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11 - Medicamentos 2

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PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA DIGITAL

Carlos Damin, Marina Risso, Diego Laino

Los glucósidos cardíacos, de los cuales la digital es la más comúnmente usada, tienen una larga historia en la terapéutica. La digoxina es la preparación digitálica más usada en nuestro país, existiendo también la digitoxina, el lanatósido C, el deslanósido, pero con un uso más restringido. Se extraen de diferentes plantas, siendo las más comunes las Digitalis Purpurea y Digitalis Lanata. La digital y los glucósidos cardíacos aumentan la fuerza de contracción del miocardio. En dosis excesivas, estos compuestos aumentan la irritabilidad del miocardio ventricular, dando extrasístoles, luego taquicardia ventricular y finalmente fibrilación ventricular. Por todo lo anterior es que se usó mucho tiempo en los cuadros de insuficiencia cardíaca. Pero también tienen efectos sobre la electrofisiología, produciendo un enlentecimiento de la conducción eléctrica y un incremento del periodo refractario, por estimulación del tono vagal (propiedad parasimpático mimética). Mecanismo de acción: 1- Los glucósidos cardíacos inhiben la bomba de Na+/K+ ATPasa dependiente, llevando a un incremento del Na+ intracelular y del K+ extracelular. Esto afecta la relación Na+/Ca++ causando un aumento del Ca++ intracelular y por ende aumenta la contractilidad. 2- Los digitálicos producen hipersensibilización de los receptores del seno carotídeo y estimulación del núcleo central vagal. 3- Causan vasoconstricción directa a nivel arterial y venoso, aunque esto es controvertido. Toxicocinética: Absorción: Depende de la preparación farmacéutica, si se ingirió con alimentos, y del pH del estómago. Se absorbe entre el 50 - 80%, haciendo el pico efectivo entre las 3 y las 6 horas. La digoxina tiene una vida media (t ½) de 30 – 45 horas. La digitoxina tiene una t ½ mayor (100 horas). Distribución: La digoxina tiene un gran volumen de distribución aparente, siendo de 7 – 8 l/Kg en los adultos y de 16 l/Kg en los niños. El 65 % se distribuye en músculo esquelético. La ligadura proteica es baja (25 %) a diferencia de la digitoxina que tiene un pequeño volumen de distribución con alta ligadura proteica (95 %). Eliminación: El riñón excreta sin cambios el 60 – 80 % de la digoxina, no presentando circulación enterohepática en dosis terapéuticas. La digitoxina presenta metabolismo hepático con gran circulación enterohepática. Factores predisponentes para la intoxicación: 123Interacción con otras drogas: La quinidina, los bloqueantes cálcicos, la amiodarona y la espironolactona, aumentan los niveles de digoxina, disminuyen su eliminación renal y reducen el volumen de distribución. Disbalances electrolíticos: La hipokalemia, la hipomagnesemia, la hiperkalemia, la hipernatremia y la alcalosis, aumentan la toxicidad de la digoxina. Enfermedades concomitantes: hipotiroidismo, enfermedades renales, infarto agudo de miocardio, miocardiopatía dilatada, reducción de masa muscular.

Presentación clínica: Intoxicación aguda: Los síntomas pueden aparecer a las 6 horas de la intoxicación. El motivo de consulta más frecuente es náuseas y vómitos, siendo también común visión borrosa, pérdida de la agudeza visual o delirio. Al ingreso se observa en el ECG arritmia supraventricular con bloqueo y bradicardia. No son comunes las arritmias ventriculares, aunque si las hay son de mal pronóstico. Hay prolongación del intervalo PR sin cubeta digitálica. Los niveles de potasio suelen estar normales o altos dependiendo de la magnitud de la intoxicación. Son signos de mal pronóstico: niveles serológicos superiores a 15 ng/ml (digoxina), edad superior a los 60 años, hiperkalemia mayor a 6 mEq/l, bloqueo A-V completo, taquicardia ventricular (mortalidad del 60 %). Dentro de las causas de muerte encontramos: arritmias ventriculares por aumento del automatismo (70 % de las muertes), fallas de conducción con severo bloqueo A-V (20 % de las muertes), falla de bomba secundaria al inotropismo negativo (10 %). Datos del laboratorio: Se considera intoxicación con niveles séricos de digoxina superiores a 2 ng/ml y de digitoxina, superiores a 25 ng/ml. Los niños toleran mejor altas concentraciones. La hiperkalemia, la hipokalemia y la hipomagnesemia deben ser corregidas rápidamente. Tratamiento de la intoxicación aguda:

