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COLESTASIS CRONICAS_2008

COLESTASIS CRONICAS_2008

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Colestasis crónicas

Dr.Ezequiel Rodriguez

Colestasis. Definición
Alteración en la

formación, secreción o drenaje
de la bilis al intestino, caracterizada por la

acumulación
en el plasma y tejidos de sustancias que normalmente son eliminadas por esta vía como la bilirrubina, ácidos biliares y colesterol.

Motivos de consulta.
ictericia • intensidad variable (puede faltar en el inicio decolestasis crónicas). coluria • generalmente precede a la ictericia • colestasis crónica: puede desaparecer al producirse una unión covalente entre la albúmina y la bilirrubina que impide el filtrado glomerular. acolia • obstrucción biliar completa (incompleta: hipocolia). prurito • más intenso por la noche y dificulta el sueño. • intenso en las palmas de las manos y las plantas de los pies. • lesiones por rascado.

Síndrome colestásico: ictericia, coluria, acolia y prurito.

Hiperpigmentación melánica (secundaria al rascado) Xantelasmas y xantomas (incremento de los niveles de colesterol)

Esteatorrea (ausencia de sales biliares en el tubo intestinal dificulta la absorción de grasas).

Malabsorción de vitaminas liposolubles
Hipovitaminosis A: hemeralopía y de sequedad cutaneomucosa. Hipovitaminosis D: osteoporosis y osteomalacia, con el consiguiente riesgo de aplastamientos vertebrales y otras fracturas. Hipovitaminosis K:coagulopatía, con alargamiento del tiempo de protrombina (que se corrige con la administración parenteral de vitamina K). Hipovitaminosis E: afectación neurológica en niños (ataxia cerebelosa, neuropatía periférica y degeneración retiniana), pero no en adultos.

Acumulación de cobre: anillo de Kayser-Fleischer. Situación hemodinámica similar a la de la cirrosis hepática - circulación hiperdinámica, disminución de las resistencias periféricas, menor reactividad cardiovascular, bradicardia relativa e hipotensión. (intervenciones quirúrgicas). Vasoconstricción renal, al menos cortical, así como disfunción tubular, que ocasiona un incremento en la natriuresis y una incapacidad para concentrar la orina. (insuficiencia renal en el postoperatorio de las colestasis obstructivas).

Sangre.
Elevación de las sustancias que son excretadas en la bilis:

• • • • • •

↑ Bilirrubina ↑ FA ↑ γGT ↑ 5´N ↑ Colesterol ↑ T.P.

Hipertransaminasemia leve o moderada (colestasis origen vírico o tóxico y fases iniciales de obstrucción biliar aguda).

Orina.

bilirrubina directa obstrucción biliar incompleta: incremento de la excreción de urobilinógeno.

Algunos datos orientadores.
Hiperbilirrubinemia aislada
(sin alteración de las demás pruebas de función hepática)

- enfermedad hemolítica - eritropoyesis inefectiva - alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina

Elevaciones de los niveles séricos de transaminasas
(más de 1.000 U/L) típicas de hepatitis aguda tóxica o vírica. Superiores a 500 U/L : obstrucción biliar aguda por litiasis. Hepatopatías de origen etílico: cociente ASAT/ALAT >2.

Fosfatasa alcalina (FAL)
- Afectación hepatocelular aguda: elevación de la FAL y de la GGT - Elevaciones de fosfatasa alcalina (>10 xVN): lesión de conductos intrahepáticos (CBP, CEP ,enfermedades granulomatosas y colangiocarcinoma). - Embarazo o en pacientes con enfermedad ósea: FAL: ELEVADA GGT, 5-NT: NORMAL

Escenario clínico
Mujer de 76 años con antecedentes de enfermedad de Alzheimer diagnosticada hace tres meses en tratamiento con donepecilo 10 mg día. Los trastornos cognitivos hacen dificultoso el interrogatorio por lo que se desconocen otros antecedentes. Es derivada por su neurólogo de cabecera por el hallazgo en un examen de rutina una FAL elevada (2 xVN). Datos positivos al examen físico: Signos vitales: - Tensión arterial: 120/70 - Frecuencia cardiaca 80 latidos por minuto. Peso: 56,500 kg; talla 1,61 metros. BMI: 21,8. Borde inferior del hígado a tres centímetros por debajo del reborde costal de consistencia blanda.

