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Mecanismos Biológicos Del Desarrollo

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Unidad Docente III – EMBRIOLOGÍA – Mecanismos biológicos del desarrollo INDICE 1. Introducción 2. Haciendo historia 3.

Procesos de interacción celular: la inducción embrionaria 4. Crecimiento embrionario 5. Migración celular 6. Procesos morfogenéticos o topogénesis embrionaria 7. Plan morfológico de los embriones: crecimiento y diferenciación 8. Bibliografía 1. Introducción Un biólogo que trabaja en Península Valdés (Argentina), encuentra que, de los lobos marinos nacidos en la última temporada, un 3% presenta malformaciones congénitas. Las mismas consisten en la falta de las aletas o miembros anteriores. El pediatra de un hospital constata que el último nacimiento corresponde al de un niño con un aumento en el número de dedos en sus manos, malformación conocida como polidactilia Un veterinario es llamado para atender un parto problemático causado por un ternero con dos cabezas. En las tres situaciones anteriores, cuando especialistas de las ciencias biomédicas se encuentra con animales que muestran una o varias anomalías congénitas, deben resolver el inconveniente de descubrir cuál o cuáles fueron las causas que ocasionaron esas malformaciones. Uno de las estrategias o procedimientos a seguir es el estudio detallado de las malformaciones basándose en los conocimientos embriológicos existentes. La cuestión que queda pendiente, luego de la descripción de cada caso, es lograr determinar las razones que llevaron a la aparición de esas anomalías. Por ejemplo, en el caso de los lobos marinos, durante el análisis de la malformación se recordará que las aletas anteriores se forman durante el desarrollo a partir de esbozos que en esos casos no se formaron. Pero ¿En verdad no se formaron, o se formaron y luego sufrieron un proceso de reabsorción y desaparecieron?. ¿Qué mecanismos bioquímicos alterados determinaron la ausencia o la regresión de los esbozos?. ¿La razón de su ausencia es de índole genética o por acción de un agente tóxico ambiental?. La respuesta a estas preguntas excede el marco de un análisis morfológico. Tal análisis requiere ser completado con el estudio de los fenómenos biológicos que subyacen al desarrollo normal, para poder así comprender cómo sus alteraciones llevan al surgimiento de anomalías congénitas. Los estudios que brindan conocimientos sobre los fundamentos biológicos del desarrollo se basan en diseños experimentales con distintas especies animales. El surgimiento de la embriología experimental se dio a fines del siglo XIX. 2. Haciendo historia Entre las muchos aspectos que han llamado la atención del hombre desde épocas antiguas, la cuestión sobre cómo nos formamos, la pregunta "¿De dónde venimos?", despertó la curiosidad de muchos. Así, los más antiguos estudios sobre el desarrollo embrionario fueron realizados por Hipócrates (siglo V a.C.). Este filosofo griego había analizado el desarrollo de las gallinas y propuso el trabajo que muchos hoy realizan, el de observar huevos incubados en diferentes días. Las referencias a las ideas de otro griego, Aristóteles (384-322), no pueden estar ausentes de cuanto tema biológico se aborde dada la inmensidad de sus estudios. Generalmente se lo asocia con ideas vigentes durante siglos y que han sido superadas por la ciencia contemporánea, pero, veamos un caso en el cual tuvo bastante razón y, sin embargo, fue desautorizado. Aristóteles, luego de observar el desarrollo de los pollos, creía en la epigénesis. Esta teoría sostenía que un nuevo organismo se podía desarrollar partiendo de una porción de material viviente amorfo, mediante un proceso de "diferenciación de sus partes". Esta idea predominó hasta el siglo XVI. En el Renacimiento, Leonardo da Vinci realizó esquemas sobre disecciones de úteros grávidos y efectuó mediciones del crecimiento fetal. Harvey, en 1651 utilizó lentes de aumento para observar embriones de pollo y de corzo. Dado que no pudo observar las etapas iniciales del desarrollo, sus trabajos lo llevaron a la conclusión de que los embriones deberían ser secretados por el útero. En 1672, de Graaf observó con microscopios rudimentarios el útero de conejas y encontró pequeñas cámaras (blastocistos), proponiendo que los mismos se