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Estabilización del paciente: 1

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Registrar tensión arterial Establecer vía endovenosa periférica Tomar muestra de sangre Monitoreo cardíaco

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Decontaminación: Provocar vómito o realizar lavado gástrico cuando hayan pasado menos de 6 horas de la ingestión y si no hay contraindicaciones. Administrar carbón activado y purgante salino Administrar carbón activado seriado por la presencia de circulación enterohepática (50 gr en los adultos y 1 g/Kg peso en niños, cada 4 horas). Esta medida es más efectiva en la intoxicación con digitoxina que con digoxina. Eliminación: Por el gran volumen de distribución, la diuresis forzada, la hemodiálisis y la hemoperfusión no tendrían efecto, pero ésta última tiene indicaciones controversiales en la intoxicación aguda por digitoxina con altas concentraciones séricas. Antídotos: Actualmente se dispone de un polvo liofilizado de fragmentos Fab de anticuerpos antidigoxina heterólogos. Se producen en ovejas y son efectivos en adultos y niños. Estos anticuerpos se unen a los compuestos digitálicos haciéndoles perder su acción. Actúan rápidamente y tienen un rango de acción de 20 a 90 minutos. Están indicados en niños con una ingesta de más de 0,1 mg/Kg, en adultos con más de 10 mg (3 a 15 mg), en hiperkalemia superior a 5 mEq/l, en bloqueo A-V secundario a la intoxicación, en pacientes con rápida evolución de los síntomas o en shock cardiogénico y cuando los niveles séricos de digoxina están por encima de 5 ng/ml. No se ha determinado con exactitud la dosis necesaria para neutralizar la digoxina y la digitoxina, calculándose que por cada 1 mg de digoxina se requieren 50 – 100 mg de Fragmentos Fab para su neutralización y por cada 1 mg de digitoxina se necesitan aproximadamente 65 mg del antídoto. El laboratorio productor recomienda usar 200 mg cuando la dosis ingerida es desconocida, aunque otros autores recomiendan 400 mg como dosis empírica, siendo la misma para adultos que para niños. Debe tenerse siempre presente la posibilidad de reacciones alérgicas por el suero heterólogo, aunque son poco frecuentes. Tratamiento de las complicaciones: Tratamientos convencionales deberán aplicarse para las arritmias y la hiperkalemia inducidas por la toxicidad digitálica.

3-

4-

5-

Intoxicación crónica: Es común que los síntomas iniciales sean parecidos a los que motivaron el comienzo del uso de la droga. El paciente consulta por náuseas y vómitos, anorexia, astenia, cefaleas, debilidad, somnolencia. Puede haber diarrea, cambios en la visión de los colores y rash cutáneo. También pueden verse parestesias, confusión, desorientación, alucinaciones. Se le han atribuido a los digitálicos todas las arritmias, pero las más comunes son: taquicardia sinusal con disociación A-V y taquicardia ventricular bidireccional. Todos los grados de bloqueo A-V pueden ocurrir. En el electrocardiograma se evidencia la “cubeta digitálica”. Los niveles de potasio están normales o levemente disminuidos. Los niveles séricos de digoxina pueden estar dentro del rango terapéutico o levemente aumentados. Tratamiento de la intoxicación crónica Se debe discontinuar la administración de la droga, hospitalizar al paciente para un monitoreo cardíaco permanente y tratar sintomáticamente las complicaciones que pudieran aparecer hasta volver las concentraciones séricas al rango terapéutico.