Laboratorio: Hto: 40%; glóbulos blancos 5210 mm3 con formula conservada, plaquetas 240000 mm3 Eritrosedimentación 20 mm/h Glucemia 98 mg/dL urea 19 mg/dL creatinina 0,7 mg/dL Sodio 135 mEq/L; potasio 3,7 mEq/L Bilirrubina Total 1,7 mg/dL GOT 53 UI/L GPT 49 UI/L FAL 632 UI/L Colesterol total 297 mg/dL HDL 93 mg/dL LDL 183 mg/dL triglicéridos 103 mg/dL

Se solicitan otros estudios complementarios: Laboratorio: γ-GT: 743 UI/L 5 nucletidasa 107 UI/L proteinograma electroforético: albúmina 3,78 g/dL; α1-glubulinas 0,20 g/dL, α 2 -globulinas 0,92 g/dL; β-globulinas 0,84 g/dL; γglobulinas 1,46 g/dL; Concentración de protrombina 100%; KPTT 33 seg. Serologías para hepatitis B y C negativas Radiografía de tórax: normal Ecografia abdominal: normal

FAL
Analizar origen de FAL

GGT

ecografía
VIA BILIAR DILATADA

Vía biliar no dilatada

Y ahora que hacemos???

Estudios complementarios.
Ecografía abdominal Tomografía computada (TC). Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Colangio Resonancia magnética nuclear (Colangio RMN). Colangiografía transparietohepática (CTPH). Gammagrafía [ácido hidroxiiminodiacético (HIDA) o ácido disopropiliminodiacético (DISIDA)]. Biopsia hepática

Clasificación topográfica de las colestasis
Infecciones -Virales -Bacterianas Hormonas Metabólicas Drogas Inmunológicas •CBP •CEP •Litiasis •CEP •Neoplasias

Colestasis Intrahepática
Sin obstrucción de la vía biliar Colestasis obstructiva intrahepática

Pensar con los datos aportados por anamnesis, examen físico y estudios complementarios…

Diagnósticos diferenciales

Plan diagnóstico y terapéutico

Causas de colestasis intrahepática crónica
 Colangiopatías
  

autoinmunes:

Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Ductopenia idiopática del adulto

 Condiciones
     

con etiologías específicas:

Colestasis inducida por drogas Hepatitis virales colestásicas Hepatitis autoinmune Hepatopatía alcohólica. Colangitis isquémica Colangitis infecciosa (SIDA)

 Integrante

de enfermedades sistémicas:

Enfermedad de Hodgkin, fibrosis quística, sarcoidosis, enfermedad del injerto vs. huésped.

Sin obstrucción mecánica demostrable
Colestasis inducida por fármacos Hepatitis (vírica, alcohólica) Crisis hemolíticas Anemia de células falciformes Sepsis bacteriana Colestasis benigna postoperatoria Colestasis benigna recurrente del embarazo Colestasis benigna recurrente idiopática Nutrición parenteral Enfermedad de Hodgkin Hipernefroma no metastásico Insuficiencia cardíaca congestiva y otras causas de congestión hepática Amiloidosis Protoporfiria Déficit de alfa-1-antitripsina Hipertiroidismo Fallo de preservación del injerto hepático Síndrome de Aagenae Síndrome de Zellweger Síndrome de Byler Tóxicos

Colestasis obstructiva intrahepática
Cirrosis biliar primaria Enfermedad del injerto contra el huésped Rechazo del injerto hepático Sarcoidosis Granulomatosis Colangitis esclerosante primaria Colangitis esclerosante secundaria Tumores intrahepáticos Colangiocarcinoma Hepatocarcinoma Otros tumores hepáticos primitivos Metástasis Lesiones ocupacionales hepáticas no tumorales Enfermedad poliquística hepática Fibrosis quística Enfermedd de Caroli Enfermedad de Alagille Pobreza no sindrómica de conductos biliares intrahepáticos Colestasis benigna recurrente familiar Síndrome del aceite tóxico

• Cirrosis biliar primaria • Colangitis esclerosante primaria • Colestasis recurrente benigna • Colestasis crónica juvenil