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habrían originado no en el útero sino en un par de órganos conectados con él, los ovarios, en los cuales observó estructuras semejantes a las que se denomina actualmente folículos de de Graaf. Los primeros en observar espermatozoides al microscopio fueron Ham y Leeuwenhoek en 1677. Sus observaciones los llevaron a concluir que contenían un homúnculo en su interior, es decir un ser humano en miniatura que se iría desarrollando durante la gestación. Estas ideas dieron lugar a la "teoría de la preformación" y el rechazo a la "vieja y errónea teoría de la epigénesis". Según los defensores de la preformación, en el interior de una de las células germinales se encontraba un ser minúsculo, un adulto en miniatura (el homúnculo), que se desarrollaba o desenvolvía dadas ciertas condiciones favorables. La discusión entre los sostenedores de la preformación era en cuál de las células germinales se encontraba el homúnculo. Para algunos, el semen (término derivado de semilla) era el portador de los niños y el útero un "suelo adecuado", por lo tanto el fenómeno que ocurría era la "fertilización del óvulo" por parte del espermatozoide. Para otros eran los óvulos los contenedores del pequeño ser. La creencia en la preformación daba respuesta de dónde se encontraba el nuevo ser, pero abrían un camino sin fin con respecto a sus potenciales descendientes, ya que unos deberían contener a los otros en una sucesión infinita hasta Adán y Eva, los primero portadores. Tal situación no fue motivo de invalidación de la teoría de la preformación sino que, como suele ocurrir muchas veces en la ciencia, "la realidad debe ajustarse al modelo" y se originó un debate sobre cuántas personas preformadas contendría Eva. Algunos calcularon unos doscientos millones... y el mundo llegaría a su fin cuando naciera el último de los preformados. En 1759, Wolff rechazó la idea de la preformación sosteniendo que en los úteros se encontraban los "glóbulos" y habló de capas resultantes de la división de los óvulos y a partir de las cuales se desarrollaba o formaba el embrión. Sus ideas fueron la base para el resurgimiento de la teoría aristotélica de la epigénesis. Las controversias sobre la epigénesis y la preformación finalizaron hacia 1775, cuando los experimentos de Spallanzani demostraron que eran imprescindibles tanto los óvulos como los espermatozoides para la formación de un individuo. La primera observación de un óvulo en el interior de los folículos ováricos fue realizada en 1827 por von Baer en el perro. Este investigador también observó cigotas en las trompas y blastocistos en el útero. Cuando Schleiden y Schwann, en 1839, formularon la teoría celular, su aplicación al estudio del desarrollo llevó a la idea de que los embriones se desarrollaban a partir de una sola célula, la cigota. En 1878, Fleming observó los cromosomas y sugirió su rol en la fecundación. Von Beneden infirió, en 1883 que el número de cromosomas en las gametas era reducido en comparación con las células somáticas y describió aspectos de la meiosis. En los albores del siglo XX Cuando en el siglo XIX avanzaron las investigaciones sobre la embriología se descartó la posibilidad de la preformación y renació la idea aristotélica de epigénesis. Junto con el retorno de la epigénesis se iniciaron también los estudios experimentales. Una parte de estos estudios sostenía un punto intermedio entre preformación y epigénesis, era la teoría del mosaico de Wilhelm Roux (1850-1924). Este investigador creía que en los óvulos fecundados (cigotas) existían regiones predeterminadas para formar algunas partes del organismo, a la manera de mosaicos en un piso. Sus experiencias le daban la razón. Trabajando con ranas, Roux procedió, luego de la primera división, a destruir una de las células. Su hipótesis era que si la misma contenía parte del cuerpo, la sobreviviente daría lugar a un organismo incompleto. Efectivamente, así ocurrió. Los resultados de Roux llamaron la atención de Hans Driesch (1867-1941), quien trabajaba con huevos de erizo de mar. Driesch en vez de eliminar una de las células, separó ambas y dejó que se desarrollaran individualmente. Ambas dieron lugar a erizos completos. La contradicción entre los resultados de Roux y Driesch trató de ser dilucidada por otros investigadores pero los resultados de los experimentos seguían siendo contradictorios. En algunas especies se desarrollaba medio embrión y en otras, embriones completos. Las teorías contemporáneas han aclarado la situación a partir de considerar los aportes de la biología celular y molecular. De hecho, en algunas especies, al momento de las divisiones iniciales de la cigota, hay una distribución desigual de componentes citoplasmáticos que ocasionan una predeterminación del destino celular en el desarrollo del embrión. Hay quienes dicen que la "preformación" radica en la información contenida en el código genético de la cigota. La discusión entre Roux y Driesch fue más allá de cuestiones y resultados de laboratorio. Generó un debate que dio lugar a dos corrientes de pensamiento con argumentos muy opuestos: el vitalismo y el mecanicismo. Los resultados de Driesch le indicaba la existencia de una "fuerza mística" (o vital, que otorga vida) que seguía una huella o camino hacia la forma adulta. En el siglo XIX Fritz Müller (1821-1897) y Ernst Haeckel (1834-1919) formulan la ley biogenética según la cual "la ontogenia recapitula la filogenia", o bien que el desarrollo de un individuo recorre un camino semejante al de su grupo biológico. Esta teoría ha sido muy aplicada en biología evolutiva. Al observar el desarrollo de los embriones de distintas especies se puede determinar la existencia de importantes semejanzas. Del hecho de que todos comienzan con una célula se infirió que la evolución de los animales habría comenzado igual. El embrión de los mamíferos, por ejemplo, a medida que se complejiza, pasa por estadíos diblásticos (como los celenterados), triblásticos (como los platelmintos), presenta estructuras similares a los precursores de las branquias de los peces, su corazón primitivo tiene dos cavidades como el de los peces, luego adquiere una tercera como en anfibios y

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finalmente se diferencian cuatro cavidades. Aún con todas las demostraciones dadas en apoyo a la ley biogenética, su aplicación no puede ser universal, por lo que ha sido necesario reformularla. Algunos estados de la evolución no aparecen en los embriones o muchas estructuras embrionarias no siguen el orden de su surgimiento evolutivo. Los embriones sólo presentan aquellas características de sus antepasados en tanto tengan significado para su desarrollo. A fines del Siglo XX... entramos en el siglo XXI ¿Cuáles son los mecanismos que determinan la diversidad celular en los embriones?. Experimentalmente se ha comprobado que en diferentes especies animales el primer factor que determina el surgimiento de la diversidad en los embriones es la distribución desigual de los componentes citoplasmáticos de la cigota Sabemos que durante la segmentación embrionaria, cada célula hija recibe una copia idéntica de ADN pero diferentes componentes citoplasmáticos. De esta forma, irán surgiendo gradualmente, diferentes tipos celulares. Entre ellos se establecerán interacciones e irán aumentando la complejidad del embrión. 3. Procesos de interacción celular: LA INDUCCIÓN EMBRIONARIA A las interacciones entre células o estructuras embrionarias se las denomina "fenómenos de inducción". La inducción embrionaria se considera parte de un complejo y continuo proceso entre estructuras que coinciden en el tiempo y el espacio. Se entiende por inducción a las interacciones entre distintos tipos celulares que trae como consecuencia un aumento en el grado de complejidad embrionaria. Durante los fenómenos de inducción, una de las estructuras o tejidos embrionarios se ve obligado a seguir una vía de diferenciación que, de no mediar la acción de otro, no hubiera seguido: se lo denomina tejido inducido. La estructura o tejido con capacidad para obligar a otro u otros a diferenciarse en un determinado sentido es denominado tejido u órgano inductor. El primer cuestionamiento que se formuló con respecto a los fenómenos de inducción se refirió al establecimiento de relaciones entre estructuras embrionarias para que tuviera lugar. Desde el punto de vista de la embriología experimental se han estudiado distintos fenómenos de inducción en embriones de vertebrados. Uno de ellos es el proceso mediante el cual la notocorda ejerce una acción definida que determina la transformación de parte del epiblasto en ectodermo neural (neuroectodermo). En el ejemplo dado, el epiblasto es el "tejido inducido". Este debe poseer una cierta "competencia"o “Potencia Reactiva “para reaccionar ante el estímulo del tejido inductor, con una respuesta específica. Poseer la competencia implica tener un cierto grado de diferenciación sin el cual el fenómeno de inducción no se llevaría a cabo. El siguiente cuestionamiento fue si la competencia ante la inducción era permanente. Continuando con la utilización de la notocorda como estructura inductora, se hicieron combinaciones de la misma con ectodermo en diferentes tiempos de desarrollo. Se observó que en algunos casos había respuesta o competencia por parte del epiblasto para formar tejido neural y en otros no. Determinando los tiempos en que se verificada respuesta o no, se concluyó que la competencia se adquiere en un momento preciso del desarrollo y se pierde luego Lo antedicho significa que existen límites temporo-espaciales precisos para que el efecto inductor de una estructura ejerza su acción sobre otra y que dicho tiempo está determinado por la adquisición y mantenimiento de la competencia por parte de la población celular inducida. Todo agente o fenómeno ( noxa) que afecte la población inductora o la población inducida en el momento en que deben interactuar, generará una alteración o anomalía del desarrollo., que se denomina agenesia. ¿Es necesaria la presencia continua de la población inductora? Experimentos llevados a cabo para responder este interrogante, demostraron que, una vez producida la inducción, puede desaparecer la población inductora y la población competente continuará su diferenciación normal. Así, en el ejemplo del epiblasto y notocorda, si se extirpa ésta luego de iniciada la diferenciación del neuroectodermo, éste continuará diferenciándose en sentido neural. ¿Cuál es el mecanismo por el cual un tejido ejerce su acción inductora sobre otro?, En el caso de la notocorda y el epiblasto consiste en el pasaje de proteínas desde las células notocordales a las ectodérmicas, las proteínas NOGGIN, CHORDIN, SHH Y FOLISTATINA ésta última en anfibios. En otros casos también se postula la existencia de difusión de sustancias no proteicas de una célula a otra ( Acido retinoico).Normalmente existen entre las células uniones nexus que presentan permeabilidad a iones y moléculas. Así, las uniones nexus representarían una vía de comunicación para el pasaje de sustancias que ponen en marcha los procesos de diferenciación mediante el prendido o Knock out de genes que sostienen esta diferenciación o que determinan su cese. ¿Por qué cada uno de los órganos embrionarios aparece cuando y donde lo hace, y no en otro momento o en otro lugar? ¿Por qué, en el caso de los órganos compuestos por distintos tejidos o estructuras, cada uno se desarrolla en una secuencia espacio-temporal adecuada como para permitir su integración?. Estas cuestiones se respondieron al considerar la existencia de cascadas o "cadenas de inducciones Las cascadas o cadenas de inducciones determinan la aparición adecuada de los esbozos y componentes de los