ACIDO ACETILSALICILICO (AAS)

El ácido acetilsalicílico o aspirina es el fármaco de venta libre más vendido en nuestro país y su ingestión accidental es la causa más frecuente de intoxicación medicamentosa en la infancia. Esto se ve favorecido por el sabor agradable y dulce con el que se la comercializa, por el fácil acceso a la misma, ya que no requiere de la prescripción médica y por el tipo de envase, fácilmente violable por los niños. Los salicilatos tienen una larga historia de uso. En el año 1829 fue aislada la "salicilina" por Leroux quien demostró sus efectos antipiréticos. Hacia el año 1875 ya se utilizaba el salicilato de sodio para la fiebre reumática, siendo Dreser quien la incorpora como antiinflamatorio con el nombre de aspirina en 1899, manteniéndose su uso hasta la actualidad. Se indica como antitérmico, antiinflamatorio, analgésico y antiagregante plaquetario en dosis de 30 a 50 mg/Kg/día, pudiendo llegar a dosis de 80 a 100 mg/Kg/día en la artritis reumatoidea o fiebre reumática. La presentación farmacéutica más común es en comprimidos de 500 mg para los adultos y de 100 mg para los niños, encontrándose variedades en las concentraciones, así como otras presentaciones con cubiertas de disolución entéricas, según los laboratorios.

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Toxicocinética La absorción del ácido acetilsalicílico en el tubo digestivo depende de la cantidad ingerida del fármaco, del tipo de preparado y de la presencia de alimentos en el estómago. Dado que la misma se produce por difusión pasiva pH dependiente, los procesos cinéticos siguen curvas de orden uno. El pKa es de 3, lo que facilita su absorción, alcanzándose el pico máximo de concentración sérica a las 2 horas. En grandes dosis, ésta es más lenta debido a la acción inhibidora que la aspirina posee sobre el vaciamiento gástrico y a la formación en el estómago de aglomerados o concreciones de comprimidos. Los salicilatos con recubrimiento entérico tienen una absorción más lenta e irregular. Circula unida a proteínas en un 80 – 90 % a niveles terapéuticos, disminuyendo este porcentaje en concentraciones tóxicas. La vida media plasmática (t ½) es de 2 – 4.5 horas, pero en sobredosis se prolonga pudiendo llegar a 18 – 36 horas. En dosis terapéuticas la aspirina se conjuga en el hígado con ácido glucurónico para dar glucuronatos y con glicina formando ácido salicilúrico, pero con dosis tóxicas estos procesos se saturan, pasando su cinética de orden uno a orden cero. Esto evidencia por qué se producen significativas modificaciones en la salicilemia con pequeños incrementos en la dosis ingerida. La excreción es urinaria, dependiendo de varios factores: el pH de la orina (pudiendo incrementarse con la alcalinización), los niveles de potasio, la función renal y la dosis ingerida. Mecanismo de acción El mecanismo por el cual la aspirina produce sus efectos tóxicos es complejo y aún no ha sido totalmente comprendido. Sin embargo es sabido que: 1- Estimula el centro respiratorio llevando al paciente a la alcalosis respiratoria. Esto es compensado por el riñón, que incrementa la eliminación de bicarbonato, aumentando también la pérdida insensible de líquidos. Cuando las concentraciones séricas de ácido acetilsalicílico son altas, produce acidosis respiratoria secundaria a depresión del Sistema Nervioso Central (SNC). 