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2. Reproduccin. NEUROENDOCRINOLOGA REPRODUCTIVA

Se conoce como neurorregulacin al conjunto de procesos o mecanismos neuronales que permiten que el sistema nervioso central regule o participe en la regulacin de tejidos endocrinos perifricos, hipfiso-dependientes- En el tema que nos ocupa, este aspecto de la regulacin de las funciones endocrinas se ejerce a travs de la hipfisis por accin de determinadas neurohormonas. 1. HIPOTLAMO ESTRUCTURA Y FUNCIN a) Situacin: El hipotlamo es la parte del diencfaIo que forma la base del tercer ventrculo y la parte inferior de sus paredes laterales. Esta situado en la parte media de la base del cerebro y sus lmites no corresponden a ninguna diferenciacin tisular, variando segn distintos autores. No obstante, se admite que se extiende desde el plano frontal que pasa por el quiasma ptico hasta otro plano que es dorsal de los tubrculos mamilares; por fuera sus lmites, convencionales, se hallan representados por las cintillas pticas y se contina con la regin subtalmica. La cara externa es visible en la base del cerebro y recibe el nombre de infundbulo o tuber cinereum; en ella se origina el tallo hipofisario. La cara interna corresponde aI vrtice del tercer ventrculo. El hipotlamo est constituido por neuronas que se agrupan en ncleos y representan el 10% de las clulas, que junto a clulas gliales (astrocitos y oligodendrocitos), que representan el 90%, fibras nerviosas y una exuberante red vascular conforman todo el tejido. b) Conexiones: Las neuronas hipotalmicas reciben una extraordinariamente rica red de conexiones aferentes y puede afirmarse que hasta el hipotlamo llegan estmulos de la totalidad del organismo, recibiendo, por lo tanto, informacin de todos los sectores del organismo, del mundo interno y del mundo externo, de la sensibilidad exteroceptiva y de la interoceptiva. Las ms representativas de estas conexiones, desde el punto de vista reproductivo son: CONEXIONES AFERENTES a) Ascendentes: - Fibras noradrenrgicas ascendentes. Un haz llega desde la mdula y el pons formando plexos terminales en el rea preptica medial, en el hipotlamo anterior, en el ncleo paraventricular, en el rea anterior del tuber, en el ncleo dorsomedial y en el ncleo tuberomamilar, en el sistema periventricular, ncleo arcuato y eminencia media. Un segundo haz llega desde el locus ceruleus e inerva el sistema periventricular y los ncleos dorsomiedial, paraventricular y supraptico. - Fibras serotoninrgicas. Fibras originadas en el cerebro medio inervan el hipotlamo medio, sobre todo el complejo mamilar y los ncleos periventricular, arcuato y supraquiasmtico. La eminencia media tambin recibe fibras serotoninrgicas. - Fibras dopaminrgicas. Al hipotlamo llegan haces cortos desde la retina y el bulbo olfatorio y haces largos desde neuronas mesocorticales y mesolmbicas.

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b) Conexiones descendentes: Las conexiones ms densas llegan desde el cerebro basal, el tubrculo olfatorio, el septo, el cortex piriforme, la amigdala y el hipocampo. Proyecciones del hipocampo alcanzan el ncleo arcuato. Un sistema particularmente interesante es el que, desde la retina, alcanza el ncleo supraquiasmtico: contribuye a que influencias visuales intervengan en los ritmos endocrinos, particularmente en la regulacin de la secrecin de melatonina. CONEXIONES EFERENTES La ms significativa es la proyeccin de neuronas hipotalmicas a eminencia media, tallo pituitario y lbulo posterior de la hipfisis. Este ltimo sistema se origina en las clulas productoras de oxitocina y vasopresina de los ncleos supraptico y paraventricular. Otro sistema originado en el hipotlamo medio-basal est constituido por dos componentes directamente relacionados con la reproduccin: los relacionados con la secrecin de GnRH y los relacionados con las neuronas dopaminrgicas del tuber. CONSTITUCIN DEL HIPOTLAMO a) Clulas neurosecretoras: Se trata de neuronas (como tal. contienen neurofibrillas) que sintetizan una substancia de carcter hormonal (acta sobre receptores especficos de membrana) y que presentan dendritas por las que reciben estmulos nerviosos pero cuyo axn carece de sinapsis neuronaI; termina en un espacio pericapilar. Las clulas productoras de GnRH se originan en la regin olfatoria (placa olfatoria media); desde all emigran siguiendo los nervios craneaIes que comunican la regin olfatoria y el cerebro (nervus terminalis. que va aI ncleo septal preptico). De esta forma unas 1000 a 3000 neuronas GnRH se localizan en el ncleo arcuato. Como las clulas epiteliales olfatorias las neuronas productoras de GnRH tienen cilios. Las neuronas GnRH presentan abundantes conexiones entre s y con muchas otras neuronas que sin duda intervienen en la regulacin de su secrecin. Los axones de las neuronas GnRH forman el haz tubero-infundibular que va a terminar en la eminencia media. A travs de este haz se libera la GnRH en el sistema porta. Fibras nerviosas GnRH se proyectan hasta el sistema lmbico pero la destruccin de las neuronas en que estas fibras se originan no altera la secrecin de gonadotrofinas. Se acepta que estas fibras estn relacionadas con el comportamiento reproductivo. b) Astrocitos Los astrocitos se sitan espacialmente entre las conexiones neuronales y la superficie externa de los capilares. De particular inters es que el 85% de la superficie de los capilares est tapizada por el pi capilar de los astrocitos. Estas clulas juegan un papel determinante en la formacin de la barrera hemato-enceflica. Los astrocitos juegan un papel neuroendocrino desarrollando funciones paracrinas y se les ha relacionado con distintos procesos que permiten suponer que juegan un papel en la regulacin de Ias funciones reproductoras: - Presentan inmunoreactividad a IGF-I regulada por esteroides sexuales - Segregan TGF a y p que estimulan la expresin del gen GnRH - Presentan receptores a LH/hCG - Son sensibles a la accin de la PRL, que induce actividad mittica - Sintetizan y segregan neuroesteroides, particularmente DHEA - Participan en la regulacin de los niveles de neurotransmisores como glutamato y

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Prof. Carlos Simn GABA c) Oligodendrocitos. Expresan P450scc y sintetizan pregnenolona.

