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Clase 11 - Flujo de La Información Genética

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FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA, CROMOSOMA Y ADN

M.Sc. Ana Hurtado Alendes Facultad de Medicina Humana Universidad de San Martín de Porres
ahurtado@usmp.edu.pe

TÓPICOS
♦ Cromosoma: morfología,

características, tipos ♦ ADN como material genético: Estructura ♦ Flujo de la información genética ♦ Replicación y Reparación del ADN

ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS
♦ El núcleo celular

contiene cromatina, con aspecto granuloso cuando la célula no se divide. ♦ Con la célula en división la cromatina se condensa y forma una estructura que son los cromosomas.

¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?
♦ La célula humana en promedio contiene 6,000

millones de pares de bases divididas en 46 cromosomas (2n) ♦ Cada par de bases ocupa 0.34 nm de long. ♦ Entonces 6,000 millones equivalen a una molécula de ADN de 2 metros de largo ♦ El núcleo mide 6um de diámetro ♦ Para empaquetar el ADN en el núcleo y obtener un cromosoma debe haber varios niveles de enrollamiento y superenrollamiento

¿Cómo el ADN y las histonas están organizadas?

Solenoide

Organización en solenoide de la cromatina
(A) (B)

(A) Micrografía electrónica de un filamento de cromatina de 30 nm (B) Modelo de un filamento de cromatina de 30 nm

Organización del ADN en cromosomas

Esquema general del empaquetamiento del ADN
♦ Cada molécula de ADN ha

sido empaquetada en un cromosoma mitótico unas 10,000 veces. ♦ En los cromosomas se encuentran los genes, que se trasmiten de padres a hijos. ♦ Un error en los genes da lugar a enfermedad. ♦ Los cromosomas están formados por dos filamentos (cromátidas), con un centrómero.

ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS
♦ Los brazos de cada

cromosoma son característicos. ♦ En el centrómero está el cinetócoro. ♦ Los telómeros son las zonas distales de las cromátidas. ♦ En algunos hay satélites.

CLASIFICACIÓN DE LOS CROMOSOMAS
♦ Según la posición del

centrómero: ♦ Metacéntricos, en su parte media. ♦ Submetacéntricos, más cerca de un extremo. ♦ Acrocéntricos, muy cerca de un extremo. ♦ Telocéntricos, en el extremo.
Cariotipo

DOTACIÓN CROMOSÓMICA
♦ Cada célula posee un

número constante y característico de cada especie. ♦ En el ser humano cada célula es diploide, con 23 pares.
– 22 pares autosómicos. – 1 par sexual. – 1 cromosoma del padre y otro de la madre.

Cariotipo

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS: CLASIFICACIÓN
Aneuploidías En el número Anomalías cromosómicas En la estructura Deleciones Poliploidías Mosaicismo Translocaciones

ALTERACIONES EN EL NÚMERO DE CROMOSOMAS
♦ Lo normal en una

Cariotipo

célula humana son 23 pares de cromosomas (en total 46). ♦ Si es mujer se expresa por 46, XX. ♦ Si es hombre se representa 46, XY.

ANEUPLOIDÍAS
♦ Supone la existencia

de un cromosoma de más o uno de menos. ♦ Si falta uno es una monosomía (2n-1, pj: síndrome de Turner). ♦ Si hay uno de más es una trisomía (2n+1, pj: síndrome de Down).
Trisomía del 21 Síndrome de Down

ALTERACIONES EN LA ESTRUCTURA
♦ Se puede perder o

duplicar parte de los cromosomas. ♦ A veces no tiene consecuencias. ♦ Pero si no hay equilibrio en las ganancias y perdidas se produce enfermedad.

TRANSLOCACIONES
♦ Es el intercambio

de material genético entre cromosomas no homólogos. ♦ Pueden ser: – recíprocas o – robertsonianas.

DELECIONES
♦ Es la ruptura de un

cromosoma y perdida de material genético. ♦ Pueden ser:
– Terminal. – Intersticial.