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diferentes órganos, tanto el lugar como en el tiempo adecuado. Analizando las cadenas de inducciones, se ha determinado la existencia de un proceso de inducción primaria y procesos de inducción secundaria. La inducción primaria sería el primer efecto inductor de un tejido sobre otro. Las inducciones secundarias serían las acciones consecutivas de diferentes tejidos inductores sobre el inducido, promoviendo cambios graduales. ¿Cómo puede ocurrir una falla en el proceso de inducción? En los casos estudiados experimentalmente, la estructura inductora elabora moléculas de naturaleza proteica que pasan al tejido inducido ocasionando cambios bioquímicos. Para poder sintetizar esas moléculas, la estructura inductora requiere de un metabolismo celular normal y un genoma sin alteraciones. Por consiguiente, toda variación en la información genética o en los procesos del funcionamiento celular podrá determinar una alteración en el fenómeno de inducción. Cuando un tejido es inducido a diferenciarse en un determinado sentido, su "significado evolutivo" aumenta en tanto que su "potencialidad evolutiva" disminuye. ¿Qué significan las expresiones entrecomilladas La potencialidad evolutiva de una célula son las posibilidades de diferenciarse originando distintos tipos celulares,de elegir una vía evolutiva. De esta manera, cuanto mayor sea el número de células diferentes que puede generar una célula embrionaria, mayor es su potencialidad. Así, la cigota sería la célula con mayor potencialidad evolutiva. A medida que aparecen o se diferencian tipos celulares constituyentes de los tejidos embrionarios, la potencialidad disminuye. Por ejemplo, en las primeras divisiones del clivaje los blastómeros tienen alta potencialidad, al diferenciarse en células del MCI y células del MCE, ésta disminuye. En el embrión , luego de la gastrulación, las células endodérmicas tienen menor potencialidad que sus antecesoras y distinta potencialidad que las ectodérmicas o mesodérmicas. Cuando una célula o grupo celular logra un estado de diferenciación que no puede ser trascendido, ya que alcanza el fenotipo de un tejido adulto, su potencialidad desaparece, habiendo alcanzado su significado evolutivo final. Cabe aclarar que algunos tipos celulares no pierden nunca su capacidad de diferenciación (por ejemplo, las células precursoras de los componentes sanguíneos- Stem Cells o células madre-) y, como analizaremos más adelante, hay tipos celulares que pueden "desdiferenciarse", participando en procesos reparadores. Si tomamos en cuenta una cadena de inducciones, la acción de un agente tóxico en el comienzo de la cadena interfiriendo en la acción de A sobre B, determina no sólo la ausencia de B1, sino también de C1, D1, etc. Así, al observar a un animal recién nacido donde una sustancia tóxica provocó la ausencia de varios órganos, inferir que la misma no necesariamente actuó en varios períodos de la organogénesis sino sólo al principio, lesionando la cadena de inducciones. Al responder a la acción inductora, las células competentes adquieren mayor significado evolutivo y "pierden" potencialidad. Estos procesos tienen, para los embriones, una "ventaja general" y un "riesgo". La ventaja, es la elección de la dirección correcta del desarrollo. El riesgo radica en que, al perder potencialidad, pierden posibilidades de reparar daños , el sistema deja de ser de REGULACIÓN, para transformarse en un sistema en MOSAICO. Por ejemplo, consideremos un tejido A que, por su potencialidad, puede evolucionar a A1, A2 o A3. En condiciones normales, las células de A próximas al tejido inductor B, resultan competentes y responden a la acción del mismo diferenciándose en A1. Si actúa un agente tóxico dañando las células de A antes de la inducción y tal daño es reparado por mitosis normales, al producirse la inducción habrá una respuesta competente y el daño se reparará. (sistema en regulación) Si en cambio, el agente tóxico actúa luego de la inducción y de la respuesta competente, es muy probable que las células no dañadas de A ya no tengan posibilidad de responder a una nueva inducción y el daño sea irreversible. (sistema en mosaico) Se ha observado este hecho en pruebas con animales de laboratorio a los cuales se les administra una droga para comprobar sus efectos sobre el desarrollo. Por ejemplo, en ratas gestantes, en el día 14 de gestación se produce el cierre del tubo neural, un proceso esencial para la normal formación del encéfalo. Si una droga exógena actúa en ese momento, el cierre no se produce y los animales nacen con graves daños cerebrales. Si la droga actúa en el día 13 de gestación, las células no afectadas reparan el daño y los animales nacen normales. Un típico ejemplo de una cadena o cascada de inducciones se da en el desarrollo del ojo en donde la notocorda induce al epiblasto a que se desarrolle atuvo neural, éste en 4ª semana segmenta su encéfalo en Prosencefalo, Mesencefalo y Rombencefalo, del Prosencefalo, se desarrolla la vesícula óptica que induce al ectodermo general a que se transforme en Placoda ciristaliniana, luego la vesícula óptica se transforma en 5ª semana en la cupula óptica y la placoda cristaliniana en fosita, ambas inducen al mesodermo cefálico derivado de las crestas neurales a que se desarrollen en coroides y esclerótica. Como se puede inferir si falla la primera inducción de la cascada la malformación congénita será mas grave (agenesia ocular) que si falla alguna inducción intermedia (afaquia o agenesia del cristalino). Las inducciones actúan sobre la información genética del inducido produciendo la activación de algunos genes y la represión de otros. Como consecuencia de ello se llega al estado de DETERMINACIÓN de las células inducidas. El inductor determina al inducido para que siga una de las evoluciones para las que estaba preparado. La DETERMINACIÓN se puede definir como “el estado en el que se encuentra una celula o un grupo celular luegomde un fenómeno de inducción como consecuencia del cual elige una vía evolutiva para la que estaba potencialmente preparado la cual será recorrida durante la diferenciación . Es 4