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NEUROTRAMISORES Compuestos capaces de actuar a travs de una sinapsis, habindose demostrado que son contenidos por una neurona y, siendo liberados por ella, transmiten informacin a la neurona diana postsinptica. Fundamentalmente son de tres tipos: - Aminocidos: De este tipo son glutamato y aspartato (excitadores) y GABA y glicina (inhibidores) - Monoaminas: Pueden ser de tipo catecolaminrgico (adrenalina, noradrenalina y dopamina) y serotoninrgico. Los sistemas noradrenrgicos actan generando AMPc como segundo mensajero, lo que da lugar a la cascada de fosforilacin proteica intracelular. La serotonina acta hiperpolarizando la clula y disminuyendo su permeabilidad inica. - Pptidos: Pptidos producidos por neuronas neurosecretoras que se proyectan a otras reas del, sistema nervioso. Son TRH, CRF, somatostatina, GnRH, AVP y oxitocina. Intervienen en la regulacin de la ingesta, en el comportamiento y en el comportamiento sexual. - Oxido ntrico y monxido de carbono: Hay considerable evidencia de que el xido ntrico acta como un neurotransmisor atpico. Es sintetizado por la enzima xido ntrico sintasa a partir de la L-arginina y, sin almacenarse en vesculas, difunde en las terminales nerviosas. A nivel del pene el xido ntrico juega un relevante papel en la ereccin. A nivel del hipotlamo xido ntrico y monxido de carbono ejercen una accin estimulante de la secrecin de GnRH. NEUROESTEROIDES Naftolin y cols demostraron que en el hipotlamo se producen esteroides. La produccin se realiza sobre todo en la gla, confirindole el carcter de glndula paracrina. Particularmente importante en la especie humana es la sntesis de SDHEA, que no cruza la barrera hematoenceflica y que alcanza concentraciones muy superiores a las de la sangre. Un receptor nuclear, SF-1 participa en la regulacin de la sntesis de neuroesteroides regulando la expresin de los genes de diversos enzimas que participan en la esteroidognesis. Existe evidencia de que DHEA-S y PREG-S regulan la respuesta a aspartato a travs de receptores sigma: SDHEA es un agonista sigma, PREG-S acta como un agonista sigma inverso y PROG acta como antagonista sigma.

SISTEMA PORTA-HIPOTLAMO-HIPOFISARIO La adenohipfisis o hipfisis anterior carece de terminaciones nerviosas, a excepcin de las que acompaan a los vasos sanguneos. Por esta razn se hizo difcil admitir su dependencia funcional del hipotlamo. Se comprob la existencia de un sistema vascular peculiar, el sistema porta diencfalohipofisario. La arteria hipofisaria superior forma una densa red de capilares en la eminencia media -el sistema porta primario- que drenan en los vasos que descienden por el tallo hipofisario hacia la hipfisis anterior. Estos vasos forman, en la adenohipfisis una rica red de capilares, el sistema porta secundario, que irriga la glndula. Existe otra red, menos importante, que se origina en los vasos que irrigan la hipfisis

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posterior -neurohipfisis- y terminan en una red capilar en la adenohipfisis. La sangre circula en este sistema porta desde el hipotlamo hasta la hipfisis -se transportan as las neurohormonas hipotalmicas- pero existe tambin un flujo retrgrado que permite que las hormonas hipofisarias alcancen el hipotlamo y ejerzan as determinadas funciones de retrocontrol. 2. LOS ORGANOS CIRCUNVENTRICULARES Representan una serie de estructuras impares adyacentes al sistema ventricular que carecen: de barrera hemato-enceflica. Pueden servir como ventanas para el transporte de sustancias desde la sangre hasta el cerebro. - Eminencia media Es una prominencia que se prologa con el tallo hipofisario y forma el lbulo posterior de la hipfisis. Constituye la va terminal neuroendocrina: muy rica en axones de clulas neurosecretoras hipofisiotropas que contactan con el sistema portal. Consta de un tipo especial de clulas, los tanicitos que relacionan la cavidad ventricular con los capilares, lo que los capacita para el transporte de sustancias. - Glndula pineal Es un rgano parenquimatoso unido al diencfalo por un tallo. Est constituida por clulas pineales, clulas gliales y terminaciones nerviosas. Las terminaciones nerviosas llegan desde el ganglio simptico cervical superior y terminan en espacios perivasculares en ntima relacin con procesos de los pineocitos. De esta forma estmulos retinianos modifican (luz inhibe y oscuridad activa) la sntesis y secrecin de melatonina. - rgano vasculosum de la lamina terminalis Es una formacin neurovascular situada en la cara anterior del tercer ventrculo. En los roedores contiene neuronas productoras de GnRH. - rgano subfornical Contiene clulas neurosecretoras y gla. Est implicado en la ingesta de lquidos mediada por la angiotensina. - rgano subcomisural Contiene terminales nerviosas serotoninrgicas pero se ignora su significado funcional. 3. NEUROHORMONA. GNRH Sustancia de carcter peptdico sintetizada en clulas neurosecretoras que, liberada por la terminal axnica y trasladada por va hemtica hasta las clulas diana ejerce acciones de carcter endocrino. En el contexto que nos ocupa una neurohormona, la GnRH, estimula la sntesis y liberacin de FSH y LH. Se trata de un pequeo pptido de 10 aminocidos que se origina a partir de una protena de mayor tamao (pre-pro-GnRH). La sntesis de esta protena de 92 aminocidos est codificada por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma 8. Pre-proGnRH contiene una secuencia seal de 23 aa, GnRH, un locus de procesamiento proteoltico de 3 aa y el pptido GAP, de 56 aa. La estructura de GnRH es comn a todos los mamferos y experimenta pocas variaciones en las especies estudiadas; estudios filogenticos le confieren una antigedad de 500 millones de aos. El pptido GAP posee una muy potente accin in vitro como inhibidor de la sntesis y liberacin de PRL, aunque no se ha determinado su papel fisiolgico, y una accin estimulante de la secrecin de gonadotrofinas; la accin estimulante de las gonadotrofinas podra consistir

