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Cirrosis Hepatica

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CIRROSIS HEPATICA

CIRROSIS Es una entidad anátomo-clínica expresada por una desorganización difusa de la estructura hepática normal por nódulos regenerativos que están rodeados de tejido fibroso. Básicamente ocurren tres alteraciones: 1.- Necrosis. 2.- Nódulos de regeneración y 3.- Fibrosis.

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Los nódulos son placas de células hepáticas con dos a cuatro células de espesor y vénulas distribuidas de manera dispersa. Las alteraciones histológicas en la cirrosis afectan generalmente a todo el hígado. La fibrosis extensa, incluso con nódulos en regeneración (es decir, cirróticos), es generalmente irreversible; no así en la fibrosis de animales de experimentación. En humanos la lesión cirrótica es permanente; la regeneración nodular es un intento de reparación.

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Fibrosis no es sinónimo de cirrosis, la cual incluye formación de nódulos y cicatrización suficiente para causar un deterioro de la función hepática. La transformación nodular parcial o hiperplasia regenerativa nodular (es decir, nódulos sin fibrosis) y la fibrosis hepática congénita (es decir, fibrosis generalizada sin nódulos regenerativos) no son verdaderas cirrosis.

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Incidencia y etiologías: En el mundo occidental, la cirrosis es la tercera causa que conduce a la muerte en pacientes con edades de 45 a 65 años (luego las enfermedades cardiovasculares y el cáncer); la mayoría de los casos son secundarios al abuso crónico del alcohol. En muchas partes de Asia y África la cirrosis resultante de la hepatitis B crónica es una importante causa de muerte.

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La etiología de la cirrosis es similar a la de la fibrosis: infección, toxinas, respuesta inmunitaria alterada, obstrucción biliar y trastornos vasculares. La hepatitis C y otras formas de hepatitis crónica (resultantes de hepatitis activa crónica autoinmunitaria, así como de ciertos fármacos) conducen a cirrosis. Causas metabólicas son la hemocromatosis, la enfermedad de Wilson, la deficiencia de a1-antitripsina, la galactosemia y la tirosinosis congénita. Incluso la diabetes mellitus se ha asociado con el desarrollo de cirrosis.

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Pueden conducir a cirrosis la obstrucción biliar prolongada (cirrosis biliar secundaria), la obstrucción del retorno venoso (síndrome de BuddChiari) y la malnutrición. La cirrosis de etiología desconocida, denominada criptogénica, se diagnostica con menor frecuencia a medida que se dispone de diagnósticos más específicos (hepatitis crónica por el virus de la hepatitis C). Hoy se sabe que muchas de las criptogenéticas obedecen a una esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

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Fisiopatogenia La cirrosis es el estadío final de muchas formas de lesión hepática caracterizadas inicialmente por necrosis y fibrosis. La progresión de la fibrosis a cirrosis y la morfología de la cirrosis dependen de la extensión de la lesión, la presencia de un daño continuado y la respuesta del hígado a la agresión. La cirrosis tiene relación no tanto con los agentes lesivos como con la clase de lesión y la respuesta del hígado a ella.

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El hígado puede lesionarse en forma aguda y grave (como en la necrosis submasiva con hepatitis), moderadamente a lo largo de meses o años (como en la obstrucción del tracto biliar y en la hepatitis activa crónica) o escasamente pero de manera continua (como en el abuso del alcohol). Las citocinas y los factores de proliferación hepática (el factor de crecimiento epidérmico) se presumen responsables de la respuesta a la lesión: fibrosis más nódulos regenerativos.

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En el proceso de reparación se forman nuevos vasos en el interior de la vaina fibrosa que rodea a los nódulos supervivientes de células hepáticas; estos "puentes" conectan la arteria hepática y la vena porta a las vénulas hepáticas, restableciendo la vía circulatoria intrahepática. Estos vasos de interconexión reciben sangre de los sinusoides y proporcionan un drenaje de un volumen relativamente bajo y de presión alta que es menos eficiente que el normal y conduce a un aumento de la presión portal (hipertensión portal).

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El flujo sanguíneo desordenado hacia los nódulos y la compresión de las vénulas hepáticas por los nódulos en regeneración favorecen el desarrollo de hipertensión portal. La cirrosis no es estática; sus rasgos dependen de la actividad y del estadio de la enfermedad. La clasificación morfológica de la cirrosis contribuye poco a revelar su causa.

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   Clasificación anátomopatológica: Cirrosis micronodular se caracteriza por nódulos uniformemente pequeños (<3 mm de diámetro) y bandas regulares de tejido conjuntivo. Los nódulos carecen típicamente de la organización portal; las vénulas hepáticas terminales (centrales) y los tractos portales son difíciles de identificar. Es la cirrosis atrófica de Laennec. Cirrosis macronodular se caracteriza por nódulos de tamaño variable (3 mm a 5 cm de diámetro) y tienen algo de la estructura lobulillar normal (tractos portales, vénulas hepáticas terminales). Es la cirrosis posthepatítica.