♦ Una variante es la

inversión.

TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS CROMOSOMAS
♦ Realización del

cariotipo.
– Idiograma.

♦ Bandas

cromosómicas. ♦ Hibridación in situ fluorescente.

MEIOSIS I – Profase I
Leptonema

Cigonema Paquinema Diplonema Diacinesis

CÓDIGO GENÉTICO
♦ El componente más

importante de los cromosomas es el ADN
– Sus componentes son nucleótidos, a su vez formados por nucleósidos. – Forman cadenas de dos en dos, en doble hélice. – El fragmento de ADN que codifica a una proteína se llama gen.

ADN

ESTRUCTURA QUÍMICA DE UN NUCLEÓTIDO

COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS
Pentosa Base nitrogenada
Purinas Pirimidinas

Fosfato

ESTRUCTURA PRIMARIA DEL ADN
5´fosfato

Enlace fosfodiester

3´hidróxilo

El apareamiento exacto entre purinas y pirimidinas para la formación de la doble hélice del ADN

LA DOBLE HÉLICE DEL ADN

DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA MOLECULAR

FLUJO DE LA INFORMACIÓN GENÉTICA

REPLICACIÓN DEL ADN EN EUCARIOTAS
♦ Objetivo: 2 copias exactas para 2 células hijas

♦ Fase S del ciclo celular ♦ Varios orígenes de replicación ♦ Semiconservativa, bidireccional ♦ Una cadena continua y la otra discontinua

(Okazaki) ♦ Alta fidelidad y reparación

El origen de la replicación en eucariotas

La replicación es semiconservativa

Cada célula hija está constituída por ADN con una hebra recién sintetizada y una hebra de la célula que le dió origen.

REPLICACIÓN DEL ADN

• ADN polimerasas añaden nucleótidos de 5’ a 3’. • Bidireccional: sobre ambas cadenas molde • Semidiscontinua: cadena lagging (fragmentos pequeños de ADN)

LA REPLICACIÓN NECESITA

♦ ♦ ♦ ♦ ♦

dNTPs: dATP. dCTP, dGTP, dTTP DNA polimerasa (siempre alarga 5’ -> 3’) Origen de replicación ARN cebador (DNA pol no puede iniciar) Otras proteínas: topoisomerasas, helicasas, SSB, primasa, ligasa, etc.

Rol de las DNAs polimerasas

Rol de las proteínas accesorias de la polimerasa

Rol de las helicasas y las proteínas SSB

Rol de las topoisomerasas

ETAPAS DEL PROCESO DE REPLICACIÓN
♦ Iniciación (origen de replicación, proteínas

de iniciación, proteínas necesarias entre la iniciación y la elongación ♦ Elongación (cadena líder y cadena retrasada) ♦ Terminación (replicación de los telómeros, ligación de los fragmentos y reconstitución de la cromatina)

PROCESO DE REPLICACIÓN: Iniciación y elongación

PROCESO DE REPLICACIÓN: Terminación
♦ Replicación de los telómeros ♦ La DNA ligasa une los

fragmentos de Okasaki ♦ Reconstitución de la cromatina

Replicación de los telómeros Problema Solución

Acción de la telomerasa

FIDELIDAD DE LA REPLICACIÓN: Actividad exonucleasa del ADN polimerasa δ y ε
♦ Es muy segura:casi

no se cometen errores ♦ Un error cada 107 bp ♦ Puede rechazar nucleótidos impares ♦ Puede corregir errores

MUTACIONES
Mutaciones a gran escala Mutaciones a pequeña escala Sustitución

• Cambios en la secuencia de ADN • Tipos de mutaciones a) Mutaciones a gran escala - Ganancia o pérdida de una regiòn cromosómica - Translocación de partes de un cromosoma b) Mutaciones a pequeña escala Sustitución, deleción o inserción de un nucleótido