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en dar la conformacin adecuada a la GnRH. GnRH ejerce acciones autocrinas y paracrinas a muy distintos niveles en el organismo, existiendo receptores a nivel del folculo ovrico y de la placenta, por ejemplo. Recientemente se ha demostrado la existencia en la especie humana de otra forma de GnRH, la GnRH-2 cuya sntesis est codificada por un gen situado en el cromosoma 20, que se localiza fundamentalmente en los ncleos del cerebro medio y fuera del cerebro. Secrecin de GnRH. Control de la pulsatilidad La vida media de la GnRH es de 2 a 4 minutos. Esta rpida degradacin junto con la gran dilucin que sufre al pasar a la circulacin perifrica impide que cantidades biolgicamente efectivas de GnRH salgan del sistema porta. Tambin dificulta el estudio de la pulsatilidad para lo que tienen que ser utilizados los pulsos de LH. La secrecin de GnRH se ve modificada por multitud de influencias. La secrecin tiene carcter pulstil y tanto el ritmo como la amplitud de los pulsos se ven sometidos a modificaciones, en funcin de la influencia de determinadas hormonas y determinados neurotransmisores. Para designar de forma til al centro secretor de GnRH se le da el nombre de oscilador hipotalmico. Este oscilador hipotalmico se sita en el ncleo arcuato, en el hipotlamo medio basal. Existe evidencia, a partir de estudios realizados con neuronas inmortalizadas en cultivo (Neuronas GT-1) de que la neurona productora de GnRH lo libera de forma pulstil en cultivo; no obstante, parece razonable sostener que, si existen pulsos evidentes, algn mecanismo debe ser responsable de sincronizar la pulsacin de las distintas neuronas y de mantenerla dentro de un rango adecuado. Es difcil dilucidar cul es el mecanismo de control pero han sido evidenciados receptores en las clulas GT -1 que sugieren la posibilidad de que distintas sustancias jueguen un papel regulador: a) Estudios in vitro - GnRH La activacin del receptor de GnRH se asocia con una elevacin dosis-dependiente de la concentracin citoplsmica de Ca+2 y liberacin de GnRH, sugiriendo una regulacin autocrina. - Opioides Los opioides tienen un efecto directo sobre la neurona GnRH, atenuando la accin estimuladora de las seales -adrenrgicas y dopaminrgicas. - Noradrenalina y dopamina NoradrenaIina y dopamina actan a travs de sinapsis directas. La noradrenalina tiene efecto estimulador por la va del adenilato-ciclasa. La dopamina ejerce un efecto inhibidor sobre la secrecin de gonadotrofinas (a travs de GnRH) y prolactina. - Receptor tirosin-kinasa Incluyen IGF-I, IGF-II, Insulina, EGF, bFGF y prolactina. Insulina e IGF-I ejercen efectos mitognicos pero carecen de efecto sobre la liberacin de GnRH. Por contra, IGF-ll tiene un efecto bifsico sobre la liberacin de GnRH. Todo parece indicar que estos potentes factores de crecimiento juegan un papel en expansin, supervivencia, migracin y conectividad de las neuronas GnRH. - Receptores ionotrpicos Glutamato es un potente regulador neuronal y juega un papel evidente en pubertad, ciclo menstrual y el comportamiento reproductivo. Se sintetiza en las clulas gliales y se libera en la sinapsis de stas con la neurona GnRH. Se ha propuesto que la interaccin de glutamato) xido ntrico y opioides participa en el control de la secrecin de GnRH. - Hormonas esteroideas y tiroideas.

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b) Estudios in vivo Los ciclos menstruales normales requieren que la liberacin pulstil de la GnRH se mantenga dentro de un rango de frecuencia y amplitud. La actividad pulstil, rtmica, es una propiedad intrnseca de las neuronas GnRH; la accin de distintas hormonas y neurotransmisores es moduladora. Las pulsaciones de GnRH y las asociadas de LH estn sujetas en los primates y humanos a modulacin adrenrgica: el bloqueo de los receptores -adrenrgicos con metoclopramida suprime la pulsatilidad en el mono rhesus aunque no en la especie humana. La administracin intravenosa de dopamina induce en hombre y mujeres la disminucin de los niveles circulantes de prolactina y gonadotrofinas. Los cuerpos celulares de las neuronas que producen dopamina se sitan en los ncleos arcuato y periventricular; desde all, por el tracto tbero-infundibular, sus axones se proyectan a la eminencia media. La accin de la dopamina sobre las clulas gonadotropas se debe a la inhibicin de la secrecin hipotalmica de GnRH; sin embargo, la inhibicin de la secrecin de PRL por la dopamina se debe a su paso a la circulacin portal ya la accin directa sobre la clula lactotropa. La mayora de los cuerpos celulares que sintetizan noradrenalina se localizan en el mesencfalo y en el pednculo cerebral inferior. Los axones que la transportan ascienden hasta el haz medio del cerebro anterior y se distribuyen por distintas reas, entre ellas el hipotlamo. Morfina y opioides endgenos ejercen un efecto inhibitorio sobre la pulsatilidad que puede ser contrarrestado con naloxona. Tambin la administracin de CRF ejerce en los primates un efecto inhibitorio sobre el oscilador hipotalmico y este efecto parece mediado por la activacin de opioides endgenos. Este efecto no se observa en la especie humana, quiz debido a la rpida produccin de CRF-BP (nica en los humanos) que fija CRF. Neuropptido Y, gaIanina (que requieren esteroides para actuar) y aspartato (directamente) ejercen un efecto estimulador sobre el oscilador hipotaImico. La secrecin y la expresin del gen del neuropptido Y en las neuronas hipotaImico es regulada por los esteroides gonadaIes. El neuropptido estimula los pulsos de GnRH y, en la hipfisis, potencia la respuesta gonadotropa. Sin embargo, en ausencia de estrgenos inhibe la secrecin pulstil de GnRH y gonadotropinas. Se ha sugerido que el neuropptido Y es un eslabn entre las funciones nutritiva y reproductora debido a que un aumento del mismo se asocia a la anorexia nerviosa y a la bulimia. La leptina es una protena de accin hormonal sintetizada en el tejido adiposo que acta sobre receptores especficos que han sido localizados en hipotlamo, clulas granulosas y otros tejidos. Ejerce accin adiposttica y, adems una accin permisiva sobre la secrecin pulstil de GnRH. Esta ltima implica la participacin del neuropptido Y. OPIOIDES ENDGENOS La lipotropina- fue aislada en la hipfisis en 1964 y unos 10 aos despus se aislaron receptores especficos, lo que acreditaba una funcin. Endorfina es una palabra que quiere significar que existen compuestos endgenos de accin similar a la morfina. Los opiaceos endgenos deriva de uno de los 3 pptidos siguientes: - Proopiomelanocortina (POMC): da origen a las endorfinas. Sus concentraciones ms altas se encuentran en la hipfisis, en la que la producen los lbulos anterior y medio; se produce tambin, entre otros tejidos, en hipotIamo, gnadas, placenta, tracto gastrointestinaI y pulmones. POMC se fragmenta en ACTH-intermedio (que dar lugar a ACTH) y -lipotropina. La lipotropina se fragmenta en -MSH, encefalina y , y endorfinas.