2- Desacopla la fosforilación oxidativa dando como resultado una acidosis metabólica, el incremento de la producción de calor (hipertermia) y la hipoglucemia. 3- Inhibe algunas enzimas del Ciclo de Krebs, ocasionando un aumento de los ácidos láctico y pirúvico y como consecuencia una disminución del pH plasmático. 4- Estimula la gluconeogénesis y el metabolismo de los lípidos. 5- Interfiere en la función plaquetaria y prolonga el tiempo de protrombina. Intoxicación aguda Los efectos tóxicos de la aspirina aparecen con concentraciones plasmáticas variables, pero hay claras manifestaciones de intoxicación con una salicilemia de 50 mg%. La muerte se produce con valores cercanos a los 130 mg%, para lo cual se necesita una dosis estimada en 200 a 500 mg/Kg. Se puede clasificar a la intoxicación aguda en leve, moderada y grave según la salicilemia en función del tiempo transcurrido desde la ingesta. (Nomograma de Done). También pueden diferenciarse 3 etapas en la evolución de la enfermedad, principalmente en los niños. (Ver cuadro) Los síntomas gastrointestinales van de náuseas y vómitos a dolor epigástrico, pudiendo acompañarse de hematemesis y melena. Hay disminución de la motilidad intestinal. Las perforaciones gástricas se han asociado a ingestas de grandes cantidades de aspirina, siendo poco frecuentes. Puede haber hepatotoxicidad cuando los niveles séricos superan los 20 mg%. A nivel metabólico ocurren gran parte de las manifestaciones, habiéndose ya comentado la fisiopatología. Hay alcalosis respiratoria secundaria a la taquipnea y acidosis metabólica con aumento del Anion Gap. En los niños la acidosis metabólica se instala más temprana en la evolución, pudiendo no advertirse la alcalosis respiratoria y generalmente hay hipoglucemia, mientras que en los adultos la presencia de hiperglucemia es lo más frecuente. La fiebre y deshidratación traen como consecuencia taquicardia e hipotensión ortostática. También hay alteraciones en el balance de electrolitos: hipocalcemia, responsable de la tetania y las parestesias, hipokalemia, que puede producir arritmias cardíacas, hipo o hipernatremia. En el Sistema Nervioso Central las manifestaciones son marcadas: tinnitus, disminución de la agudeza auditiva, vértigo, alucinaciones, agitación, letargia, estupor, convulsiones, coma. Puede haber edema cerebral. Oliguria, con daño tubular renal y uremia pueden aparecer. Edema pulmonar e insuficiencia respiratoria son menos frecuentes. Aunque produce disfunción plaquetaria, hipoprotrombinemia, disminución del factor VII e incremento en la fragilidad capilar, estos trastornos contribuyen, pero raramente son la causa cuando hay hemorragias gástricas, que se atribuyen a erosión directa de la mucosa. ETAPA 1 2 3 EVOLUCION MANIFESTACIONES (en hs post-ingesta) 0,5 a 12* Taquipnea por estimulación directa del centro respiratorio: alcalosis respiratoria y alcaluria. Pérdida de K+ y Na+. Puede no estar presente en lactantes. 12 a 24* Depleción renal de K+. Hipokalemia. Aciduria. >24* Acidosis metabólica. Deshidratación. Desacople de la fosforilación oxidativa. Hipo o hiperglucemia. Cuadro. Etapas de la Intoxicación Salicílica. *En los lactantes la evolución es más rápida.