decir que la determinación FIJA el destino de la célula y en condiciones normales es IRREVERSIBLE. Como consecuencia de un fenómeno de inducción se RESTRINGE la potencialidad evolutiva es decir la totalidad de las posibilidades evolutivas que puede seguir una célula o un grupo de células. Podemos hablar tambíen de dos tipos distintos de inducciones: instructivas, directivas o determinantes y permisivas. Las interacciones celulares directivas son aquellas que determinan, que fijan el destino evolutivo de una poblacion celular inducida por que actúan a nivel del genoma inducido activando o reprimiendo genes específicos., lo que determina la selección del genotipo produciéndose una restricción en la potencialidad evolutiva. “Entonces la inducción directiva lleva a la selecci{on del genotipo y a la determinación del tejido inducido. Pero una vez que se producen las interacciones directivas un tejido para poder diferenciarse necesita de las inducciones permisivas que van a estar actuando durante todo el proceso de diferenciación Las interacciones celulares permisivas son aquellas que actúan una vez que el genoma inducido fue determinado por la inducción instructiva, y permiten que se exprese el genotipo seleccionado durante las interacciones directivas . En las inducciones permisivas no hay selección de genotipo ni se restringe la potencialidad evolutiva, simplemente se expresa el genotipo previamente seleccionado lo cual se manifiesta con la aparición de características fenotípicas nuevas. En el caso del sistema embrionario que estamos analizando se supone que la inducción permisiva proviene del endodermo, en los anfibios ,específicamente de una zona endodérmica denominada endodermo visceral anterior. El desarrollo embrionario es una sucesión de interacciones celulares directivas, seguidas de interacciones permisivas, luego una directiva, permisiva y así sucesivamente. Un ejemplo conocido sobre este tipo de interacciones es lo que ocurre con los esbozos del aparato digestivo, en el que la aparición de los mismos surge como consecuencia de inducciones directivas determinadas por el mesodermo que rodea a cada región del intestino primitivo , pero luego de ésta inducción el esbozo necesita estar en permanente relación con el mesénquima circundante para poder desarrolarse normalmente, si lo aislamos de su mesodermo, su desarrollo se detiene y se desorganiza el mesénquima en el cual se está desarrollando el esbozo y el mismo también crecerá desorganizado. El mesénquima actúa permanentemente “permitiendo” su normal desarrollo.

4. Crecimiento embrionario Durante el desarrollo temprano, las divisiones celulares son muy rápidas. Por ejemplo, un embrión de rata pasa del estadio de cigota a un organismo con 50 millones de células en los primeros 12 días de gestación (la gestación total dura 21 días). El crecimiento celular es así el aumento del tamaño o del número de células en todo el organismo o una de sus partes. Por ejemplo, durante el clivaje , el embrión aumenta en número de células pero no de volumen, debido a la síntesis de unas proteínas denominadas ciclinas. Es reconocido que durante el clivaje las células presentan una activa síntesis de ciclinas que regulan al período G1 haciendo que el mismo sea muy rapido de modo que no se da tiempo a que se transcriban los genes del organizador nucleolar por lo que las blastómeras no poseen nucleolos. Al avanzar el desarrollo, las divisiones se hacen más lentas, pero esta disminución en la velocidad de las mitosis no es homogénea para todos los sectores del embrión. Se observan así poblaciones celulares estáticas en donde las celulas se encuentran detenidas en G0 como por ejemplo las neuronas adultas, los miocitos esqueléticos y cardíacos . Otras poblaciones celulares presentan un período G1 muy activo por lo que se producen nuevas divisiones celulares, llamándoselas poblaciones celulares en renovación, ejemplos clásicos son las celulas epiteliales endodérmicas del tubo digestivo, otras poblaciones celulares no se dividen pero ante un estimulo como por ejemplo la ablación parcial vuelven a dividirse, a estas poblaciones celulares se las denomina en expanción, clásico ejemplo embriológico son los hepatocitos. A este fenómeno y sus implicancias en el crecimiento, se lo denomina "crecimiento diferencial". El crecimiento diferencial determina que no todas las regiones u órganos de un embrión crezcan al mismo tiempo y en iguales proporciones y es motor fundamental del fenómeno de Plegamiento Embrionario. Los procesos de crecimiento embrionarios pueden atribuirse tanto a la multiplicación celular como al aumento de tamaño de las células a esto último se lo denomina Hipertrofia Como se indicó, la multiplicación celular es resultante de las mitosis. Estas se encuentran reguladas en diferentes grupos celulares según su posición, destino y del tipo de estructuras de las que forman parte. El Crecimiento Diferencial es regulado por las proteínas denominadas ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas. Hay variadas clases de ciclinas pero las mas importantes son las ciclinas G1 , las ciclinas M y las quinasas dependientes de ciclinas cdk2 y cdc2. La fase S comienza cuando la ciclina G1 alcanza un determinado umbral de concentración, uniéndose a la cdk2 originando un complejo proteico llamado FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIÓN (FPR),