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Anchas bandas fibrosas de espesor variable rodean los nódulos grandes. El colapso de la arquitectura hepática normal está sugerido por la concentración de tractos portales dentro de las cicatrices fibrosas. Cirrosis mixta (cirrosis septal incompleta) combina elementos de las cirrosis micronodular y macronodular. La regeneración en la cirrosis micronodular puede conducir a la cirrosis macronodular o a la cirrosis mixta. La conversión de una cirrosis micronodular en macronodular puede durar 2 años.

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Síntomas y signos La cirrosis produce algunos rasgos peculiares de la causa (como en el prurito en la cirrosis biliar primaria) y complicaciones importantes: hipertensión portal con hemorragia de las varices, ascitis o insuficiencia hepática que conducen a insuficiencia renal y coma. Muchos pacientes con cirrosis están asintomáticos durante años. Otros presentan debilidad generalizada, anorexia, malestar y pérdida de peso. En caso de obstrucción al flujo biliar, destacan la ictericia, el prurito y los xantelasmas.

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La malnutrición es común, secundaria a la anorexia con ingesta escasa, malabsorción de grasas y deficiencia de vitaminas liposolubles causada por los efectos de la menor excreción de sales biliares. En la hepatopatía relacionada con el alcohol, la insuficiencia pancreática puede ser un factor más importante. Una presentación más dramática es la hemorragia GI superior masiva por varices esofágicas secundarias a la hipertensión portal. La presentación inicial puede ser en ocasiones la de una insuficiencia hepática con ascitis o encefalopatía portosistémica.

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Es típico un hígado palpable, firme y con un borde romo, pero el hígado es a veces pequeño y difícil de palpar. Los nódulos regenerativos sólo son palpables algunas veces. Puede haber ascitis con hipertensión portal, esplenomegalia y circulación venosa colateral. Otros signos clínicos pueden sugerir hepatopatía crónica, particularmente en alcohólicos, pero ninguno es específico: atrofia muscular, eritema palmar, contracturas de Dupuytren, arañas vasculares (<10 pueden ser normales), ginecomastia, aumento de tamaño de la glándula parótida, desaparición del vello axilar, atrofia testicular y neuropatía periférica.

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Complicaciones Muchas complicaciones graves de la cirrosis son secundarias a la hipertensión portal porque lleva al desarrollo de un flujo colateral desde el sistema venoso portal hacia la circulación sistémica. La hipertensión portal se asocia a esplenomegalia y por consiguiente a hiperesplenismo; el desarrollo de vasos colaterales que revisten el esófago y el estómago produce varices. Las varices esofágicas, y con menor frecuencia las gástricas, son particularmente propensas a hemorragia, que a menudo es masiva.

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Otra complicación es la hipoxemia con reducción de la saturación de O2 arterial, secundaria a cortocircuitos shunts intrapulmonares, desacoplamiento de la ventilación-perfusión y reducción de la capacidad de difusión del O2. Además, pueden aparecer ictericia, ascitis, insuficiencia renal y encefalopatía hepática por la hipertensión portal, el cortocircuito portosistémico, otros trastornos circulatorios y el deterioro de la función metabólica del hígado. Por último, un carcinoma hepatocelular complica frecuentemente la cirrosis asociada a la hepatitis crónica por los virus B y C, la hemocromatosis y enfermedades por depósito de glucógeno de larga duración.

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Diagnóstico Las pruebas rutinarias de laboratorio de la función hepática pueden estar normales en la cirrosis. La disminución de la albúmina sérica y un tiempo de protrombina prolongado reflejan directamente el deterioro de la función hepática. Las globulinas séricas aumentan en muchas formas de hepatopatía crónica. Las transaminasas suelen estar moderadamente elevadas, mientras que la fosfatasa alcalina puede estar normal o elevada, particularmente en la obstrucción biliar. La bilirrubina suele ser normal.

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La anemia es bastante frecuente y suele ser normocítica, pero puede ser microcítica e hipocrómica por la hemorragia GI crónica, macrocítica por la deficiencia de folato (en el alcoholismo) o hemolítica por el hiperesplenismo. El alcohol inhibe directamente la médula ósea. El hiperesplenismo lleva también a leucopenia y trombocitopenia.