Diagnóstico Debe medirse la concentración sanguínea de aspirina (salicilemia) para confirmar la intoxicación y tratarla adecuadamente. 3

Un método cualitativo sencillo y rápido, como procedimiento de apoyo orientador, consiste en el agregado de algunas gotas de tintura de cloruro férrico al 10 % a 1 ml de orina hervida. Cambios en la misma hacia el color violeta indican la presencia de salicilatos. Esta reacción puede tener falsos positivos, pero es raro un resultado falso negativo. Tratamiento Todo paciente en quien se sospeche la intoxicación por aspirina, se someterá a estricta vigilancia médica. La gravedad y pronóstico de la enfermedad se determina por los niveles plasmáticos de salicilatos, el tiempo transcurrido desde la administración, la posible dosis y la existencia de dosis reiteradas. La intoxicación por ácido acetilsalicílico no tiene tratamiento específico. En los casos más leves se realizará el rescate del tóxico con vómito provocado o lavado gástrico, según corresponda (hasta 2 – 3 horas de la ingesta), y se administrará carbón activado (50 g en adultos, 1 g/Kg en niños) y purgante salino (sulfato de magnesio o de sodio 300 mg/Kg en los niños, 30 g en los adultos). (Ver capítulo de Tratamiento General de las Intoxicaciones). En los casos más severos y debido a las masas sólidas de comprimidos que suelen formarse en el estómago, se justifica realizar las medidas de rescate hasta las 12 horas de la ingesta. Luego se continuará con carbón activado seriado (diálisis intestinal) cada 4 – 6 horas y se iniciará hidratación parenteral. Deben corregirse la hipoglucemia, la hipocalcemia, la hipokalemia y la hiponatremia, cuando estuvieran presentes. Se corregirá la acidosis metabólica con bicarbonato de sodio 1 – 2 mEq/Kg en bolo, si el pH en sangre arterial es inferior a 7,2 y luego se medirá nuevamente. Cuando el pH sea superior a 7,25 el bicarbonato de sodio puede administrarse por infusión continua. La hipoprotrombinemia será tratada con vitamina K1 (fitonadiona): 5 mg/día por vía intravenosa. La hipertermia se tratará con medios físicos. La alcalinización de la orina es un factor determinante en la excreción de la aspirina. En condiciones normales, esta droga es excretada por filtración glomerular y por secreción tubular. Sin embargo, los salicilatos se reabsorben en el túbulo contorneado proximal, siendo este proceso pH dependiente. Cuando el pH de la orina se incrementa de 5 a 8, el clearance de salicilatos aumenta 10 – 20 veces. Hay diversas formas sugeridas de alcalinización, siendo una de ellas el agregado de 50 mEq de bicarbonato de sodio a 500 ml de una solución de dextrosa al 5 %, administrado a razón de 200 ml/hora en los adultos. De no existir insuficiencia renal, a esta solución se le agregarán 10 a 20 mEq de potasio. Está contraindicado el uso de acetazolamida para alcalinizar la orina, por la producción de acidosis metabólica. En los niños la alcalinización no debe comenzarse hasta que no se haya corregido la hipokalemia, si la hubiere. La hemodiálisis se indicará en intoxicaciones con una salicilemia superior a 100 – 120 mg%, en pacientes con insuficiencia renal, edema pulmonar, alteraciones persistentes del SNC, deterioro progresivo de los signos vitales o acidosis metabólica que no responde a la corrección con bicarbonato. La hemoperfusión es poco efectiva, ya que no corrige las alteraciones electrolíticas. Intoxicación crónica El diagnóstico de la intoxicación crónica por ácido acetilsalicílico es difícil tanto en los niños como en los adultos, y en especial en los ancianos. Es frecuente que los pacientes se encuentren con otras patologías que lo conducen a la sobredosificación prolongada e ignorada por ellos, por lo que entonces tampoco informan al médico. Cabe señalar que pequeños incrementos en la dosis en personas que usan habitualmente esta droga, así como una leve disminución de su metabolismo o de la función renal, pueden acompañarse de una sustancial elevación de los niveles séricos de la aspirina. En los niños puede manifestarse con hiperventilación, acidosis, deshidratación, trastornos hidroelectrolíticos y de la coagulación y alteraciones en el nivel de conciencia. En la edad adulta a estas manifestaciones se agregan náuseas, tinnitus y disminución de la agudeza auditiva. Debe pensarse siempre en la intoxicación salicílica crónica en pacientes con edema pulmonar no cardiogénico o con alteraciones en el equilibrio ácido - base, en especial con acidosis metabólica y en presencia de hipouricemia (por el efecto uricosúrico de la aspirina). Tratamiento Se suspenderá inmediatamente la administración de la droga, se hospitalizará al paciente y se indicará hidratación parenteral. La alcalinización de la orina es efectiva, pero no lo es la administración de carbón activado seriado. En presencia de edema de pulmón, confusión o severa acidosis metabólica puede indicarse hemodiálisis. Síndrome de Reye Se ha asociado epidemiológicamente el empleo de salicilatos con la lesión hepática grave y la encefalopatía observada en el Síndrome de Reye. El uso de aspirina está contraindicado en niños y adolescentes con varicela o influenza, ya que este síndrome, aunque raro, es una consecuencia a menudo fatal en estas infecciones. Algunos autores sugieren que la aspirina junto a la enfermedad viral actuarían para dañar las mitocondrias en personas genéticamente predispuestas. PARACETAMOL (ACETAMINOFENO) El paracetamol fue usado por primera vez en medicina en 1893 por von Mering, pero en 1949, al conocerse que era el principal metabolito activo de la fenacetina y de la acetanilida, su uso se intensificó. Es indicado como analgésico y antipirético, con baja toxicidad en dosis terapéuticas, pero gran morbilidad y mortalidad en dosis tóxicas, por lo que el médico de emergencia no puede desconocer los aspectos de esta intoxicación. 4