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cuando la concentración de ciclina G1 comienza a disminuir por debajo del umbral antedicho el FPM se disgrega. Al entrar la célula en la fase G2 se dan mecanismos de seguridad encargados de controlar si se llevó a cabo la replicación del ADN y en los casos necesarios si fue reparado la supervisión a modo de checkpoints. La fase M se inicia cuando la ciclina Mitótica se une con la cdc2 al alcanzar cierto umbral de concentración originándose el FACTOR PROMOTOR DE LA MITOSIS (FPM), desencadenándose la misma. La Proliferación celular también es controlada por un grupo de genes que codifican proteínas que son factores de crecimiento, receptores para factores de crecimiento, transductores de señales y factores de transcripción que controlan la proliferación celular, los PROTOONCOGENES, cuando estos mutan por agentes ambientales o por virus oncogénicos estos se transforman en ONCOGENES aumentando en forma anarquica y desmedida la Proliferación Celular. También hay genes que codifican proteínas que inhiben la proliferación celular por ejemplo la Proteína P53 denominados Genes supresores de tumores o ANTIONCOGENES. Diferenciación celular. La citodiferenciación implica que una célula o una línea celular logra un fenotipo estable. Al menos hasta el estadio de 8 células, los blastómeros de mamíferos (raton) conservan la potencialidad para desarrollar un organismo completo, es decir que a partir de éste estadío dejan de utilizar el genoma materno para comenzar a expresar su propio genoma. Esta es la base de la manipulación microquirúrgica de embriones mamíferos para lograr un mayor número de descendientes de animales seleccionados. La multiplicación celular es un proceso concomitante con la diferenciación. Cuando las células logran su significado evolutivo final puede suceder que se inhiba su multiplicación por largos períodos o en forma temporaria, conservando la capacidad de reiniciar las mitosis (neuronas y hepatocitos); o mantengan siempre la capacidad mitótica en función (células de los epitelios de la piel, del intestino, las células precursoras de los componentes celulares de la sangre, etc.). La diferenciación celular consiste, básicamente, en el conjunto de procesos por los cuales, en el desarrollo embrionario las células se van diversificando y diferenciando unas de otras, de manera tal que comienzan a ser reconocidas como distintas entre sí y de sus precursoras. Una célula "totalmente diferenciada" es aquella que reúne las características propias o específicas de los tipos celulares hallados en el organismo adulto, habiendo alcanzado su "significado evolutivo final" Considerando el desarrollo embrionario en su conjunto, se puede afirmar que la diferenciación celular es un proceso gradual y, por consiguiente, la diferenciación total de un tipo celular conlleva la existencia previa de tipos intermedios o células "parcialmente diferenciadas". Por ejemplo, muchas músculos estriados drivan de las somitas , durante la cuarta semana las c{elulas que las forman tienen una organización que corresponde a la de una célula mesenquimática ya que tienen la capacidad de migrar ubicándose en las zonas dorsal y lateral del torax, en el proceso de diferenciación los mioblastos, células parcialmente diferenciadas cesan su división celular y comienzan a fusionarse entre si originándose una nueva célula multinucleada denominada miotubo en donde se puede detectar sintesis de prote{inas propias del músculo esquelético como la actina y la miosina. Hasta aquí disponemos de un CRITERIO MORFOLÓGICO : el hecho que las células sean multinucleadas y un CRITERIO BIOQUÍMICO: la síntesis de proteínas contráctiles, que sugieren que estas c{elulas son musculares. Sin embargo si las estudiamos con el microscópio electrónico se observa que inicialmente los filamentos de actina y miosina no están distribuida espacialmente con la organización típica que presentan las células musculares del adulto en las que las fibrillas forman bandas transversales que le confieren las estriaciones características que le confieren su carácter de estriado, ademas la formación de estriaciones transversales tampoco es criterio suficiente para designarlas estriadas ya que deben desarrollar un tipo especial de retículo endoplásmico el retículo sarcoplasmático. Hasta que los miotubos reciben inervación colinergica , toda su superficie es sensible al neurotransmisor acetilcolina, si se deposita una microgota de esta sustancia neurotransmisora en cualquier sitio de la membrana ésta se contrae. En el momento en que el nervio motor se pone en contacto con el músculo formándose la placa neuromuscular , la sensibilidad a la acetilcolina se restringe al sitio en el cual se formo esta placa, desapareciendo del resto de la superficie muscular, la cual puede ser reconocida entonces por varios criterios como ser las propiedades MOROLOGICAS, BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS, pero sin embargo todavía no está totalmente diferenciada y solo alcanza este estado luego de unirse anatómicamente y funcionalmente con el nervio motor periférico a través del cual se adapta a las necesidades fisiológicas del organismo. Por lo tanto, la calificación de totalmente diferenciada o parcialmente diferenciada, es relativa siempre a los tipos celulares que se comparan. Especialización y diferenciación celulares: en términos generales se sostiene que cuanto más diferenciada esta una célula mayor especialización presenta. Esta frase debe ser también considerada en términos relativos. De esta manera, la cigota, es una célula "indiferenciada" en comparación con cualquier tipo de tejido adulto, pero altamente especializada. Criterios de diferenciación celular: para determinar el grado de diferenciación de una célula se utilizan diferentes criterios, cada uno de los cuales implica una metodología de análisis distinta en su complejidad. Existe un criterio morfológico, basado en las observaciones macroscópicas o microscópicas de una célula o tejido para, a partir de identificar sus características y compararlas con otras, determinar su grado de diferenciación. Con el empleo de la 6

microscopía electrónica puede mejorarse el análisis de las células identificando estructuras subcelulares, con lo cual se hace más detallado el estudio. Otro criterio es el bioquímico, analizando la presencia de proteínas específicas de un determinado grupo celular. Un tercer criterio es el fisiológico, aplicado con aquellos tipos celulares que presentan, en estado adulto, funciones bien definidas, identificables en forma cuantitativa. El cuarto criterio utilizado es el evolutivo. Este criterio se aplica en sentido prospectivo (a futuro) y se basa en los conocimientos existentes sobre el desarrollo embrionario de los distintos grupos celulares. Por ejemplo, ya comentamos que las células ectodérmica ubicadas en proximidad de la notocorda, darán origen al neuroectodermo y que éste se diferenciará en tejido nervioso. La determinación del neuroectodermo a transformarse en células del sistema nervioso permite considerarlo como un grupo celular parcialmente diferenciado en una etapa temprana del desarrollo y totalmente diferenciado al nacimiento. Creo necesario remarcar el desarrollo de las células musculares esqueléticas y de la placa neuromuscular. Las células mesodérmicas se transforman en mesenquimáticas, adquiriendo la capacidad de desplazarse para localizarse en otras regiones del cuerpo. Las destinadas a ser tejido muscular, por ejemplo, se localizan en la pared corporal., a partir de las somitas y adquieren forma ahusada, con núcleos ovoides, denominándose mioblastos uni o mononucleados. Estos dejan de tener capacidad mitótica y se fusionan formando sincitios o células multinucleadas denominadas miotubos. En los miotubos se produce la síntesis de actina y miosina. El aspecto ahusado y multinucleado es un signo de diferenciación morfológica del músculo esquelético y la detección de proteínas contráctiles, un signo bioquímico. donde se puede detectar sintesis de prote{inas propias del músculo esquelético como la actina y la miosina. Hasta aquí disponemos de un CRITERIO MORFOLÓGICO : el hecho que las células sean multinucleadas y un CRITERIO BIOQUÍMICO: la síntesis de proteínas contráctiles, que sugieren que estas células son musculares. Sin embargo si las estudiamos con el microscópio electrónico se observa que inicialmente los filamentos de actina y miosina no están distribuida espacialmente con la organización típica que presentan las células musculares del adulto en las que las fibrillas forman bandas transversales que le confieren las estriaciones características que le confieren su carácter de estriado, ademas la formación de estriaciones transversales tampoco es criterio suficiente para designarlas estriadas ya que deben desarrollar un tipo especial de retículo endoplásmico el retículo sarcoplasmático. Hasta que los miotubos reciben inervación colinergica , toda su superficie es sensible al neurotransmisor acetilcolina, si se deposita una microgota de esta sustancia neurotransmisora en cualquier sitio de la membrana ésta se contrae. En el momento en que el nervio motor se pone en contacto con el músculo formándose la placa neuromuscular , la sensibilidad a la acetilcolina se restringe al sitio en el cual se formo esta placa, desapareciendo del resto de la superficie muscular, la cual puede ser reconocida entonces por varios criterios como ser las propiedades MORFOLOGICAS, BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS, pero sin embargo todavía no está totalmente diferenciada y solo alcanza este estado luego de unirse anatómicamente y funcionalmente con el nervio motor periférico a traves del cual se adapta a las necesidades fisiológicas del organismo. Por lo tanto, la calificación de totalmente diferenciada o parcialmente diferenciada, es relativa siempre a los tipos celulares que se comparan. La diferenciación celular es un proceso gradual y continuo. Por razones de limitación de los métodos de estudio y la necesidad de establecer parámetros, se habla de estadios de desarrollo en la formación de las estructuras embrionarias. Tales estadios son construcciones mentales, ya que en la realidad, no hay límites en el proceso de diferenciación lo suficientemente claros como para establecer "fronteras" entre los momentos por los atraviesa un tipo celular para dar origen a otro. ¿La diferenciación celular lograda es una característica permanente?. Se conocen ejemplos de organismos en los cuales se produce una "desdiferenciación" de células totalmente diferenciadas y luego una "rediferenciación" de las mismas.pero siempre al mismo tipo de tejido que se hab{iab diferenciado originalmente. Por ejemplo, en el proceso de regeneración de los miembros de algunos anfibios, se observa una desdiferenciación de las células musculares y cartilaginosas. Estas células adquieren propiedades mitóticas y dan lugar a los nuevos tejidos muscular y cartilaginoso del miembro en regeneración y no a otros tipos de tejidos. Citodiferenciación y genes: a pesar de la progresiva diferenciación que presentan las células a medida que el desarrollo avanza, todas las células presentan, desde el punto de vista genético, la misma información. Dado que los genes actúan determinando la síntesis de proteínas, es lógico suponer que muchos de ellos se inactivan (pero no desaparecen) a medida que la diferenciación tiene lugar. 5. Migración celular Cuando se observan al microscopios distintos tipos de tejidos, se comprueba que las células que las componen presentan una distribución temporo- espacial específica. Así, en el hígado, los hepatocitos se disponen en cordones, en el riñón se forman túbulos, en la corteza cerebral se constituyen en capas, etc. La histoarquitectura de cada órgano no es resultado del azar, sino un reflejo de propiedades celulares que se manifiestan durante la histogénesis y la organogénesis embrionarias. En numerosas ocasiones, la distribución y organización normal de los tejidos y órganos depende del desplazamiento o la migración celular, tanto en forma aislada como en grupos.