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Las gammagrafías isotópicas con azufre coloidal y tecnecio 99m muestran una captación hepática irregular y un aumento de captación en el bazo y la médula ósea. La eco-grafía puede revelar anomalías de la textura sugestivas de cirrosis y detectar rasgos de hipertensión portal: dilatación u obstrucción de la vena porta o las venas esplénicas y la presencia de varices esofágicas. La ecografía Doppler puede demostrar el flujo sanguíneo portal. La TC evalúa mejor el tamaño y la textura del hígado y, en la hemocromatosis, la densidad. La endoscopia es óptima para diagnosticar las varices esofágicas.

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Pronóstico y tratamiento El pronóstico de los pacientes con cirrosis es difícil de estimar, debido a que el trastorno tiene numerosas causas. En general, el pronóstico es malo si existen complicaciones importantes (hematemesis, ascitis, encefalopatía hepática). El trasplante de hígado en pacientes con cirrosis avanzada ha cambiado la perspectiva a largo plazo para muchos pacientes.

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El tratamiento de la cirrosis es generalmente de apoyo: eliminación de los agentes tóxicos, atención a la nutrición (incluido el suplemento vitamínico) y tratamiento de las complicaciones a medida que surgen. Los tratamientos específicos que se concentran en la alteración de la producción de colágeno están en curso de evaluación: los corticosteroides reducen los niveles de ARNm del procolágeno y tienen acción antiinflamatoria, la penicilamina interfiere en la formación de enlaces cruzados del colágeno y la colchicina inhibe la polimerización de los microtúbulos de colágeno.

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Los corticosteroides y la penicilamina son probablemente demasiado tóxicos para su empleo crónico, y la eficacia de la colchicina en la reducción de la acumulación de colágeno está en discusión. Fármacos más recientes como el interferón g, análogos del 2oxuglutarato, análogos de las prostaglandinas parecen prometedores para la reducción de la producción de colágeno con mínima toxicidad. Otros fármacos antiinflamatorios como la azatioprina tienen algún beneficio, particularmente en la lesión hepática mediada por la inmunidad. Ninguno de ellos ha cosechado éxito suficiente como para ser reconocido para un uso de rutina en ninguna forma de cirrosis.

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CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Enfermedad de etiología desconocida caracterizada por colestasis crónica y por una destrucción progresiva de los conductos biliares intrahepáticos.

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Patogenia Se han definido cuatro estadios de evolución típicos. El estadio I es la lesión ductal biliar florida con placas inflamatorias y destrucción de tabiques y conductos biliares interlobulillares. Pueden encontrarse granulomas. Sigue el estadio II, de proliferación ductular: los tractos portales están distorsionados, la inflamación se disemina hacia el parénquima, los conductos biliares proliferan intensamente y aparece la fibrosis periportal. Continúa el estadio III, de cicatrización, con menor proliferación de conductos biliares y menor inflamación.

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Las bandas fibrosas unen los tractos portales y se hacen evidentes la colestasis en la zona 1 y los cuerpos de Mallory. El estadio IV es una cirrosis firme y regular, intensamente teñida por la bilis, con nódulos regenerativos difíciles de distinguir de otros procesos cirróticos en ausencia de granulomas y de las lesiones patognomónicas de los conductos biliares. Los problemas de esta clasificación en estadios histológicos residen en que existe una considerable superposición, sobre todo entre los estadios II y III, y en que el estadio puede no ser representativo del estado clínico (como en un paciente en el estadio III puede estar asintomático).

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Síntomas y signos Aunque la cirrosis biliar primaria (CBP) puede afectar a ambos sexos y a un amplio margen de edades, >90% de los casos suceden en mujeres entre 35 y 70 años. Suele presentarse de una manera insidiosa. Alrededor de un 50% de los pacientes están asintomáticos en la presentación, con anomalías que se detectan durante análisis bioquímicos de rutina. El prurito, la fatiga inespecífica o ambos son los síntomas iniciales en >50% de los pacientes y pueden preceder a otros síntomas durante meses o años.

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Alrededor del 50% presentan un hígado agrandado, firme y no doloroso; un 25%, esplenomegalia; cerca de 15%, xantomas cutáneos (xantelasma), y un 10%, hiperpigmentación. Ictericia está presente en un 20% de los pacientes y tiende a aparecer en otros con el tiempo. Otras formas posibles de presentación son los dedos en "palillo de tambor", la enfermedad ósea metabólica (es decir, la osteoporosis), la neuropatía periférica, la acidosis tubular renal y la esteatorrea (por la colestasis y la insuficiencia secretora pancreática). Luego pueden apare-cer los rasgos y complicaciones de la cirrosis. La CBP suele estar asociada con trastornos autoinmunes (AR, esclerodermia, complejo de Sicca, tiroiditis autoinmune).