• Cirrosis biliar primaria
• Colangitis esclerosante primaria • Colestasis recurrente benigna • Colestasis crónica juvenil

Cirrosis Biliar Primaria (CBP)
 Introducción  Manifestaciones  Fisiopatogenia  Diagnóstico  Historia

clínicas

natural  Terapéutica  Manejo de complicaciones

Enfermedad autoinmune colestática crónica
Destrucción de los conductos ínterlobulares Disminución el la secreción de bilis Retención de sustancias toxicas

Daño hepático Fibrosis avanzada Cirrosis Falla hepática

Mujeres
5° década de la vida

Asintomática

CBP. Fisiopatogenia
Factores

genéticos Factores ambientales
Bacterias Virus Químicos

CBP. Manifestaciones clínicas

Astenia
Prurito
Ictericia
 Hipertensión

portal  Osteoporosis  Xantomas  Infecciones urinarias recurrentes (asintomáticas)  Malabsorción de vitaminas solubles

CBP. Desordenes asociados
Síndrome
Disfunción
 CREST  Síndrome

Sicca

(xeroftalmia, xerostomia, caries dentales, disfagia, y dispaurenia)

tiroidea

de Raynaud  Artritis reumatoide  Enfermedad celíaca  Síndrome de intestino irritable

CBP. Presentación clínica
Histórico Forma asintomática Astenia Prurito Ictericia Ascitis Hemorragia digestiva 20-25% 66% 55% 10-16% 1% 3.1% Actual 61.8% 18.9% 21% 3% 3% 1.3%

Kim Gastroenterology 2000 Prince Gastroenterology 2002

CBP. Diagnóstico
Manifestaciones Laboratorio Imágenes Anticuerpos

clínicas

antimitocondriales (AMA) Inmunoglobulinas Anatomía patológica

CBP. Laboratorio

FAL
Gamma GT Colesterol

CBP. Imágenes

Ecografía
Colangiorresonancia Colangiografía

Anticuerpos Antimitocondriales (AMA)

Positivo en 95% Valor de corte >1/40
Sensibilidad y especificidad 95%

CBP. Laboratorio

IgM

Biopsia hepática

Clasificación de Ludwig

Estadio I:Inflamación en I: espacio porta focalizada en el conducto biliar Estadio II: inflamacion dentro de parénquima hepático (hepatitis de interfase o piecemeal necrosis). Estadio III: fibrosis Estadio IV: cirrosis con nódulos de regeneración.
Sleisenger MH,Fordtran JS.Gastrointestinal and liver disease,6th edn.Philadelphia:WB Saunders,1998.

Histología normal

Espacio porta normal, conteniendo una rama de la vena porta, un conducto biliar interlobular, y pequeñas arteriolas (tricromico de Masson , x250).

Estadio I

Estadio II

Estadio III

Estadio VI

CBP. Diagnóstico
Patrón

colestasis AMA > 1/40 Biopsia hepática

CBP.Diagnóstico

FAL
Analizar origen de FAL

GGT

ecografía
VIA BILIAR DILATADA

Vía biliar no dilatada
AMA (-) AMA > 1/40 + Igs BIOPSIA HEPÁTICA

•BIOPSIA HEPATICA •+/- ERCP •CBP / AMA (-) •OTRAS CAUSAS

CBP

CBP. Historia natural

Silente Asintomática Sintomática
Albert Parés, Juan Rodés.Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

CBP Asintomática

   

AMA positivo Hepatograma anormal No síntomas Diagnóstico tardio

Springer J, […], Heathcote EJ.Am J Gastroenterol 1999;94:47–53.

CBP Asintomática

Springer J, […], Heathcote EJ.Am J Gastroenterol 1999;94:47–53.

CBP. Curso natural
 Fase

asintomática: variable, estimado ≤ 10-20 años.
 Edad

de presentación → 30 – 40 años  Sobrevida ≤ que la población general.
 Fase

sintomática: variable.

 Curso

progresivo.  Sobrevida < que la población general.

Probabilidad de sobrevida de la forma clínica asintomática
Proporción de pacientes vivos

P < 0.05

Asintomática Evolución a sintomática Población general

Tiempo de seguimiento (años)
Springer J et al AJG 1999.