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En el proceso de migración cumplen importantes funciones los cambios en las propiedades fisicoquímicas de la periferia celular y de los componentes citoplasmáticos. Experimentalmente se ha comprobado que las células pueden reconocerse y adherirse entre sí siguiendo un plan predeterminado. Para poder desplazarse desde su lugar de origen, a un órgano blanco, una célula debe romper el contacto y la adhesión con sus vecinas. Este desplazamiento implica la existencia de un aparato locomotor intracelular, de un camino a seguir y de la posibilidad de determinar cuándo detenerse. El avance celular se debe a que, al nivel de la membrana celular aparecen, en el área que inicia su desplazamiento, proyecciones citoplasmáticas semejantes a pseudopodios, denominados lamelipodios si son prlongaciones lamelares o filopodios si son prolongaciones citoplasmáticas en forma de dedo de guante. Estos se extienden y fijan al sustrato, originando unas estructuras moleculares denominadas fibras de tensión y luego el cuerpo celular se desplaza hacia un punto de anclaje llamado puntos de anclaje, la operación se repite muchas veces. Al microscopio electrónico se ha podido determinar la presencia de fibrillas contráctiles, del tipo de la actina, en el interior de las células en movimiento en las fibras de tensión. quimiotaxis: El camino a seguir por las células en movimiento podría estar determinado por fenómenos de quimiotactismo (Fig.9). En éstos, en el lugar al que deben acceder las células que se desplazan, las células target elaborarían moléculas solubles que atraerían a las mismas, por ejemplo los ganglios simpáticos en desarrollo secretan una molécula difusible y en gradientes de concentración denominada NEURAL GROW FACTOR –NGFque guían a las células que estan migrando a su órgano blanco. Haptotaxis: Otro mecanismo teórico es el de la orientación por contacto, mediante el cual las células se moverían siguiendo la disposición espacial de moléculas no solubles ubicadas en el sustrato sobre el que se desplazan como por ejemplo la fibronectina, la laminina, el ácido hialurónico, etc. (Fig. 8). En este mecanismo resultaría importante la afinidad química entre las células y el sustrato. Los sustratos pueden ser membranas basales o fibras conectivas. Otra hipótesis sobre el desplazamiento celular sostiene que muchos tipos celulares se desplazan al azar, hasta que, por un fenómeno de fijación selectiva, encuentran estructuras o superficies que provocan su detención. Llegadas a su posición definitiva, las células deben poder reconocer a otras células de ese lugar y establecer contacto y adhesión estable con ellas. Los fundamentos físicos y químicos de la adhesión celular se explican a partir de la existencia de especializaciones de la membrana plasmática lateral denominadas MAC (moléculas de ahesión celular) Las células que se desplazan pueden establecer asociación con otras células y constituir láminas epiteliales. Esta asociación reduce la capacidad motriz de las células individuales pero se desarrolla la propiedad de movimiento en conjunto. Transcurrido cierto tiempo de contacto y asociación, se desarrollan entre las células medios de unión, como los desmosomas, que hacen de la asociación un estado permanente. ¿Cuándo se detiene el desplazamiento de células?. El establecimiento de contactos intercelulares es el mecanismo más conocido de control de los movimientos. El movimiento se detiene por el fenómeno denominado inhibición por contacto. Este consiste en el establecimiento de coaptaciones entre superficies celulares vecinas. La inhibición por contacto, además de controlar el movimiento celular, controla la orientación o dirección del desplazamiento debido a que se ha observado que cuando una célula inhibe su movimiento por contactar con otra en un lado, el sector libre de su superficie adquiere o se transforma en un borde de avance activo, la inhibición por contacto se produce generalmente por la asociación de MAC complementarias entre sí. También hay un tercer mecanismo por el cual las células para su migración reconocen cargas positivas y /o negativas del sustrato por el cual migran a éste mecanismo se lo denomina GALVANOTAXIS. Apoptosis. Hasta ahora hemos hecho referencia a mecanismos o procesos que promueven la diferenciación y el crecimiento de células y tejidos en el embrión. Sin embargo, un mecanismo muy importante en el desarrollo es la muerte celular. En los embriones con fórmula cromosómica XX o XY (hembras y machos respectivamente), se presentan, durante las primeras etapas del desarrollo, los componentes necesarios para formar ambos sistemas reproductores. Para que ocurra una diferenciación sexual normal, en los embriones machos deben desaparecer estructuras propias de las hembras y viceversa. La desaparición implica la muerte de aquellas células pertenecientes a los blastemas del sexo opuesto al que el embrión debe desarrollar según su fórmula cromosómica. Durante la formación de los miembros, se van desarrollando esbozos que presentan áreas temporarias. Por ejemplo, en las extremidades, los dedos se diferencian en un principio totalmente unidos entre sí, mediante las llamadas membranas interdigitales. Las células que constituyen esas membranas deben morir para que los dedos queden libres. El mecanismo de muerte celular está regulado por factores genéticos y ambientales. Se conocen variedades de ratones de laboratorio que padecen ceguera como consecuencia de poseer una mutación genética que produce la muerte de células de células de la retina. Entre los factores ambientales, se destaca la acción de sustancias hormonales y la influencia de células vecinas a las afectadas por el proceso de muerte. Un ejemplo de acción