Las presentaciones farmacéuticas más comunes son: comprimidos de 500 mg, supositorios de 150 a 600 mg y gotas para niños(100mg/ml). Toxicocinética Todos los preparados se absorben por vía digestiva fácilmente, alcanzándose el pico plasmático a los 20 – 90 minutos de la administración. La dosis terapéutica es de 10 a 15 mg/Kg repetida 3 o 4 veces hasta un total de 2,6 g diarios en los adultos. Las concentraciones plasmáticas terapéuticas van de 5 a 20 g/ml. Tiene un volumen de distribución de 0,9 a 1 l/kg y una cinética de eliminación de primer orden. La vida media (t ½) es de 1 a 3 horas, aunque se prolonga en lactantes, ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática. Se metaboliza en hígado donde el 90 % se convierte en conjugados glucurónidos y sulfatos que son inactivos y carecen de efectos tóxicos. Un 5 % es convertido por el sistema P450 a un producto intermedio de gran reactividad y toxicidad, el N – acetil – parabenzo – quinonimina (NAPQI), que es rápidamente inactivado por conjugación con glutation, y el resto se elimina sin transformar por orina. Fisiopatología de la intoxicación Con la administración de una dosis de paracetamol superior a 140 – 150 mg/Kg en los niños o 7,5 g en los adultos, se producen cantidades excesivas del mencionado metabolito tóxico (NAPQI), aumentando los requerimientos de glutation para su inactivación. Como la generación de éste último se produce por un proceso enzimático saturable y bastante lento, su utilización supera esta capacidad espontánea de regenerarse. Entonces, cuando el aporte de glutation desciende por debajo del 30 % de lo normal, el metabolito causa la muerte celular con necrosis hepática centrilobulillar. Intoxicación aguda La intoxicación aguda con paracetamol es grave por lo que es esencial que el diagnóstico y tratamiento se realicen precozmente. Se pueden evidenciar en esta patología 4 fases o etapas: Fase 1 (0,5 a 24 horas después de la ingestión) Los pacientes pueden estar asintomáticos en esta etapa, aunque son frecuentes náuseas, vómitos, palidez, sudoración y malestar general. En los niños son más frecuentes los vómitos, pero no la sudoración. Si hay pérdida de conciencia deben descartarse otras patologías. Fase 2 (24 a 48 horas después de la ingestión) Es la etapa del comienzo de las manifestaciones hepáticas, con disminución de los síntomas anteriores. Se manifiesta con dolor en hipocondrio derecho que se acompaña de aumento de las enzimas hepáticas, de la bilirrubina sérica y del tiempo de protrombina, además de hipoglucemia. Puede haber dolor lumbar, hematuria, proteinuria y oliguria Fase 3 (72 a 96 horas después de la ingestión) Es el periodo de máxima hepatotoxicidad, dependiendo las manifestaciones de la gravedad de la intoxicación. En los casos más serios puede evidenciarse una insuficiencia hepática fulminante con encefalopatía, hipoglucemia y hemorragias por alteraciones de la coagulación. La ictericia raramente aparece antes del 4º o 5º día de evolución. Algunas complicaciones poco frecuentes son: pancreatitis, metahemoglobinemia y anemia hemolítica, entre otras. La muerte se produce por hemorragias, edema cerebral o pulmonar (falla multiorgánica), generalmente entre el 7º y el 10º día. Fase 4 (4 a 15 días después de la ingestión) Los pacientes que sobreviven entran en esta etapa de recuperación, donde la regeneración hepática y renal son completas. Diagnóstico En aquellos pacientes en que la dosis administrada es desconocida o la información obtenida del paciente no se presuma fidedigna, debe realizarse una determinación de la concentración de acetaminofeno en plasma. El momento considerado más oportuno para la toma de la muestra es a las 4 horas de la ingestión o en un momento posterior (después de la fase de distribución). Niveles de paracetamol en plasma a las 4 hs superior a 150ug/ml o niveles a las 12 hs mayor a 35 ug/ml indican potencial hepatotoxicidad y tienen indicación de tratamiento con antídoto. Los exámenes de laboratorio incluyen la evaluación de las funciones hepática y renal, la amilasemia y glucemia. Tratamiento 1- Decontaminación: Se indicará jarabe de Ipecacuana para provocar el vómito, excepto que haya alteraciones de la conciencia. Si el paciente consulta antes de las 6 horas de la ingesta, se administrará una única dosis de carbón activado y catártico salino. Nota: si bien el carbón activado puede interferir con el antídoto específico del paracetamol, la N – acetilcisteína (NAC), algunos estudios han demostrado que los niveles séricos de éste disminuyen solo el 30 % cuando es administrado por vía oral, media hora después del adsorbente. 2Tratamiento específico: La N – acetilcisteína (NAC) es un derivado del aminoácido cisteína el cual constituye la porción central de la molécula de glutation. Al administrarse NAC, ésta proporciona el suficiente glutation para conjugar el metabolito hepatotóxico del paracetamol, transformándolo en otro no tóxico. 5