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ACTH y -lipotropina son los principales productos adenohipofisarios en respuesta al estrs. En el cerebro los principales productos son los opiaceos (ACTH es escasa). En el hipotlamo los principales productos son -endorfinas. Se considera que la -endorfina es un neurotransmisor, un neuromodulador y una neurohormona. Acta sobre varias funciones hipotalmicas: reproduccin, temperatura y funciones cardiovascular y respiratoria. El control de la expresin del gen POMC en la hipfisis se ejerce por CRF y glucocorticoides; en el hipotlamo se ejerce va esteroides sexuales. - Proencefalinas A y B: dan origen a las encefalinas, que intervienen como neuromoduladores del sistema nervioso autnomo. - Prodinorfina: da origen a las dinorfinas, localizada en cerebro y tracto gastrointestinal. Gran poder analgsico. PPTIDOS OPIOIDES Y CICLO MENSTRUAL A lo largo del ciclo menstrual el ms bajo tono opioidrgico hipotalmico se observa durante el ciclo menstrual; los estrgenos lo potencian pero la asociacin de estrgenos y progesterona lo potencia ms que los estrgenos solos. Los cambios de ritmo pulstil de la GnRH a lo largo del ciclo menstrual se relacionan con el tono opioidrgicos hipotaImico: el enlentecimiento de los pulsos que se observa durante la fase ltea se debe al aumento del tono opioide condicionado por el aumento de los niveles de estrgenos y progesterona caracterstico de esta fase del ciclo. Los opioides endgenos carecen de accin sobre las clulas gonadotropas hipofisarias y son inactivos durante la menopausia. En cambio, durante sta los estrgenos y la progesterona siguen siendo activos. En la fisiopatologa de algunos casos clnicos, como en la amenorrea hipotalmica, se comprueba la participacin de los opiodes porque la sintomatologa revierte al instaurar un tratamiento con Naltrexona, lo que permite la ovulacin y el embarazo. El aumento de la produccin de CRH inhibe experimentalmente la liberacin pulstil de GnRH directamente y a travs de la accin de los opioides, cuya actividad estimulada. Esta es, probablemente, la razn de que las mujeres que padecen amenorrea hipotalmica presenten hipercortisolismo. Por otra parte, los opioides (morfina, encefalinas y B-endorfina) incrementan la liberacin de PRL; esta accin es mediada por la inhibicin del tono dopaminrgico hipotalmico. La PRL no interviene en el control del tono de los opioides. CATECOLESTRGENOS Son compuestos derivados de los estrgenos cuya configuracin del anillo A es similar a la de las catecolaminas, de forma que pueden interactuar con sistemas mediados por ambos compuestos. En consecuencia, pueden inhibir la tirosin-hidroxilasa lo que disminuye el nivel de catecolaminas o competir con la catecol o metil transferasa, lo que aumenta la actividad de las mismas. Las concentraciones de catecolestrgenos en el hipotIamo son mayores que las de estrona y estradiol debido a la gran abundancia de la enzima 2-hidroxilasa. La localizacin de Ngr., catecolestrgenos y estrgenos se encuentran en las mismas localizaciones, lo que hace posible que exista una interaccin moduladora entre catecolaminas y GnRH. De momento, esta teora no est confirmada.

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LA VA DE LA HIPFISIS POSTERIOR La hipfisis posterior es una prolongacin del hipotlamo. Neuronas de los ncleos supraptico y paraventricular sintetizan vasopresina y oxitocina en molculas que tambin contienen neurofisina, pptido de transporte. Existen dos neurofisinas definidas: neurofisina-I, estimulada por los estrgenos y neurofisina II, estimulada por la nicotina. Los genes de oxitocina y vasopresina se localizan en el cromosoma 20 y su transcripcin est regulada por esteroides sexuales y hormona tiroidea. Las neuronas secretan precursores: pre-presofisina (vasopresina y su neurofisina, la neurofisina II) y preoxifisina (oxitocina y su neurofisina, la neurofisina 1). La nica funcin conocida de las neurofisinas es el transporte de oxitocina y vasopresina. Estas hormonas pueden liberarse al lquido cefaIorraqudeo, a los vasos del sistema porta. Pueden as llegar a la hipfisis anterior y actuar: la vasopresina potencia la secrecin de ACTH y la oxitocina la de gonadotrofinas. Tambin se encuentran vasopresina y oxitocina en ovario, testculo y suprarrenal, lo que sugiere una accin paracrina o autocrina: Los niveles de estas hormonas en LCR muestran ritmo circadiano. Existe un pico de neurofisina-1 que se sita entre el pico de estradiol (relacionado con ste; las neuronas productoras poseen receptores de estrgenos-) y el de LH. Como GnRH y oxitocina son competitivos para las enzimas de degradacin, se ha postulado que la elevacin de sta en la sangre portal puede elevar el nivel de GnRH. La vasopresina participa en la regulacin de la osmolalidad y el volumen sanguneo: es un potente vasoconstrictor y un potente antidiurtico. La falta de actividad de la vasopresina en los tbulos renales causa la diabetes inspida. La oxitocina estimula la contraccin del msculo uterino y de las clulas mioepiteliales de las mamas: interviene en el parto y en el transporte de leche. Los receptores a la oxitocina aumentan considerablemente a medida que progresa la gestacin. La produccin y accin local de estrgenos, progesterona y oxitocina en un proceso endocrino, paracrino y autocrino, tienen como resultado el parto.