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hormonal se encuentra en la diferenciación sexual donde, en los embriones XY, se liberan sustancias que actúan sobre las estructuras con función femenina y determinan su muerte. Entre las causas microambientales o por vecindad, se ha comprobado experimentalmente que son las células vecinas a la zona afectada de muerta las que inducen dicho fenómeno. ¿Cómo se produce la apoptosisr? En las células en sus membranas plasmáticas hay receptores que presentan un dominio citoplasmático llamado DEATH DOMAIN – dominio de muerte- cuando este es activado se desencadena una cascada de muerte celular en la que intervienen unas proteínas citoplasmáticas llamadas CASPASAS las que junto a el aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y la consecuente liberación de citocromos al citoplasma desencadenan un fenómeno de fragmentación del ADN, y de formación de una estructura denominada APOPTOSOMA en el que las enzimas hidrolíticas, de los lisosomas de macrofagos que fagocitan a los apoptosomas degradan a éste último. Desde el punto de vista biológico la apoptosis es un mecanismo que permite a los metazoos controlar el número de células en los tejidos y eliminar células individuales que comprometen la supervivencia del animal. La apoptosis se presenta como un mecanismo esencial en el desarrollo embrionario, pero lo es también en toda la vida de un organismo ya que se observa durante el recambio celular y la fase final de la respuesta inmune. La alteración de la apoptosis puede conducir a anomalías del desarrollo en los embriones o a desórdenes tales como las enfermedades de Parkinson o la de Alzheimer (apoptosis no programada) o el cáncer (falta de apoptosis de células anómalas). 6. Procesos morfogenéticos o topogénesis embrionaria Morfogénesis es el cambio en la forma y / o la localización, tanto de una célula como de un tejido o estructura embrionarios. En los embriones se producen cambios de posición y forma que en conjunto se denominan procesos morfogenéticos. Durante la gastrulación se verifica el desplazamiento de grupos celulares que, una vez llegados a su destino, inician interacciones con las células vecinas que activan o reprimen genes. De esta manera se delimitan áreas o territorios en el cuerpo embrionario donde se diferencias tipos celulares y se conforman los órganos. Al conjunto de desplazamientos se lo denomina movimientos morfogenéticos o topogénesis, y al conjunto de procesos de interacción: inducción embrionaria. Los procesos morfogenéticos se pueden clasificar en: 1.- expansión de una capa; 2.- engrosamiento local de capas; 3.- engrosamiento de capas con invaginación; 4.- invaginación de capas; 5.- división de capas; 6.formación de células libres; 7.- concentración de células; 8.- agregación de células en capas; y 9.- regresión de órganos. 1.- Expansión de una capa embrionaria Un ejemplo de este proceso de crecimiento en láminas o capas lo constituye la expansión del endodermo extraembrionario para constituir el saco vitelino 2º en las aves. La capa celular, a medida que ocurren las mitosis, se desplaza como un conjunto sobre un sustrato que le sirve de base ( la membrana de Heuser). Las células más activas en la expansión se localizan en los bordes y el mecanismo implicado es la motilidad celular. La expansión se detiene al contactar las células del borde con otras células (inhibición por contacto). 2.- Engrosamiento local de capas El engrosamiento localizado es un proceso que participa en la conformación de órganos. Se lo asocia más con el alargamiento celular que con la multiplicación del número de células. Por ejemplo, la formación inicial del neuroectodermo, se caracteriza por un alargamiento de las células inducidas (pasan de cúbicas a columnares). Engrosamientos múltiples ocurren en el desarrollo de los folículos pilosos o las plumas (ver formación de patrones). Cuando se produce el engrosamiento de ectodermo general para que origine órganos de los sentidos a esto se lo denomina PLACODA, son ejemplos las Placodas olfatorias, cristalinianas óticas, ópticas. Cuando se produce un engrosamiento de ectodermo general, ectodermo neural, mesodermo o endodermo para que origine órganos que NO son de los sentidos a ésta estructura embrionaria se la denomina PLACA, ejemplo de ello son la Placa cardiogénica (mesodermo) la Placa neural (ectodermo general). Etc. 3.- Engrosamiento de capas con invaginación Generalmente, al engrosamiento localizado descrito en el punto anterior, le sigue un desplazamiento de las células modificadas hacia el interior del cuerpo embrionario, proceso denominado invaginación. Este proceso se asocia con un fenómeno de inducción y cambios en las propiedades bioquímicas de las células inducidas. Se ha observado, en el caso del neuroectodermo que, luego de su engrosamiento, en el interior de sus células aparecen fibrillas contráctiles de actina en su borde apical y microtúbulos en el borde lateral Los procesos de invaginación del ectodermo o del endodermo en la formación de glándulas están relacionados con procesos inductivos de las células mesenquimáticas subyacentes.

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4.- Invaginación de capas embrionarias En la formación de algunos órganos, como por ejemplo del globo ocular, participan estructuras vesiculares, parte de las cuales se invaginan hacia la cavidad interna. Mediante este proceso queda constituida una doble pared , Originándose una VESÍCULA. 5.- División de capas En algunas hojas epiteliales durante el desarrollo se forman grupos celulares en disposición laminar que terminan separándose se la capa originaria. 6.- Formación de células libres Este proceso morfogenético aporta componentes celulares para diversos órganos. El mismo consiste en la división de grupos celulares con la consecuente migración de un grupo, la mayoría o todas sus células. A las células modificadas y con capacidad motriz se las denomina mesenquimáticas o mesénquima y éste último puede provenir de cualquier tejido embrionario inclusive de las crestas neurales, originando un tejido denominado MESECTODERMO O ECTOMESENQUIMA. 7.- Concentración de células asociadas a láminas o estructuras Las células mesenquimáticas migrantes o periféricas a un tejido, pueden agruparse y rodear a una estructura embrionaria conformándole una cápsula, o bien constituir la periferia de blastemas precursores de diferentes órganos. 8.- Agregación de células independientes de otras estructuras Las células mesenquimáticas se agrupan para dar origen a órganos o tejidos como el cartílago, o el músculo 9.- Regresión de órganos La regresión de algunos órganos embrionarios se asocia al mecanismo de muerte celular programada o apoptosis.