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Datos de laboratorio Los hallazgos tempranos consisten en una colestasis en la cual la fosfatasa alcalina y la g-glutamiltranspeptidasa están desproporcionadamente elevadas en el suero con respecto a la bilirrubina y a las aminotransferasas. De hecho, la bilirrubina suele ser normal al principio de la evolución de la enfermedad. El colesterol y las lipoproteínas en el suero suelen estar aumentados. La albúmina es normal al principio de la enfermedad.

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Las globulinas suelen aumentar, sobre todo la IgM sérica, que está característicamente muy alta. Los anticuerpos antimitocondriales contra un componente de la membrana mitocondrial interna (el 95% de los pacientes) son importantes para el diagnóstico, pero también pueden encontrarse en algunos pacientes con hepatitis activa crónica "autoinmune".

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Diagnóstico y pronóstico En el diagnóstico diferencial se incluyen la obstrucción biliar extrahepática, la hepatitis crónica activa, la colangitis esclerosante primaria y la colestasis inducida por fármacos. Es preciso descartar inicialmente una obstrucción biliar extrahepática potencialmente curable. La ecografía es imprescindible y a veces la CPRE. La biopsia hepática puede ser diagnóstica, pero a menudo resulta inespecífica. Excepcionalmente es indispensable una laparotomía diagnóstica.

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La evolución de la CBP es progresiva pero variable. Puede no menoscabar la calidad de vida durante muchos años. Los pacientes que están asintomáticos en el momento de la presentación tienden a desarrollar síntomas a lo largo de 2 a 7 años. La progresión lenta sugiere una supervivencia prolongada. Algunos pacientes tienen síntomas mínimos durante 10 a 15 años. Otros empeoran en 3 a 5 años. Una bilirrubina sérica en aumento, asociada a trastornos autoinmunitarios y alteraciones histológicas avanzadas, indica un mal pronóstico.

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Con una bilirrubina >6 mg/dl (100 mmol/l), la supervivencia es <2 años. El pronóstico es desafortunado si desaparece el prurito, los xantomas regresan y cae el colesterol sérico. Los acontecimientos terminales son similares a los de otras formas de cirrosis: hipertensión portal y varices esofágicas, ascitis, insuficiencia hepatorrenal e insuficiencia hepática.

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Tratamiento No hay tratamiento específico. Se puede controlar el prurito con colestiramina, 6 a 12 g/d v.o. en dosis fraccionadas. La osteoporosis es difícil de tratar: estrógenos escasa utilidad. Esteatorrea necesitar Ca++ y vitaminas A, D y K para prevenir su deficiencia. Las complicaciones de la CBP se tratan como en otras formas de cirrosis. Los corticosteroides se evitan ya que empeoran osteoporosis.

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En ensayos clínicos se usaron inmunosupresores, pero no han mejorado la calidad ni la expectativa de vida. Colchina, 0,6 mg 2/d, disminuye la fibrosis y puede tener un cierto efecto. El ácido ursodesoxicólico, 10 mg/kg/d, mejora los datos bioquímicos hepáticos, aumenta la supervivencia y retrasa el trasplante hepático. La CBP es una de las mejores indicaciones para el trasplante. Los resultados son excelentes.

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DEFICIT DE a1-ANTITRIPSINA a1-antitripsina: glucoproteína producida por el hígado, proporciona la mayor parte de la capacidad del suero para inhibir las enzimas proteolíticas como la tripsina. La a1-antitripsina está presente en saliva, el líquido duodenal, las secreciones pulmonares, las lágrimas, las secreciones nasales y el LCR. El gen para la a1-antitripsina está en el cromosoma 14. Hay más de 70 alelos. pueden dar lugar a niveles normales, reducidos o nulos de este inhibidor de las proteasas (Pi). El fenotípo PiZZ es el más grave. Marcada tendencia al enfisema panacinar del adulto y pueden desarrollar una hepatopatía grave.

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Se desconoce cuál es la base de la lesión hepática en la combinación PiZZ. La hepatopatía sólo se presenta cuando la a1-antitripsina se acumula en los hepatocitos. Puede tener relación con material retenido análogo a la a1-antitripsina, en realidad proteína ZZ polimerizada. Lo más probable es que se produzca por una acción desinhibida de las proteasas, sobre todo de las elastasas, que producen la destrucción celular.

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En la deficiencia de a1-antitripsina, la acción no antagonizada de las proteasas tiene como blanco el pulmón. Cuanto más baja es la a1-antitripsina sérica, más probable es que se desarrolle enfisema, particularmente en presencia de factores ambientales, como el fumar. Los síntomas pulmonares tienden a aparecer en los pacientes hacia la edad de 30 años.

