el que solamente

se disuelve (Ley de Dalton-Henry)

b) como un medio reactivo en el que el tóxico

reacciona con algún componente sanguíneo,
en cuyo caso intervendrá el pKa y el
coeficiente de partición. También puede
ocurrir que la sustancia sufra una reacción
química (biotransformación) y la difusión
dependerá entonces de la naturaleza del
nuevo compuesto, con la posibilidad de no
 Absorción
gastrointestinal
• Ruta más frecuente en las intoxicaciones
voluntarias, criminales y accidentales.
• Diversos compartimentos con particulares
características histológicas, bioquímicas y
físico-químicas.
• El lugar de absorción más importante es el
estómago e intestino delgado.
• Mecanismo principal: Difusión pasiva con
influencia decisiva del pH del medio
 Absorción por vía digestiva

En el estómago se absorben, sobre todo,

ácidos débiles, pues al tener un pH ácido
estos tóxicos se encuentran principalmente
en forma no ionizada. Las bases débiles no se
absorben allí, sino que lo hacen en el
 
intestino. pH Absorción
Estómago 1-3 Ácidos débiles
Duodeno 5-7 Bases débiles
Colon 7-8 Bases débiles
•Factores determinantes de la absorción:
•Concentración
•Solubilidad
•Superficie de absorción

•Factores complementarios:

•Estado de repleción gástrica

•Tamaño molecular
•Estado de vascularización
•Velocidad de tránsito
•Interacciones (dificultan o facilitan la
absorción)
 Velocidad de absorción

1. Velocidad de evacuación
gástrica.
2. Peristaltismo intestinal.
3. Concentración, rapidez de
disolución, coeficiente de
partición (liposolubilidad).
4. Presencia de alimentos.
 Comparación del tamaño relativo de
la superficie de absorción en las
diferentes zonas del tracto
gastrointestinal. (en m2)

• cavidad oral 0.02

• estomago 0.1-0.2
• Intestino delgado 100
• Intestino grueso 0.5-l .0
• recto 0.04-0.07
• La gran área de absorción del intestino y los
largos tiempos de residencia, dependiendo de
la movilidad intestinal, permiten que se tengan
absorciones considerables aunque el flujo,
(cantidad transportada por unidad de área y de
tiempo), sea pequeño.

• La absorción de los xenobióticos usa los

mismos mecanismos que tiene el TGI para
absorber los alimentos: Por ejemplo, el plomo
se absorbe en el intestino usando el sistema de
o Para que un compuesto ingerido
pueda alcanzar la circulación general,
acceder el resto del organismo y tener
la posibilidad de causar un daño, debe
primero ser capaz de resistir:
ola acción de las enzimas digestivas,
oel pH del estómago,
ola biodegradación por la flora
intestinal.
ola biotransformación por las
enzimas hepáticas.
Absorción cutánea
•La piel, a diferencia del epitelio del intestino
y de los alvéolos pulmonares, no está diseñada
para la absorción de substancias útiles al
organismo.

•La permeabilidad a través de la piel es muy

baja debido a que está formada por varias
capas, algunas de ellas muy gruesas, y con
muy escasa irrigación.

•Para que una sustancia se absorba por la piel

debe difundirse a través del estrato córneo y
las demás capas de la epidermis, antes de
contactar los vasos capilares sanguíneos y
El transporte a través de la piel es por
difusión simple ya que este órgano no cuenta
con mecanismos de transporte activo. Por el
estrato córneo sólo pueden pasar los lípidos.
La absorción en los folículos y en las glándulas
se considera despreciable.
 Absorción a través de la piel
La capacidad de absorcion percutanea de una sustancia
depende de las caracteristicas físicas y químicas de la
misma

• Grado de ionizacion,
• Tamaño molecular
• Solubilidad en agua y lípidos
• La concentración del tóxico
• La interacción con otras substancias que puedan
modificar la permeabilidad de la piel.

Tambien intervienen factores locales

• pH de la piel
• La magnitud y localización en el cuerpo del área
expuesta
• La condición de la piel. La hidratación, quemaduras y
ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad
• Temperatura y humedad ambiental
 Palma de la mano 369,0 µm

Grosor relativo de la piel en varias zonas

Dorso de la mano 84,5 µ

Abdomen 46,5 µ
m
m
 Absorción cutánea

• Relativamente impermeable a las

soluciones acuosas y a la mayoría
de los iones.
• Larga distancia: 100 micras.
• Diferentes velocidades de
absorción según región anatómica.
 Absorción cutánea
• Tóxicos que pueden absorberse por
piel y causar intoxicación aguda:
 Organofosforados
 Anilinas
 Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
 Derivados nitrados del benceno
 Sales de talio