CEREBRO Y OVULACIN. EL PICO DE LH La administracin pulstil de GnRH a macacos en las que el hipotlamo ha sido destruido restablece las secrecin normal de gonadotrofinas, el pico ovuIatorio de LH y la ovulacin. En estos animales la, administracin de estradiol induce respuestas de retrocontrol negativo y positivo. Estos efectos son la consecuencia de la accin sobre la hipfisis anterior. El pico de LH puede producirse experimentalmente manteniendo dosis exgenas de GnRH que no se modifican y esto lleva a pensar que se trata de un efecto de la retroalimentacin positiva del estradiol sobre la hipfisis. En este proceso participa un aumento de la concentracin de receptores a GnRH en la hipfisis. Sin embargo, se ha evidenciado que en la mitad del ciclo el nivel de GnRH aumenta en sangre perifrica de la mujer y portal de las monas. Se postula que esta "descarga" de GnRH se debe a la inhibicin del tono de los opioides endgenos. En la produccin del pico de LH intervienen distintos factores controlados desde el folculo. El gen de la GnRH contiene un elemento que une a los estrgenos con sus receptores; sin embargo, en las neuronas GnRH no se han detectado receptores estrognicos lo que hace suponer que la accin estrognica puede ser mediada por otras clulas sensibles. Otro aspecto influye sobre el pico de la accin de LH caracterstico de la mitad del ciclo y relacionado con la ovulacin: el aumento de la secrecin de LH bioactiva. Tambin se produce simultneamente al pico de LH un pico de FSH que es

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fundamental para la ovulacin y para la formacin de un cuerpo lteo normal. Para la produccin del pico de FSH es fundamental el inicio preovulatorio de la secrecin de progesterona. AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE GNRH Cuando se sintetiz la GnRH, es decir, cuando estuvo disponible para las farmacias, el mundo cientfico pens que se haba encontrado una importante solucin para la medicina reproductiva: en aquella poca el ovario (o el testculo) podan ser estimulados con ganadotrofinas. Sin embargo, la obtencin de stas planteaba muchos problemas (era muy cara) y, adems, en el caso de la mujer, su utilizacin poda tener como consecuencia la temible Situacin clnica de la hiperestimulacin ovrica. Sin embargo, la administracin de GnRH, a cualquier dosis, nunca caus un cuadro de hiperestimulacin. En consecuencia, se pens que utilizar la GnRH para estimular el ovario poda ser la solucin pero, para hacerla posible, se contaba con un problema posolgico importante: la corta vida media de la GnRH; la administracin tena que ser tan frecuente que el uso clnico se imposibilitaba. Por esta razn, investigadores y compaas farmacuticas se esforzaron en encontrar compuestos que mantuvieran la accin biolgica de la GnRH y dispusieran de un tiempo de actuacin ms largo. La vida media corta de GnRH se debe a la ruptura de la molcula entre los aminocidos 5-6, 6-7 y 9-10. Modificando estos aminocidos e impidiendo la degradacin han sido obtenidos numerosos anlogos agonistas. Su mecanismo de accin resulta el mismo que la administracin continua de GnRH nativo a dosis altas: desaparece la pulsatilidad pero, al inicio de la administracin, se produce el efecto de la GnRH: liberar gonadotrofinas. Estos compuestos se administran por va intramuscular, subcutnea o intranasal. Su efecto inicial es una fuerte liberacin de FSH y LH que se mantiene durante una semana. Pasadas stas se alcanza la desensibilizacin hipofisaria y con ella un estado reversible de hipogonadismo hipogonadotropo que se mantiene mientras se mantenga la administracin del agonista. Los agonistas son utilizados en cInica para inducir estados hipogondicos siempre que stos resulten de inters teraputico, como en el caso de endometriosis, pubertad precoz y tumores hormono-dependientes, como algunos cnceres de mama, miomas uterinos, etc. Tambin se utilizan en reproduccin asistida para una mejor y ms eficiente estimulacin ovrica o para disminuir el riesgo de una hiperestimulacin ovrica porque, al producir un pico endgeno de gonadotrofinas, pueden desencadenar la ovulacin con menor riesgo que la hCG. Son tambin utilizados para preparar a las pacientes que deben ser exploradas o intervenidas por va histeroscpica. Su utilizacin conlleva la aparicin de sntomas menopusicos y, si se prolonga ms de seis meses puede inducir una exagerada prdida de masa sea y osteoporosis. Esto puede evitarse, si no existe contraindicacin, con la administracin simultnea de esteroides sexuales. Los antagonistas de GnRH son compuestos sintticos con la sustitucin de mltiples aminocidos. Su mecanismo de accin es la de un falso transmisor: se unen al receptor pero no desencadenan la respuesta. Es un mecanismo competitivo con la GnRH ante sus receptores especficos y, como tal, puede ser contrarrestado con la administracin de elevadas dosis de GnRH o de uno de sus agonistas. Su efecto supresor de gonadotrofinas es inmediato y, en consecuencia, tambin lo es su efecto teraputico. Son ms utilizados a corto plazo (existen preparados de agonista de administracin trimestral) y han encontrado un importante uso en medicina reproductiva.