Se presenta en solución al 20 % para uso por vía oral, debiendo indicarse una dosis de carga de 140 mg/Kg y una de mantenimiento de 70 mg/Kg cada 4 horas que se repite 17 veces. Esta solución debe ser diluida al 5 % con agua o jugo de fruta. Si el paciente vomita dentro de la primera hora de ingerida la dosis del antídoto, se repetirá la misma. La NAC es más efectiva cuando comienza a ser administrada dentro de las primeras 8 horas después de la ingestión. SALES DE HIERRO La intoxicación con sales de hierro es frecuentemente accidental, en especial en los niños, siendo medicamentos que se encuentran habitualmente en los hogares luego del período del embarazo y posparto. Además muchos de los preparados son comprimidos vistosos y coloridos, atractivos para los niños y están accesibles a ellos por creencia de sus padres que se tratan de medicamentos no potencialmente tóxicos. Fisiopatologia El hierro es el metal más abundante y es esencial para el organismo. Participa en la síntesis de hemoglobina, mioglobina, citocromos y proteínas de transporte. El contenido corporal es regulado por cambios en la absorción y carece de efectivos mecanismos de eliminación. De los 10 a 20 mg del hierro elemental que se ingiere en la dieta normalmente se absorbe un 10 % en el duodeno y yeyuno, encontrándose en estado ferroso (fe++). Luego se oxida a estado férrico (fe+++) y se une a la transferrina, molécula de transporte que lo libera en un 80 a 90 % en la medula ósea para la eritropoyesis. El exceso de hierro es almacenado como ferritina o hemosiderina. No existen mecanismos significativos de excreción, la eliminación por heces por descamación de células de la pared intestinal es de 1 mg día, en las mujeres en período menstrual asciende a 2 mg día. Por lo que en condiciones habituales el balance entre el ingreso y el egreso de hierro es neutro. La capacidad total de transporte del hierro esta dada por los sitios de unión del hierro a la transferrina y es de aproximadamente 300 ug/dl. Normalmente solo un 20 a 45 % de los sitios están ocupados. Los valores normales de ferremia son entre 70 y 175 ug/dl. La toxicidad del hierro esta dada por un efecto cáustico directo sobre la mucosa gastrointestinal y por el hierro libre en circulación que una vez saturada la capacidad de transporte de la transferrina, difunde por si mismo dentro de las células, causando peroxidación lipídica de membranas, disfunción en la capacidad energética celular, seguida de muerte celular. Toxicidad El daño gastrointestinal esta dado por un efecto cáustico directo sobre la mucosa, causando hemorragias, necrosis, perforación y peritonitis. Estas alteraciones pueden desarrollar 4 a 6 semanas complicaciones como obstrucciones. La afectación cardiovascular, se presenta con hipotensión arterial o shock. Es producida primariamente por pasaje de plasma de intravascular al extravascular, por efecto vasodilatador post arteriolar directo del hierro. Sumado a esto, están las perdidas de volumen por hemorragias y un efecto depresor miocárdico directo por toxicidad celular. El compromiso metabólico esta dado por una acidosis metabólica con anión gap aumentado. Existen varias causas que llevan a la acidosis. El pasaje del estado ferroso a férrico puede jugar un rol con la liberación de un hidrogenión. La alteración en la función mitocondrial celular y la hipoperfusión fuerzan la glucólisis anaeróbica con la consiguiente producción de ácido láctico. Las manifestaciones hepáticas aparecen después de las 24 hs, y van desde cambios leves hasta necrosis con aumento de transaminasas y coagulopatías. El compromiso del sistema nervioso central, desde una ligera depresión del sensorio al coma, es secundario a la hipoperfusión y a la acidosis. Clinica Los síntomas iniciales se deben al efecto corrosivo de las sales de hierro sobre la mucosa gastrointestinal. Habitualmente se presentan dentro de las 6 hs posteriores a la ingesta, si no aparecen es probable que la ingesta no haya sido masiva. Los mismos constan de nauseas, vómitos y diarrea explosiva a veces hemorrágica, pudiendo evolucionar el cuadro al shock hipovolémico y a la acidosis metabólica. La siguiente fase, en las próximas 24hs hasta las 48hs posteriores a la ingesta puede presentarse un periodo de relativa quiescencia con restablecimiento hemodinámica. Luego de este periodo, nuevamente se recrudecen los síntomas gastrointestinales con empeoramiento del estado hemodinámico agregándose elevación de transaminasas y alteración de la función hepática y renal. La cuarta fase es la de las secuelas, que aparecen entre las 2 y 6 semanas posteriores a la ingesta, pudiendo desarrollarse estenosis intestinal o pilórica con o sin obstrucción y cirrosis hepática. DOSIS Dosis menores a 20 mg/Kg de hierro elemental no son tóxicas Dosis entre 20 y 60 mg/Kg de hierro elemental son potencialmente tóxicas. Dosis mayores a 60 mg/Kg de hierro elemental son tóxicas. 6