CBP Sintomática

Rápida
Tiempo

progresión

medio de sobrevida: 6 a 10 años
Albert Parés, Juan Rodés .Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

Pronóstico desfavorable
Bilirrubina
 Edad

avanzada  Albúmina plasmática disminuida  Concentración de protrombina  PhA e inmunoglobulinas elevadas  Hepatomegalia  Síndrome ascítico-edematoso  Encefalopatía  Cirrosis en biopsia hepática
Albert Parés, Juan Rodés. Clin Liver Dis 7 (2003) 779– 794

Hepatocarcinoma
 Etapas

avanzadas de la enfermedad

Neoplasias extra hepáticas
(cancer de mama)  Controversial

CBP. Terapéutica

Ácido ursodesoxicólico
Dosis: 12-15 mg / Kg. de peso /día

UDCA - Mecanismos de acción

G. Paumgartner. Clinics Liver Disease .2004

UDCA. Beneficios

sobrevida los 4 años,
(medida en tiempo al trasplante hepático)

Colesterol FAL- GGT

UDCA. Beneficios
Necroinflamación

periportal: reducción Proliferación ductular: mejoría Progresión a la cirrosis: enlentecida
Poupon RE - J Hepatol - 01-JUL-2003; 39(1): 12-6

CBP. Respuesta terapéutica
Respondedores Respondedores

incompletos

CBP. Terapéutica Combinada
Budesonide Colchicina MTX Sulindac Bezafibrato Micofenolato Azatioprina

CBP. Manejo complicaciones
Prurito Osteoporosis Astenia Cirrosis

y sus complicaciones

CBP. Prurito
Colestiramina Rifampicina Naltrexona Plasmaferesis Transplante

hepático

CBP. Osteoporosis
Densitometria:

Diagnóstico / Cada 2 años Modificación de estilo de vida Vitamina D y suplemento con calcio Terapia de reemplazo hormonal (TRH)
mujeres postmenopausicas

Osteoporosis severa: transplante hepático

• Cirrosis biliar primaria

• Colangitis esclerosante
• Colestasis recurrente benigna primaria (CEP) • Colestasis crónica juvenil

CEP. Definición
‘colangitis’
Inflamación de conductos biliares

‘esclerosante’
Induración del árbol biliar intra y extrahepático como resultado del deposito de tejido conectivo.

‘primaria’
Forma de colangitis esclerosante de etiología desconocida.

Juan Rodés.Textbook of hepatology: from basic science to clinical practice. — 3rd ed. 2007

CEP. Conceptos claves  Colestasis crónica.  Inflamación y fibrosis progresiva de los conductos biliares que conduce a la cirrosis biliar.  Alto riesgo de colangiocarcinoma.

 Predominio

en el sexo masculino.  Puede comprometer parte o todo el árbol biliar.  Se asocia con otras enfermedades autoinmunes.  Curso clínico variable  Elevada incidencia de colangiocarcinoma y otras neoplasias.

CEP. Diagnóstico
Los síntomas clínicos descriptos en la CEP así como las pruebas de laboratorio no son específicos, los pasos diagnósticos adicionales tales como la Colangiografía (CPRE), Colangio RMN y biopsa hepática, son de grna utilidad

El diagnóstico definitivo de CEP no puede ser confirmado hasta que las causas secundarias de colangitis sean excluidas.

CEP. Presentación clínica
Asintomáticos (21–44%) Sintomáticos
dolor abdominal (33–37%) ictericia (27–30%) prurito (20–40%) fiebre (11–35%).

Examen físico y antecedentes
hepatomegalia (44–55%) esplenomegalia (29–30%) ascitis (2–4%) várices esofágeal (7% - 36%) Historia de sangrado variceal (2.6–6%)

Colangiocarcinoma: 3.3% entre los 3 meses del Dx. 5% dentro del primer año de seguimiento.
T.J. Weismüller et al. Journal of Hepatology.2008

Probabilidad de sobrevida según la forma clínica
1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0
0 24 48

Probabilidad de sobrevida

p < 0.001 sintomáticos asintomáticos
72 96 120 144 168 192 216

Tiempo (meses)
Broome U et al Gut 1996

CEP. Clasificación.

