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{ATB} Glucopeptidos

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ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS

ARIEL G. PERELSZTEIN

Tópicos
Viejos glucopéptidos. Farmacología Racional para nuevos glucopéptidos Nuevos glucopéptidos
Oritavancina Telavancina Dalbavancina

Futuro para cocos positivos problema
ATB IgG Anticuerpos monoclonales

Conclusiones

Glucopéptidos
Antibióticos de espectro reducido: BGP Drogas en uso actual:
Vancomicina Teicoplanina

Drogas en uso futuro
Oritavancina Dalbavancina

Espectro
SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos, enterococos (bacteriostático), Corynebacterium, Listeria, Bacillus spp, Clostridium difficile, anaerobios gram + Se usa en combinación sinérgica con AG para enterococo logrando poder bactericida INACTIVO: intracelulares, Ricketsias, Gram negativos, micobacterias Existe diferencia de espectro Vancomicina vs Teicoplanina, pero de escasa importancia clínica

Mecanismo de acción
Síntesis de peptidoglicanos:
Precursores citosólicos (5 – 2) Unión a carriers lipídicos Transpeptidación/transglicosilación

Inhibe la síntesis de péptidoglicanos de la pared bacteriana en pasos tardíos (Transglicosilación de residuos D-ala/D-ala) Se puede mejorar la acción
Formación de homodímeros Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo lipofílico)

S VANCO TEICO 4 8

R 16 32

RESISTENCIA

Resistencia:
Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Lac) Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALA Hetero VISA!!!!!!

Distintos fenotipos
Van A: Inducible, resistencia a V y T. Identificado en E faecium y E. fecalis Van B : Inducible por vancomicina, resistencia a V y mucho menor a T, pero menor. E fecalis y faecium Vanc C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en clínica, también en E fecalis y Faecium

GLUCOPÉPTIDO IDEAL
Actividad intrínseca para
Gram positivos, incluso VISA, GISA, EVR

PK/PD: Rápida actividad bactericida, concentración dependiente. Efecto PA Vida media larga Volumen de distribución generalizado Menor perfil de EA

GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS

Glucopéptidos: Cinética
DISTRIBUCIÓN:
Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. El resto bien a todos los tejidos. No abs VO. Teicoplanina: Lipofílica, mejor distribución. LCR si hay inflamación.

EXCRECIÓN:
Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR. Teico: 80% sin cambios en la orina

Glucopéptidos: Cinética, dosis
Administración:
Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta. Teicoplanina: IV e IM cada 24 hs

T1/2:
Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos) Taicoplanina: 40 a 70hs.

Vancomicina 1g lento Las concentraciones oscilan entre:
20 a 50mg/l (máxima) 5 a 10 mg/l (mínima)

CIM:
S = <4mg/l R = >16mg/l

Vancomicina Humor acuoso Líquido ascítico Bilis LCR sin inflamación LCR con inflamación Líquido percárdico Líquido de díalisis P Líquido pleural Líquido sinovial

Concentración en fluidos (mg/l) <0.78 6.7 2.3 0 3.9 6.7 2.2 2.9 10.3

Concentración en suero(mg/l) 14 8.6 6.4 6.3 8.6 7.3 8

Teicoplanina 6mg/kg EV Cmax: 111,8mg/L Cmin: 4,2mg/L CIM
S <1mg/L R >4mg/L

TEICOPLANINA Pulmón Líquido Pleural Piel Líquido sinovial Cartílago Amígdala Líquido peritoneal Orina Bilis

Dosis (iv) 200 800 400 400 400 400 400 400 400

Concentración media (mg/L) 4 7.5 8.8 4 6.4 19 27.9 43.3 1.7

Glucopéptidos: Farmacodinamia
Bactericida: excepto contra Enterococo Efecto posantibiótico moderado:
+/- 2hs Vancomicina 0,2 a 4,5hs Teicoplanina

Drogas con correlación de acción tiempo de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!

Indicaciones de Vancomicina
Infecciones severas por bacterias Gram (+) resistentes a beta lactámicos Infecciones por Gram (+) en pacientes con alergia severa a beta lactámicos Colitis severa asociada a ATB que no responde a metronidazol o formas clínicas que comprometen la vida Profilaxis prequirúrgica o de endocarditis infeccionsa en situaciones especiales

Glucopéptidos: EA
VANCOMICINA
Nefrotoxicidad Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión (Red Neck ó síndrome de Carricart……!!!!)

TEICOPLANINA
Similares pero menos frecuentes Plaquetopenia dosis dependiente

TEICOPLANINA: INDICACIONES
Similares a Vancomicina Ventaja de una vez por día e IM, favorecimiento de forma ambulatoria ¿¿Uso trisemanal??

Glucopéptidos
Espectro reducido a bacterias gram positivas Vancomicina – Teicoplanina Futuro: Otros glucopéptidos y lipopéptidos.

Cinética
Administración:
Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas (lenta). Por VO tiene efecto intraluminal Teicoplanina: intrevenosa e IM. Cada 24 horas. Dosis de carga de 6mg/kg (400mg) c/12hs por 3 dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)

T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricos), Teicoplanina 40 a 70hs.

Efectos adversos
Vancomicina:
Nefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros nefrotóxicos) Ototoxicidad Síndrome relacionado con infusión rápida (liberación de histamina: síndrome del cuello o del hombre rojo)

Teicoplanina
Similares, pero con menor frecuencia. Puede dar plaquetopenia con dosis altas.

Resistencia en los últimos años: -Enterococo Vancomicina Resistente (´88)

- Estafilococo Resistente Intermedio a Vanco (VISA) 1996

-Estafilococo resistente completo a Vanco (2002)

Nuevos Glucopéptidos ¿Más de lo mismo?

……porque……
Moléculas con diferencias entre sí
Bioquímicas Bioquímicas Bioquímicas Efectividad Cinética Estabilidad

…entonces…
Modificaciones químicas
Bolsillo activo Adición de grupos funcionales Sustitución de azúcares Hibridización Inhibición de resistencia

ORITAVANCINA
Concentración dependiente (AUC/CIM) Mayor actividad intrínseca contra Spn Activo contra VRE y VISA/GISA Bactericida para coco, rápida!!!! (más lento en VRE) Mayor actividad de dimerización Sinergia con genta Efecto inóculo?

Oritavancina: Cinética
Más liposoluble Gran unión a proteínas Perfil de utilización de una vez/d Acumulación lenta (endocitosis?) en LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!! Eliminación lenta

Oritavancina
Está descripta la resistencia a Oritavancina Existencia de enterococos DEPENDIENTES de oritavancina Almacenamiento graso en MCF

EL futuro…
Clase
Glucopéptidos

Compuesto
Oritavancina Dalbavancina Ramoplanina Garenoxacina Sitafloxacina Tigeciclina BAY73-6944/7388 Iclaprim BAL 5788 (Cefbp) Ranbezolid DA 7867

Lab
Targanta Vicuron Oscient SChP-Toyama Daiichi Wyeth Bayer Aprida Basilea Ranbaxy Dona-A

Quinolonas Glicilciclinas Aminometilciclinas Inhibidores de DHF-R Beta lactámicos Oxazolidinonas

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