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Síntomas y diagnóstico La deficiencia de a1-antitripsina puede presentarse en forma de hepatopatía en los niños, de enfisema en los adultos jóvenes o de cirrosis en los ancianos. Muchos pacientes presentan rasgos de colestasis y hepatitis en los primeros meses de vida. Unos pocos mueren, pero la mayoría sobreviven, padeciendo una hepatomegalia residual al final de la infancia que evoluciona a cirrosis y sus secuelas en la edad adulta joven.

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La mayoría de los pacientes con PiZZ desarrollan con el tiempo una hepatopatía o tienen síntomas de ella. La hepatitis neonatal es la presentación más precoz de deficiencia de a1-antitripsina PiZZ. Hasta un 25% desarrollan cirrosis e hipertensión portal antes de los 12 años, el 25% mueren de sus complicaciones hacia los 20 años de edad; un 25% tienen fibrosis hepática y disfunción hepática mínima y viven hasta la edad adulta; finalmente, un 25% no muestran pruebas de enfermedad progresiva. No está clara cuál es la perspectiva en los que tienen la combinación PiZZ, pero sin hepatitis neonatal.

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La deficiencia de a1-antitripsina del adulto, aunque infrecuente, conduce a enfisema pulmonar crónico (en un 60% de los casos) y a cirrosis (en un 12%). Estas dos patologías no suelen coexistir. La cirrosis sintomática puede progresar desde un estado micronodular a uno macronodular y complicarse finalmente por el desarrollo de un carcinoma hepatocelular. Los pacientes que presentan hepatopatía por primera vez en la edad adulta suelen tener un antecedente de ictericia neonatal.

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Son característicos un nivel bajo de globulinas y sobre todo un nivel reducido de a1-antitripsina (al 10% del normal). El diagnóstico se confirma al encontrar en las tinciones con hematoxilina y eosina de las muestras de biopsia hepática glóbulos eosinófilos. Estos glóbulos son también PAS-positivos.

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Los neonatos con colestasis pueden tener una lesión hepatocelular sin una notable participación de infiltrados de células inflamatorias, fibrosis portal con proliferación o hipoplasia ductal. La cirrosis es un hallazgo tardío. El diagnóstico prenatal de la deficiencia de a1-antitripsina resulta de la detección del alelo Z en células obtenidas mediante amniocentesis o biopsia de vellosidades coriónicas. Sin embargo, incluso esto no predice con seguridad el pronóstico en términos de enfisema o cirrosis.

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Tratamiento El tratamiento estándar debe dirigirse a la neumopatía: educación para no fumar, alivio de cualquier componente reversible de obstrucción de la vía aérea, eliminación o prevención de infecciones broncopulmonares y medidas sanitarias generales. No existe ningún tratamiento médico probado ni para estimular la producción de α 1-antitripsina, ni para sustituirla. El trasplante de hígado es el único control terapéutico efectivo para una lesión hepática grave. El fenotipo del receptor cambia al del donante, por lo que el nuevo hígado produce α 1-antitripsina normal.

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HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA son un conjunto de síndromes clínicos y alteraciones anatomopatológicas de el hígado provocadas por la ingesta de alcohol etílico.

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Fisiopatogenia: Cuatro son los factores principales que conducen a una hepatopatía por alcohol: -la cantidad de alcohol consumida, -el estado nutricional del paciente, -los rasgos genéticos y metabólicos. Por lo general hay una correlación lineal entre la dosis y duración del abuso de alcohol y el desarrollo de hepatopatía, aunque no todas las personas que consumen alcohol en exceso desarrollan una lesión hepática importante. El equivalente a 10 g de alcohol son 30 ml de whisky de 40°, 100 ml de vino de 12° o 250 ml de cerveza de 5°.

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Pequeñas cantidades como 20 g de alcohol en mujeres o 60 g en hombres pueden producir lesión hepática si se consumen diariamente durante años. Por ejemplo, la ingestión de 150 a 200 g de alcohol durante 10 a 12 d produce hígado graso incluso en hombres por lo demás sanos. Hasta evolucionar a una hepatitis alcohólica, el paciente debe consumir 80 g de alcohol al día durante casi una década, mientras que el umbral para desarrollar cirrosis es de 160 g diarios durante 8 a 10 años. El tiempo es un factor importante.

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En una borrachera es habitual que se pueda producir una hepatitis alcohólica. Al proporcionar calorías vacías, reduciendo el apetito y causando malabsorción a través de sus efectos tóxicos sobre el intestino y el páncreas, el alcohol provoca malnutrición. Ésta no causa cirrosis por sí misma, pero la ausencia de uno o más factores nutricionales puede acelerar los efectos del alcohol.