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Prof. Carlos Simn 4. GONADOTROFINAS

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FSH y LH son sintetizadas y segregadas por la clula gonadotropa, que se localiza en las partes laterales de la hipfisis. La accin estimuladora de GnRH utiliza 1, 4, 5-trifosfato de inositol y 1, 2-diacilglicerol como segundos mensajeros. Es un proceso dependiente del calcio. El receptor de membrana se asocia a la protena G; su activacin incrementa la entrada de calcio del medio en la clula y favorece la salida del mismo desde la mitocondria. Su sntesis es regulada por un gen localizado en el cromosoma 4. Los receptores de GnRH son regulados por varios agentes: GnRH, activina, inhibina y esteroides sexuales. La estimulacin continua y exagerada de GnRH conduce a la inhibicin de la sntesis de gonadotrofinas por desensibilizacin y separacin de los receptores. La sntesis de gonadotrofinas se hace en el retculo endoplsmico rugoso y son empaquetadas en grnulos en el aparato de Golgi y finalmente almacenadas como grnulos secretorios en el citoplasma. Los grnulos emigran hacia la membrana y son secretados mediante exocitosis por estmulo de GnRH. Por estmulo de GnRH se produce inicialmente la liberacin de la fraccin de liberacin rpida de gonadotrofinas, lo que va seguido de la sntesis de nueva hormona y del paso de gonadotrofinas de la fraccin de reserva a la de liberacin rpida. Tambin la GnRH potencia la accin de sus propios receptores de forma que un pulso prepara para la accin del siguiente; esta accin es importante para preparar la descarga de gonadotrofinas propia de la mitad del ciclo. Para eIlo, es importante la accin de estrgenos y progesterona sobre los receptores de GnRH. Adems de la accin de GnRH, la secrecin de gonadotrofinas est regulada por muchos otros factores autocrinos y paracrinos que se producen entre las distintas clulas hipofisarias. La hipfisis contiene los mismos factores de crecimiento y diferenciacin tisuIar que el resto del organismo: interIeukinas, EGF, FGF, IGF-I, IGF-II, NGF, activina, inhibina, etc. La interaccin de estas sustancias es compleja no bien conocida. ACTIVINA, INHIBINA Y FOLISTATINA Activina e inhibina son pptidos de la familia del TGF. La inhibina est formada por dos pptidos diferentes (subunidades y ) unidos por puentes disulfuro. Hay pues tres subunidades: alfa, beta-A y beta-B y dos formas de inhibina: - Inhibina A: alfa-betaA - Inhibina B: alfa-betaB

La inhibina se segrega en las clulas granulosas y suprime selectivamente la secrecin de FSH pero puede aumentar la de LH aumentando la concentracin de receptores a GnRH. No ejerce accin alguna sobre otras hormonas adenohipofisarias. La activina tambin se produce en las clulas de la granulosa contiene dos subunidades inhibinas A y B. Hay tres formas de activina: - Activita A: betaA-betaA - Activita AB: betaA-betaB - Activita B: betaB-betaB La activina potencia la secrecin de FSH e inhibe la de PRL, ACTH y hCG. Probablemente incrementa los receptores de GnRH. Su accin es bloqueada por inhibina y folistatina.

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La folistatina es segregada por distintas clulas hipofisarias, entre ellas las gonadotropas; inhibe la sntesis y secrecin de FSH y la respuesta de esta hormona a GnRH por unin a la activita (secuestro). La activina estimula la secrecin de folistatina y la inhibina la inhibe. 5. PROLACTINA El gen que codifica la sntesis de PRL humana ha sido aislado y clonado. Este gen, que contiene 914 pares de bases, se origin a partir de un precursor comn para: la PRL, GH y hPL, al parecer hace 380 millones de aos. El gen se sita en el cromosoma 6. Las clulas lactotropas constituyen el 20% de las clulas hipofisarias y, aunque estn repartidas por toda la adenohipfisis, se sitan preferentemente en sus porciones laterales. Como el resto de la hipfisis derivan de la bolsa de Ratke, de origen neuroectodrmico. Las clulas lactotropas se caracterizan por tener un citoplasma claro y un ncleo de contorno irregular que contiene cromatina densa. La sntesis de PRL se produce en el interior del RER, desde donde se transfiere al sistema de Golgi, en el que se forman los grnulos, que se rodean de una membrana trilaminar de 75 A de grosor. La secrecin tiene lugar por transporte del grnulo hasta la membrana celular. Ambas membranas, la del grnulo y la celular forman una coaIescencia que permite la expulsin de la hormona sin que se produzca una solucin de continuidad en la membrana celular. Numerosos factores son capaces de modificar la secrecin de PRL. Los niveles de PRL muestran variaciones pulstiles independientes de las gonadotrofinas, ACTH y GH. Estas pulsaciones son de baja amplitud y se hacen ms evidentes durante el sueo. La toma de alimentos, sobre todo de contenido protico, estimula la liberacin de PRL. El ejercicio fsico se ve seguido de un aumento del nivel circulante de PRL. Lo mismo ocurre con el coito o la estimulacin vaginal, el estrs o la hipoglucemia. Probablemente, estas modificaciones son como un recuerdo filogentico de las funciones de la PRL vinculadas a su pasado comn con la GH y han perdido su significado en la especie humana, aunque deben ser recordadas para interpretar ciertos fenmenos. Tras conciliar el sueo se inicia un aumento paulatino del nivel circulante de PRL que se hace patente a las 2 horas y que alcanza su ms alto nivel a las 5-7 horas. Este aumento es independiente del momento del da en que se duerma. No existe una clara relacin de los pulsos de PRL con las fases del sueo, aunque han sido ms vinculados a las fases NO-REM. Se ha discutido la existencia de variaciones cclicas relacionadas con el ciclo menstruaI de manera que ms que cambios significativos en los niveles circulantes de la hormona, lo que se produce es una modificacin en la frecuencia de los pulsos, siendo menor durante la fase ltea tarda (9 pulsos en 24 horas). GESTACIN Y PUERPERIO Durante la gestacin, se produce un aumento pronunciado y paulatino del nivel circulante de PRL, que es paralelo al aumento de los estrgenos y consecuencia directa de ste. Durante el puerperio el patrn de secrecin de PRL vara en dependencia del tiempo transcurrido desde el parto y de que la purpera lacte o no: Durante la primera semana, los niveles de PRL son muy altos y no se manifiestan modificaciones a lo largo del da ni con la succin. Entre los das 10 y 80 postparto, los niveles basales descienden progresivamente (desde aprox. 100 ng/mL hasta 50 ng/mL) y se produce un pico tras cada toma, que tambin se va haciendo progresivamente ms alto. A partir del da 80 postparto, la succin deja de representar un estimulo para la liberacin de PRL aunque se mantenga la lactancia.