CPRE Clásica/global Grandes conductos Pequeños conductos Anormal Anormal Normal

Histología Anormal Normal ? Anormal

CEP. Clasificación endoscópica (CPRE)

Intrahepática 0 Sin anormalidades I Múltiples estenosis con calibre normal II Múltiples estenosis, dilatación, pobre arborización IV Sólo ramas centrales, severa amputación Extrahepática 0 Sin anormalidades I Suaves irregularidades, sin estenosis III Estenosis de casi todo el conducto IV Márgenes muy irregulares, imagen Pseudodiverticular

Majoie CB. AJR Am J Roentgenol 1991. Lee YM, Kaplan MM. N Engl JMed 1995. Rajaram R. Abdom Imaging 2001.

CEP. CPRE - Intrahepática

Tipo I

Tipo II

Tipo III

SOBREVIDA DE PACIENTES CON CEP DE PEQUENOS CONDUCTOS

Angulo et al. Hepatology. 2002

HISTORIA NATURAL. CEP DE PEQUENOS CONDUCTOS

 Rara

progresión a los conductos biliares mayores. progresión a estadios avanzados desarrollo de colangiocarcinoma

 Baja  Raro

Broome, J.Hepatol 2002 Angulo, Hepatology 2002 Bjornsson,Hepatology 2000 (A)

Espacio porta normal.

CEP. Clasificación histológica

Ludwig J. Hepatology. 1981

CEP Compromiso de VB de gran calibre Curso clínico Dos modalidades evolutivas

Progresiva sin exacerbaciones

Con episodios de colangitis

Probabilidad de sobrevida según el sector de la vía biliar comprometida
Probabilidad de sobrevida

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

VB pequeñas

p<0.01
VB grandes

0

50

100

150

200

250

300

350

Tiempo desde el diagnóstico (meses)
E Björnsson, et al Gut 2002

n = 604, seguimiento 5,7 años (0 – 27,8) Muerte por cancer 44% Neoplasia hepatobiliar: 81/604 (13,3%)

Riesgo incrementado para:
Tumores vías biliares: 161 veces Tumor colónico: 10 veces Tumor de páncreas: 14 veces

Journal of Hepatology 36 (2002) 321–327

Colestasis producida por drogas
• Aguda
– Colestasis sin hepatitis – Colestasis con hepatitis – Colestasis con daño del conducto biliar

• Crónica
– Síndrome ductopénico – Colangitis esclerosante – Colelitiasis inducida por drogas

Colestasis producida por drogas
• Colestasis sin hepatitis (Pura, simple, blanda o colestasis canalicular)
– Esteroides anabólicos – Hormonas sexuales

Clasificación topográfica de las colestasis por drogas

hepatocanalicula

Colestasis hepatocanalic

Colestasis producida por drogas
• Colestasis con hepatitis (hepatitis hepatocanalicular, hepatitis colestásica)
– Clorpromazina – Eritromicina – AINEs:
• Nimesulida, diclofenac

– ATB:
• amoxicilina/clavulánico,azitromicina,

– Danazol

Colestasis producida por drogas
• Colestasis con daño del conducto biliar (ductular, colangiolar, colestasis colangiolítica)
– Drogas: Allopurinol, Amoxicilina/clavulanico,
barbitúricos, ciprofloxacina, Clorpromazina, sulfamida, etc

– Síndrome de Stevens-Johnson
Puede evolucionar a una colestasis prolongada (> 6 meses) Progresar a un síndrome ductopénico.

Clasificación topográfica de las colestasis por drogas

colestasis colangiolítica

Colestasis crónica producida por drogas • Síndrome ductopénico
– Clorpromazina

• Colangitis esclerosante
– floxuridine – agentes escolicidas

• Colelitiasis inducida por drogas
– ceftriaxone – octreotide – clofibrato

Síndrome ductopénico Definición

Es una pérdida de los conductos biliares interlobulares o septales en ≥ 50% de los espacios portales.

Ludwig J et al J Hepatol 1988;7:1

Ductopenia idiopática del adulto
Probables etiologías • Acceso tardío de ductopenia no sindrómica. • Colangitis viral. • CEP de conductos biliares de pequeño calibre. • CBP AMT (-) .

Ductopenia idiopática del adulto Diagnóstico
• Colestasis. • Ductopenia. • Ausencia de CEP o enfermedad inflamatoria intestinal. • Descartar:
– Infecciones virales – CBP – Hepatotoxicidad por drogas

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