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El alcohol es una hepatotoxina cuyo metabolismo origina profundas alteraciones de la célula hepática. Las variaciones aparentes de la susceptibilidad (sólo un 10 a 15% de los alcohólicos desarrollan una cirrosis) y la mayor susceptibilidad de las mujeres a la hepatopatía alcohólica (aun cuando se corrijan las dosis para el menor tamaño corporal) muestran que son importantes otros factores. Uno de ellos puede ser que las mujeres tienen una disminución de la alcohol deshidrogenasa en su mucosa gástrica, lo cual disminuye el metabolismo del alcohol.

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Es común la presencia familiar de casos de hepatopatía alcohólica. Factores genéticos pueden estar involucrados en el metabolismo del alcohol; algunas pueden padecer defi-ciencias de la oxidación de alcohol. Ciertos tipos de histo-compatibilidad HLA también están asociados con la hepato-patía alcohólica. El estado inmunológico no parece ser de utilidad para determinar la susceptibilidad al alcohol, pero los mecanismos inmunológicos son tal vez importantes (en especial los mediadores de las citocinas) en la respuesta inflamatoria y en la lesión hepática.

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Como se metaboliza el alcohol? El alcohol se absor-be fácilmente desde el tracto GI y más del 90% es metabolizado por el hígado a través de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsómicas (sistema microsómico oxidativo del etanol). El alcohol no se almacena y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehído, el catabolito principal, que es oxidado nuevamente a acetato. El acetaldehído puede ser tóxico para el hígado y otros órganos.

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El alcohol se transforma en acetaldehído y este último a acetato o a acetilcoenzima A. Implica la generación de nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hígado. Así pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y en otros aspectos del metabolismo intermedio. La oxidación del alcohol está acoplada con la reducción del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis.

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La oxidación del alcohol está acoplada también con la reducción de oxalcetato a malato. Esto puede explicar la disminución de actividad del ciclo del ácido cítrico, la reducción de la gluconeogénesis y el aumento de la síntesis de ácidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol.

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Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato; el glicerol producido incrementa la síntesis de triglicéridos y conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O2 es normal tras la ingestión de alcohol, existe un desplazamiento metabólico del consumo de O2 durante la degradación de los ácidos grasos hacia la oxidación de alcohol a acetato. Este desplazamiento puede explicar la disminución de la oxidación de lípidos y el aumento de formación de cuerpos cetónicos registrado tras la ingestión de alcohol.

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El metabolismo del alcohol puede además inducir un estado hipermetabólico local en el hígado que favorece el daño hipóxico en la zona 3 (el área que rodea la vénula hepática terminal). El efecto final es un estado redox de reducción, con inhibición de la síntesis proteica y aumento de la peroxidación de los lípidos. Se desconoce si los alcohólicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohólicos.

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La ingesta crónica de alcohol lleva a una adaptación del hígado con hipertrofia del retículo endoplásmico liso y a un aumento de actividad de enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. El alcohol induce el sistema microsómico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol. El alcohol induce también el citocromo P-450 microsómico, implicado en el metabolismo de los fármacos. En consecuencia, el alcohólico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los fármacos como sedantes, tranquilizantes o antibióticos, y se desarrolla una adaptación neurológica. El resultado es una interacción compleja entre los fármacos, otros productos químicos y el alcohol.

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Anatomía patológica Las alteraciones histológicas hepáticas asociadas al consumo prolongado de alcohol varía desde la simple acumulación de grasa neutra en hepatocitos a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La secuencia, ampliamente aceptada, hígado graso-hepatitis alcohólica-cirrosis, es una idea simplificadora. Los hallazgos suelen superponerse, y muchos presentan rasgos de toda la gama. La lesión clave puede ser la fibrosis alrededor de las vénulas hepáticas terminales y tal vez también del espacio perisinusoidal. Desde la patología, es mejor diagnosticar la hepatopatía alcohólica y describir los hallazgos específicos en cada paciente.

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El hígado graso o esteatosis hepática o esteatohepatitis alcoholica es la alteración inicial y es la respuesta más frecuente a la ingestión de alcohol. El hígado está agrandado, la superficie de corte es amarilla. El aumento de grasa hepática proviene de la dieta, de los ácidos grasos libres movilizados a partir del tejido adiposo y de los lípidos sintetizados en el hígado e insuficientemente degradados o excretados. Hay gotas de grasa de diversos tamaños en la mayor parte de los hepatocitos, no así en las áreas en regeneración.

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Las gotitas tienden a coalescer, formando grandes glóbulos (macrovesiculares) y ocupan con frecuencia todo el citoplasma. La grasa se acumula en la zona 3 (centrozonal) y en la 2 (mediozonal). Los quistes grasos son estadíos tardíos de la alteración grasa. Los quistes se ubican por lo general en el espacio periportal y son la fusión del contenido graso de varios hepatocitos. Otros rasgos son la alteración hidrópica en las etapas tempranas de la agresión hepática alcohólica y las mitocondrias esféricas gigantes. El primero, los hepatocitos hinchados como un balón (balonización), es el resultado de la dificultad de liberar proteínas y lipoproteínas. Estas células degeneran y resultan desintegradas.