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La actividad de la clula lactotropa se ve sometida a distintos mecanismos de regulacin: - Autocrino: ejercido por la propia PRL liberada sobre la clula lactotropa que la liber. Se implica la prdida de este mecanismo de control en la gnesis de prolactinomas. - Paracrino: Se ha insistido en la posible regulacin paracrina de la clula lactotropa, fundamentalmente a partir de estmulos provenientes de las clulas gonadotropas; al menos ste es un efecto que se ha comprobado in vitro pero del que se desconoce totalmente el significado biolgico. - Endocrino: Distintas hormonas han sido relacionadas con el control de la secrecin de PRL. a) Estradiol. Se ha demostrado la existencia de receptores de estradiol en la clula lactotropa y un aumento de la expresin del RNAm de la PRL tras estmulo estrognico: el estradiol eleva los niveles basales de PRL y potencia la respuesta a TRH, mientras que es capaz de disminuir la repuesta a la dopamina. El estradiol no slo estimula la funcin, sino que es capaz de inducir una intensa proliferacin de las clulas lactotropas (normales o adenomatosas). b) Hormonas tiroideas. La T3 suprime la expresin del gen de la PRL in vitro y disminuye la respuesta a TRH. Esto y la asociacin ocasional de hipotiroidismo e hiperprolactinemia ha llevado a defender una accin de las hormonas tiroideas en la regulacin de la PRL. c) Glucocorticoides. Suprimen la respuesta de la PRL al estmulo con TRH pero no modifican los niveles basales. Aunque se ha querido ver una relacin, probablemente no juegan papel alguno en la regulacin. d) Testosterona. Han sido descritos casos de fallo testicular primitivo con aumento de la liberacin de PRL tras TRH y niveles normales de testosterona. Ello ha llevado a defender la existencia en el hombre de un factor testicular inhibidor de la liberacin de PRL. Quiz esto no sea real y el cuadro se deba a una excesiva produccin de estradiol. e) Sistema neuroendocrino. Como las restantes hormonas hipofisarias, la secrecin de PRL est sometida al control hipotalmico. Sin embargo, este control es peculiar, en el sentido de que, al contrario de lo que ocurre con las restantes hormonas adenohipofisarias, es inhibitorio. En consecuencia, en toda situacin de desconexin del hipotlamo de y hipfisis se produce una hiperprolactinemia. Esta es la base del conocimiento: un factor o factores hipotalmicos mantienen constantemente inhibida la liberacin de PRL. A partir de ste fenmeno experimental, se desarroll la investigacin que ha permitido identificar sustancias activas sobre la secrecin de PRL aunque, en muchas ocasiones, no se conozca el verdadero significado de dicha actividad. Estas sustancias pueden ser inhibidoras o estimuladoras. A. Sustancias inhibidoras: Dopamina. A nivel de la eminencia media existe una acumulacin de axones dopaminrgicos que provienen de distintas reas hipotalmicas en particular del ncleo arcuato. Los niveles de dopamina circulante en la sangre portal del mono superan significativamente a los niveles observados en sangre perifrica y alcanzan la concentracin suficiente para inhibir la liberacin de PRL.

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Las clulas lactotropas presentan receptores de membrana especficos para la dopamina y cuando sta se fija a los mismos, determinan cambios celulares: - Se produce una inhibicin de la actividad de la adenilato-ciclasa y una disminucin del AMPc. - Se produce una disminucin del turnover del fosfatidilinositol - La consecuencia de estos efectos es la inhibicin de la transcripcin del RNAm de la PRL y una disminucin del Ca++ intracelular. El resultado es la inhibicin de la sntesis y liberacin de PRL. c. Gamma aminobutrico (GABA). Extractos hipotalmicos libres de catecolaminas actan inhibiendo la liberacin de PRL y se postul que esta actividad inhibidora es debida a su contenido en GABA. Esta sustancia es activa in vitro, aunque la concentracin necesaria para la inhibicin excede las concentraciones a que fisiolgicamente se encuentra en el hipotlamo. Las clulas lactotropas contienen receptores especficos para el GABA pero el papel fisiolgico del mismo no est claro. Histidil-prolina dicetopiperacina (HPD). Es un metabolito del piroglutamil-histidilprolinamida (TRH) acerca del cual se ha comprobado un efecto inhibitorio sobre la secrecin de PRL por clulas de prolactinoma in vitro. Los informes relativos a su actividad sobre clulas normales son contradictorios por lo que su posible papel no est claro. No obstante, es atractiva la idea de que un metabolito de un estimulador putativo (TRH) pueda inhibir la accin quiz no deseable del estimulador. GnRH associated peptide (GAP). El GAP es un polipptido que se forma al escindirse el pptido precursor de GnRH, dando lugar a estas dos partes. Se ha comprobado un efecto del GAP como inhibidor de la liberacin de PRL ms potente que el ejercido por la dopamina, pero no se ha llegado a ninguna conclusin respecto al papel fisiolgico de esta sustancia. Result muy atractivo desde el punto de vista de la fisiopatologa que un mismo polipptido, el pre-pro-GnRH pudiera dar lugar a un fragmento estimulador de las gonadotrofinas y a otro inhibidor de la PRL pero no se han confirmado las hiptesis establecidas. B. Sustancias estimuladoras: TRH Es el tripptido hipotaImico estimulador de la sntesis de TSH pero, al margen de esta accin, ha demostrado ser un potente estimulador de la sntesis y liberacin de PRL tanto in vivo como in vitro. La accin celular de TRH se ejerce sobre receptores especficos que, al activarse, incrementan la formacin de ac. araquidnico a partir del fosfatidil inositol, lo que causa un aumento del Ca+2 intracelular. Por otra parte, TRH induce un aumento de RNAm especfico. En algunas especies, como la rata, TRH aumenta durante la succin; sin embargo, en la especie humana no se produce un incremento de la TSH (y por tanto, de la TRH) durante las situaciones de hiperprolactinemia fisiolgica, como sueo o lactancia. En consecuencia, el parel fisiolgico de la TRH como regulador de la sntesis de PRL no est aclarado. Pptido intestinal vasoactivo (VIP). Es una hormona intestinal estructuralmente relacionada con el glucagn. Ha sido demostrada su produccin a nivel del hipotlamo y su presencia en la sangre portal y a nivel de la hipfisis. Ha sido demostrada la existencia de receptores en la clula lactotropa. Hay una opinin bastante unnime acerca de su posible papel fisiolgico, pero este no