Translocación

ATCGAATC

ATGGAATC

Anemia falciforme

¿ Por qué se producen?
La fidelidad de la replicación del ADN puede ser afectado por: b) Mutaciones endógenas o espontáneas - Incorporación de nucleótidos erróneos en la replicación (formas imino o enólicas de las bases) que dan lugar a transiciones, transversiones y mutaciones que cambian el marco de lectura. - Depurinación - Desaminación oxidativa - Mutágenos endógenos que al ser metabolizados generan radicales libres de oxígeno que pueden dañar el ADN (radicales superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo) b) Mutaciones exógenas o inducidas - Agentes químicos que reaccionan o se unen al ADN: alquilantes (dimetilnitrosamina, dimetilsulfato,etc.), intercalantes (naranja de acridina, nitrógeno mostaza, etc) y otros (5-bromouracilo,etc) - Agentes físicos: radiación u.v., rayos X y radioactividad

Formas tautométicas (imino y enólico) de las pirimidinas y purinas

Mutaciones por despurinación del ADN

Mutaciones por desaminación oxidativa

Mutaciones producidas por radicales libres de oxígeno

Mutaciones exógenas

REPARACIÓN POR ERRORES
♦ Reparación de apareamientos

erróneos (mismatch) ♦ Reparación directa ♦ Reparación por escisión de nucleótidos ♦ Reparación por escisión de bases

REPARACIÓN DE APAREAMIENTOS ERRÓNEOS “mismatch”
• Muchos de los “mismatch” son eliminados por la actividad exonucleasa de las ADN pol. • Con este mecanismo se elimina la presencia de bases sin aparear que son incorporados durante la replicación • La hebra con “mismatch” es reconocida por la presencia de un corte (el cual está presente en la hebra recién sintetizada)

REPARACIÓN DIRECTA: Fotodímeros de pirimidina inducidas por radiación u.v.

La reparación es realizada por una enzima de fotoreactivación o fotoliasa ante la presencia de luz blanca

REPARACIÓN DIRECTA: O-6metilguanina inducidas por agentes alquilantes

La reparación es realizada por la enzima metiltransferasa que transfiere el grupo metilo de la O-6-metilguanina a un residuo de cisteína en la proteína

REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE NUCLEÓTIDOS

Eliminación de nucleótidos que posteriormente se rellenan con una DNA polimerasa y una DNA ligasa

REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASES
• El uracilo ha sido formado por la desaminación de la citosina. • El enlace entre el azúcar y la base es cortado por una DNA glicosilasa dejando al azúcar sin base (sitio AP) • El sitio AP es reconocida por una AP endonucleasa • El azúcar es removido por la desoxiribosafosfodiesterasa • El espacio es llenado por la ADN pol y sellado por la ADN ligasa, incorporándose la base correcta C opuesta a G.

Síndromes heredades por defectos en la reparación del ADN
Nombre
MSH2, 3, 6, MLH1, PMS2 Xeroderma pigmentosum Variante de XP Ataxia telangiectasia (AT)

Fenotipo
Cáncer de colon Cáncer de piel, sens. cel. a los rayos uv, anormal. neurológ. Sensib. celular a los rayos uv Leucemia, linfoma, sensib. celular a los rayos γ, inestab. del genoma Cáncer de mama y ovario Vejez prematura, cancer en diversos sitios, inestab. del genoma

Enzima o proceso afectado
Reparación de apareamientos erróneos Reparación por escisión de nucleótidos Síntesis de la ADN pol δ Proteína ATM (proteína kinasa activ. por lesiones en la doble hebra) Reparación por recombinac. homóloga Accesorios de la exonucleasa 3’ y ADN helicasa

BRCA-2 Síndrome de Werner

Síndrome de Bloom Anemia Fanconi Paciente 46 BR

Cáncer en diversos sitios, Accesorios de la ADN helicasa para la enanismo, inestab. del genoma replicación Anormalid. congénitas, leucemia, inestab. del genoma Hipersensib. a agentes que dañan el ADN, inestab. del genoma Reparación de enlaces cruzados entre las hebras ADN ligasa I

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