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La hepatitis alcohólica incluye la alteración grasa macrovesicular más una respuesta inflamatoria difusa a la agresión y necrosis (a menudo focal); también puede haber cirrosis establecida.

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Los cuerpos de Mallory (hialina alcohólica) son proteínas fibrilares de inclusiones intracitoplásmaticas dentro de los hepatocitos hinchados; estas células contienen poca o ninguna grasa. En la tinción con hematoxilina y eosina, los cuerpos de Mallory aparecen en forma de agregados irregulares de material de color rojo púrpura.

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Los cuerpos de Mallory son característicos de la hepatitis alcohólica, pero también se los hallan en algunos casos de enfermedad de Wilson, aislados en la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), en la cirrosis post cirugía de derivación del intestino delgado, en la cirrosis biliar primaria, en casos de colestasis prolongada, en la diabetes mellitus, la obesidad mórbida y el carcinoma hepatocelular. En respuesta a los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y células hepáticas necróticas aparece una reacción de leucocitos polimorfonucleares.

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En zona 3 del ácino hepático se deposita tejido conjuntivo en los sinusoides y alrededor de los hepatocitos. Fibras de colágeno se ubican también en el espacio de Disse y originan una membrana continua debajo del endotelio sinusoidal. Aparecen lesiones venosas, como una intensa esclerosis alrededor de las vénulas hepáticas terminales, llamada necrosis esclerosante hialina o esclerosis hialina central. Esta lesión puede llevar a hipertensión portal antes que la cirrosis se haya establecido y puede ser la manifestación más precoz de misma. La cicatriz venosa por sí sola (como sucede en la enfermedad veno-oclusiva) puede conducir a la aparición de una hipertensión portal sin cirrosis manifiesta.

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La hepatitis alcohólica, con su infiltrado difuso de células inflamatorias y necrosis, se considera como un paso intermedio entre el hígado graso y la cirrosis. La necrosis celular y la hipoxia centrozonal (zona 3) pueden estimular la formación de colágeno. La fibrosis, sin embargo, resulta de la transformación de las células de Ito almacenadoras de grasa en los fibroblastos. Por tanto, la fibrosis puede evolucionar a cirrosis sin un estadio intermedio de hepatitis alcohólica.

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Cerca del 20% de los grandes bebedores desarrollan una cirrosis (cirrosis atrófica de Laennec), en la cual el hígado tiene un aspecto finamente nodular con su arquitectura desorganizada por tabiques fibrosos y nódulos. Aunque el infiltrado de células inflamatorias y el hígado graso son característicos, la histología puede parecerse a veces a la hepatitis activa crónica. Si se deja la bebida y el hígado experimenta una respuesta regenerativa constructiva, el cuadro clínico puede ser el de una cirrosis mixta.

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El hierro en el hígado se halla aumentado en los alcohólicos con un hígado normal, graso o cirrótico, pero la incidencia es <10%. El hierro se deposita en las células parenquimatosas y en las de Kupffer. No existe relación con la cantidad de hierro contenida en la bebida alcohólica consumida ni con la duración del consumo. Los depósitos corporales de hierro no están aumentados significativamente.

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La cirrosis alcohólica es el estadío final de la enfermedad y se desarrolla en un 10 a 20% de los grandes bebedores crónicos. Es manifiesta una cirrosis micronodular, aunque éste puede ser un rasgo persistente del hígado graso y de la hepatitis alcohólica. A partir de las células hepáticas que sobreviven se produce algún grado de regeneración. La cirrosis puede evolucionar con lentitud a un patrón macronodular inespecífico. El hígado se retrae y disminuye de tamaño (cirrosis atrófica de Laennec).

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Manifestaciones Clínicas y diagnóstico: Las variaciones del hábito de beber, la susceptibilidad individual a los efectos hepatotóxicos del alcohol y las numerosas clases de lesión tisular determinan un cuadro clínico sumamente variable. Durante mucho tiempo puede no haber manifestaciones clínicas atribuibles al hígado. Los síntomas suelen tener relación con cantidad de alcohol ingerida y la duración total del abuso de alcohol. Con frecuencia, aunque no en forma absoluta, los síntomas suelen hacerse aparentes hacia los 30 años de edad y los problemas severos tienden a aparecer hacia los 40 años.

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Los pacientes con un hígado graso suelen estar asintomáticos. En el 33%, el hígado aumenta de tamaño y es liso y a veces doloroso a la presión. Los estudios bioquímicos de rutina están por lo general dentro de límites normales; la g-glutamiltranspeptidasa (GGT) suele estar elevada. Pueden ser evidentes las arañas vasculares y los rasgos de hiperestrogenismo e hipoandrogenismo por el alcoholismo en sí.