7. Establecimiento del Plan morfológico de los vertebrados: GENES HOMEOTICOS (HOX) Formación de patrones o PATTERNS. La formación de patrones o modelos básicos de desarrollo (Patterns), es la organización de grupos o subgrupos celulares en el espacio, adquiriendo una disposición especial entre sus componentes y con tejidos o estructuras vecinas. Los ejemplos de este ordenamiento en la distribución de grupos celulares lo constituye el desarrollo del plumaje en las aves, el pelaje en los mamíferos, los dientes en la boca o los músculos en las extremidades. En general, el primer signo visible en esos casos es la aparición de agrupamientos celulares de tipo mesenquimático en proximidad de una lámina epitelial o en el interior de un esbozo. La disposición de esos agrupamientos responde a un patrón o modelo de índole genética. Genética del desarrollo embrionario. Desde la cigota se van constituyendo, en forma gradual, todos los componentes necesarios para que un nuevo organismo adquiera piel, un sistema nervioso, estructuras de sostén y músculos, etc. mucho antes de que se produzca la especialización celular, se presenta un esquema que define las principales regiones del cuerpo: la cabeza, el tronco, la cola y las extremidades. Este esquema determina que tejidos casi idénticos se combinen de forma tal que den lugar a estructuras anatómicas muy diferentes, tales como las extremidades o la cabeza. La embriología molecular ha tratado de explicar esas observaciones y llegado al aislamiento y la caracterización de genes específicos que participan en el establecimiento del esquema corporal de los embriones. Tales genes se agrupan en una familia génica denominada "genes con homeobox" o "caja homeótica". La acción de estos genes conduce a la división del embrión en campos celulares determinados a originar tejidos y órganos específicos, llamados CAMPOS MORFOGENÉTICOS. Los estudios sobre la acción de genes con homeobox se han llevado a cabo en invertebrados COMO LA MOSCA DE LA FRUTA Droshopila melanogaster y en algunos vertebrados como ranas y roedores de laboratorio. La especie más utilizada actualmente es la rana Xenopus laevis, dado el elevado número de huevos que produce y su fácil manejo en laboratorio. Como todos los vertebrados se desarrollan en forma similar en sus etapas tempranas, la mayoría de los mecanismos biológicos responsables de dicho desarrollo en las ranas son comunes a peces, aves, reptiles, humanos y otros animales. La determinación del eje antero-posterior (céfalo-caudal) del embrión es la piedra angular del desarrollo, debido a que proporciona la línea central a lo largo de la cual se desarrollarán las demás estructuras. Los genes con homeobox _HOX- controlan el desarrollo en animales tan distintos como la mosca de la fruta

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(Drosophila melanogaster) y el ratón. Estos genes dividen al embrión, a lo largo del eje cabeza-cola, en bandas con diferentes potenciales de desarrollo. La ubicación de un gen con homeobox en un cromosoma, se corresponde con el lugar donde se expresa en el cuerpo: de izquierda a derecha en la figura, los genes controlan regiones del cuerpo más cercanas al extremo anterior del animal. Todos los genes con homeobox parecen tener un origen evolutivo común. Investigaciones iniciadas en 1918 por Ross Harrison y continuadas hasta la actualidad han concluido que el mesodermo es la capa tisular responsable de la determinación de qué extremo del embrión dará la cabeza y cuál la cola. Cada zona del cuerpo embrionario determinada para constituir un grupo de órganos se denomina campo morfogenético (campo para los miembros anteriores, para los miembros posteriores, los ojos, los oídos, la cola, etc.). Dentro de cada campo, se observa que la potencialidad para formar órganos presenta un gradiente de variabilidad. Por lo tanto, se postula que los gradientes son la expresión diferencial de determinados grupos de genes. Los experimentos de Edward Lewis desde 1948 con genes mutantes, los de 1980 de David Hogness y Welcome Bender, y los de1983 de Walter Gehring y Williams McGinnis, han llevado a la conclusión la existencia de "genes rectores" que dirigen la actividad de muchos "genes subordinados" durante el desarrollo de un órgano o región corporal. Analizando la estructura o secuencia de ADN de varios genes rectores se descubrió que todos ellos poseían una región idéntica (o "secuencia conservada"). Al comparar la secuencia conservada de ranas, con ciempiés, gusanos de tierra e insectos, se descubrió, en 1983, que era la misma. A tal secuencia de la denomina "homeobox". El homeobox codifica una serie de 60 aminoácidos que, integrados en una proteína reguladora, denominada Homeodominio, se unen a secuencias específicas de ADN en los genes subordinados. Al concretarse esta unión, las proteínas pueden inhibir o activar genes, generalmente los homeodominios se encuentran ubicados en factores de transcripción. En 1989, distintos investigadores, encontraron, trabajando con embriones de roedores y seres humanos, el mismo homeobox que en otras especies. ¿Cómo dirigen los genes con homeobox la diferenciación celular durante el desarrollo? Para lograr responder a esta pregunta se analiza la localización en el cuerpo del embrión de las proteínas sintetizadas por los genes con homeobox en distintos momentos del desarrollo. Con este tipo de análisis se determina que determinadas proteínas están más concentradas en una región que en otra, distribuyéndose en un gradiente de concentración. Según la "cantidad de proteína" presente en una región será el o los órganos que se desarrollen en ella. Cada gen con homeobox tiene actividad en distinta región del cuerpo. De esta manera, podemos imaginar a los embriones divididos en campos celulares desde la región cefálica a la caudal, que presentan distinta potencialidad evolutiva. Esta división en campos es previa a la organogénesis. Tanto en vertebrados como en invertebrados, los genes con homeobox se agrupan en complejos en un cromosoma. En otras palabras: en la molécula lineal de ADN que constituye cada cromosoma, los genes con homeobox están dispuestos en orden. Analizando embriones de ratón se observó que el orden de tales genes en un cromosoma se corresponde con el lugar en que se expresan. Así, los genes con homeobox situados cerca del extremo izquierdo de un cromosoma se expresan en las regiones posteriores del cuerpo y los genes de la derecha se expresan más cerca de la cabeza. Todos los vertebrados poseen cuatro complejos de homeobox, cada uno localizado en un cromosoma diferente. Concepto de esbozo: un esbozo es una región del embrión originada por dos poblaciones celulares diferentes una de ellas altamente DETERMINADA, generalmente el endodermo o el ectodermo general y la otra parcialmente DIFERENCIADA, generalmente el mesodermo. Los esbozos aparecen en la cuarta semana, son ejemplo de ellos el esbozo dorsal del páncreas – endodermo + mesodermo intraembrionario esplácnico y la bolsa de Ratke esbozo de la adenohipófisis, ectodermo general + mesodermo intraembrionario. Concepto de Blastema: un blastema es una región del embrión originada por una sola población celular altamente determinada y diferenciada, los blastemas son mesenquimáticos. Ejemplos de blastemas son el blastema metanéfrico y el blastema gonadal.

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