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Pptidos opioides endgenos (POE). Se admite que estos pptidos, en particular la -endorfina podra ejercer un efecto estimulador de la liberacin de PRL. Este efecto se ejerce a nivel hipotalmico, al inhibir los POE la liberacin de dopamina. Sistema nervioso. Han sido descritos distintos fenmenos en los que, teniendo como punto de partida un estimulo nervioso, se produce como respuesta una liberacin de PRL. En la especie humana el paradigma lo constituye el reflejo de succin. Este reflejo consiste en: - Produccin de estmulos sensitivos a nivel de terminaciones nerviosas (receptores tctiles) de pezn y areola fundamentalmente. - Transmisin de estos estmulos por los nervios intercostales 4 a 6 y los haces espinotalmico lateral y espinotalmico anterior y por el fascculo de Goll y Burdach. - Progresin por la cinta de Reil (Goll y Burdach y espinotalmico anterior) y el haz espinotalmico lateral hasta el ncleo lateroventral posterior del tlamo. - Conexin del ncleo talmico con el hipotlamo (ncleos supraptico y paraventricular) a travs del fascculo medio del cerebro anterior y el fascculo de Schutz. - Liberacin de PRL y oxitocina. La oxitocina es transportada va hemtica a los sistemas alveolo-ductales de la mama, contrae las clulas mioepiteliales y produce el vaciamiento de la luz de los alveolos. Muchas veces, la activacin de la liberacin de oxitocina y la eyeccin de leche no requiere el estmulo tctil. El SNC puede responder a la presencia del nio o al llanto activando el arco aferente. La liberacin de oxitocina tambin es importante para las contracciones uterinas que contribuyen a la involucin del tero. El mecanismo por el cual se libera PRL es complejo y no del todo conocido. Parecen jugar un papel distintos factores. Se produce un aumento de los opioides endgenos (tienen que ver con la reaccin dolor/placer que experimenta la lactante) y, como consecuencia, una disminucin de la liberacin de dopamina; por otra parte, se produce un aumento del tono serotoninrgico. Ambos mecanismos son sinrgicos y estimulan la liberacin de PRL. Se sabe que no participa la TRH y se discute el eventual papel del VIP. IDEAS A RETENER La funcin gonadotropa hipofisaria es dependiente de estmulos hipotalmicos. Esta dependencia se materializa a travs de la secrecin pulstil de GnRH. La liberacin pulstil de GnRH es una caracterstica propia de las clulas neurosecretoras del ncleo arcuato, en el que se localiza el "oscilador". Los pulsos se ponen de manifiesto en la pubertad y se modifican con las distintas fases del ciclo. Estas modificaciones son consecuencia de la secrecin altemante estradillo/estradiol-progesterona propias de las fases folicular y ltea del ovario. Existe un pico preovulatorio de FSH y LH que es consecuencia de: - Accin de retrocontrol positivo del estradiol sobre la unidad hipotlamohipofisaria favorecida por la secrecin inicial de progesterona: descarga de GnRH y aumento de receptores de GnRH en la cl. gonadotropa propician el inicio del pico. - Accin limitante de niveles crecientes de estradiol y progesterona y, quizs, la

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desensibilizacin de los receptores GnRH marcan el final del pico preovulatorio de gonadotropinas. En la regulacin de la pulsatilidad de la GnRH (y, por ende, de las gonadotrofinas y de los esteroides sexuales) participan, entre otros factores: - Leptina, Neuropptido Y, glutamato, galanina y aspartato facilitan la pulsatilidad - Noradrenalina, dopamina y serotonina pueden modificar la pulsatilidad de las neuronas GnRH. - Opioides endgenos y dopamina modulan a la baja el ritmo y la amplitud de las pulsaciones. - La propia GnRH por accin de tipo autocrino. La secrecin de gonadotrofinas, adems de estar directamente vinculada a los pulsos de GnRH se ve modulada por otros estmulos endocrinos, paracrinos o autocrinos: - La inhibina suprime selectivamente la secrecin de FSH. - La activina potencia la secrecin de FSH y Folistatina. - La folistatina se une a la activina bloqueando su accin y, de esta forma limita la secrecin de FSH. La oxitocina compite con GnRH ante las enzimas (peptidasas) que lo degradan; su elevacin en sangre portal puede contribuir al aumento del nivel de GnRH. GnRH nativa ha encontrado poca aplicacin en la clnica; sin embargo, agonistas y antagonistas son de uso habitual para tratar determinados procesos hormono-dependientes y en medicina reproductiva. La PRL se produce y libera en las clulas lactotropas hipofisarias. Tambin se produce en la decidua. El estrs, ejercicio, el sueo y la ingesta aumentan los niveles circulantes de PRL. La secrecin de PRL est sujeta a una inhibicin permanente por el hipotlamo: - La PRL ejerce un efecto inhibidor sobre su propia secrecin. - La dopamina es el ms potente inhibidor de la secrecin de PRL in vivo. - Otros inhibidores de la secrecin de PRL son: GABA GAP (in vitro). H-PD (experimental). - Existen sustancias estimuIadoras: opioides, TRH, 5-HT y VIP de dudoso carcter fisiolgico. - Particularmente importante es el efecto del estradiol, que motiva la elevacin observada en la mujer durante la pubertad.

Bibliografa - Speroff L, Glass RH, Kase NG. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7 Edicin, pp Baltimore, Williams and Wikins, 2006.

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