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La hepatitis alcohólica puede sospecharse clínicamente, pero el diagnóstico final depende del examen de una muestra de biopsia. En una ecografía puede verse un aumento de la refringencia que es característica. La lesión histológica se puede encontrar en todo el espectro clínico de la hepatopatía alcohólica. El cuadro clínico de la hepatitis alcohólica puede mostrar fatiga, fiebre, ictericia, dolor en el cuadrante superior, frote hepático (raro), hepatomegalia dolorosa y leucocitosis. El cuadro clínico, inicialmente, se confunde con una colecistitis. Pero una ecografía rápidamente aclara la situación al encontrar una vesícula de paredes finas.

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La cirrosis también puede ser relativamente asintomática, tener rasgos de la hepatitis alcohólica o estar dominada por las complicaciones: hipertensión portal con esplenomegalia, ascitis, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática o, incluso, carcinoma hepatocelular.

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Laboratorio las pruebas sanguíneas y bioquímicas de rutina son inespecíficas y no permiten un diagnóstico definitivo. En hepatopatía alcohólica hay diversas anomalías de la forma de los eritrocitos. Es común la presencia de anemia. La misma se puede acompañar de pancitopenia con hematíes grandes e inmaduros (por mala utilización de folatos), o anemia microcítica por pérdida digestiva de sangre (por gastritis o por várices esofágicas) o anemia normocítica (por acción tóxica directa medular del alcohol), o anemia por hiperesplenismo de esplenomegalias por hipertensión portal. La trombocitopenia es frecuente, sea por efectos tóxicos directos del alcohol sobre médula ósea o secundaria al hiperesplenismo.

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En la hepatitis alcohólica, los niveles de transaminasas están moderadamente elevados. La bilirrubinemia conjugada aumenta. La actividad de la GPT sérica está disminuida (por la depleción de piridoxal-5'-fosfato) en relación a la GOAT sérica (cociente GOAT:GPT >2). La actividad de la GGT sérica puede ayudar a detectar el consumo de alcohol y es la primera enzima en elevarse. El valor de la GGT no reside en su especificidad, sino en estar notablemente elevado en los pacientes con una ingesta excesiva de alcohol o con una hepatopatía y en hacerlo precozmente.

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El VCM, la GGT y la fosfatasa alcalina es la mejor combinación de pruebas de rutina para identificar el abuso alcohólico crónico. A veces son útiles la gammagrafía y la ecografía. La biopsia hepática es la único prueba de diagnóstico seguro, en especial en la hepatitis alcohólica. Incluso en los alcohólicos, pueden producirse otras formas de hepatopatía.

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PRONÓSTICO Y TRATAMIENTO El daño hepático no fibrótico puede revertir con la abstinencia, y mejora la sobrevida de los pacientes con hepatitis alcohólica, fibrosis y cirrosis. La importancia de la hepatitis alcohólica parece estar determinada por el grado de fibrosis y de necrosis de células hepáticas asociado. Se desconoce la reversibilidad de la necrosis hialina esclerosante.

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En teoría el tratamiento de la hepatopatía alcohólica es simple, pero en la práctica práctica resulta difícil: el paciente tiene que abandonar el alcohol. Muchos pacientes dejan de beber tras los ataques graves de la afección, las importantes consecuencias sociales como la pérdida de empleo, o afectación severa de la familia y una revisión de los hechos por un médico con quien se tiene confianza. Es conveniente señalar al paciente que gran parte del daño causado por la hepatopatía es reversible. Por lo demás, el tratamiento se concentra en unos cuidados de apoyo inespecíficos.

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La abstinencia aguda de alcohol requiere tratamiento de sostén, equilibrar los líquidos y electrólitos y sedantes (benzodiacepinas) cuidadosamente calculados según la gravedad de los síntomas de abstinencia. Una sedación excesiva en pacientes con una hepatopatía grave puede desencadenar una encefalopatía hepática. El apoyo nutricional se impone.

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Los corticosteroides no deben ser usados. Los agentes antifibrinogénicos como la colchicina o la penicilamina, no son eficaces. Los traumatismos, las infecciones, la hemorragia GI, las deficiencias nutricionales, la retención de líquidos y la encefalopatía hepática pueden ocasionar encefalopatia portosistémica y requieren atención específica. Evitar la hipokalemia (tratar de no dar diuréticos tiazídicos). Con frecuencia se acompaña de alcalosis metabólica que precipita la encefalopatía portosistémica al permitir que el cloruro de amonio se disocie en cloro y amonio pasando éste la barrera hematoencefálica.

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