Dosis letal mayor a 200mg/kg de hierro elemental La cantidad de hierro elemental por comprimido depende del tipo de sal presente en el preparado. Por ejemplo, el sulfato ferroso contiene un 20% de hierro elemental, el fumarato ferroso un 33%, el gluconato ferroso un 12%, y el carbonato ferroso un 48%. Para calcular la dosis total ingerida de hierro elemental. * número de comprimidos x cantidad de sal de hierro(mg) x porcentaje de FE elemental peso del paciente (Kg) TEST DE PRUEBA CON DEFERROXAMINA La deferroxamina es un quelante específico del hierro, que se une al hierro libre del plasma, atraviesa las membranas plasmáticas y mitocondrial pero no remueve el hierro unido a la transferrina a la hemoglobina o al citocromo. La deferroxamina se une al ión férrico y forma en complejo llamado ferroxamina que se elimina por orina, tornando su color anaranjado o rojizo. 100mg de deferroxamina se unen a 9 ug de hierro libre. El test de deferroxamina se realiza administrando 50 a 90 mg/Kg IM y se observa el cambio de coloración de la orina lo cual demuestra la presencia de hierro libre quelable. Estudios Complementarios - RX DE ABDOMEN: Los comprimidos pueden visualizarse como imágenes redondeadas radioopacas a nivel gástrico o como masas al formar concreciones adheridas a la pared gástrica. La Rx de abdomen sirve como guía de tratamiento para verificar la remoción de los comprimidos con las maniobras de decontaminación gastrointestinal. La presencia de Rx de abdomen positiva luego del VP o LG debe considerar la implementación de una irrigación gastrointestinal (IGI) para eliminar los comprimidos. - LABORATORIO: Urea, creatinina, hemograma, EAB, electrolitos, transaminasas, glucemia y coagulograma. - FERREMIA: Niveles de ferremia entre 50 y 175 ug/dl, son normales. Valores mayores de 300ug/dl son tóxicos dado que superan la capacidad de transporte del hierro de la transferrina. Niveles mayores de 500 ug/dl indican la necesidad de tratamiento quelante independientemente de la presencia de síntomas. Con niveles entre 300 y 500ug/dl el tratamiento quelante se inicia según la presencia o no de síntomas y los valores de nuevas determinaciones de ferremia hasta las 8hs posteriores a la ingesta. Tratamiento Las medidas de rescate gastrointestinal como el VP y el LG pueden ser implementadas, y posteriormente verificar la remoción de los comprimidos con controles radiográficos. En caso de que el VP o el LG no haya sido exitoso y las radiografías abdominales identifiquen la persistencia de los comprimidos se debe considerar la realización de maniobras de irrigación gastrointestinal (IGI). La deferroxamina, quelante especifico del hierro, se administra 90 mg/Kg IM hasta 1 gr en los niños y 2 gr en los adultos, cada 6 a 8 hs hasta una dosis total máxima de 6gr. Si el paciente está con inestabilidad hemodinámica severa puede dar en forma de infusión IV continua. (15 mg/Kg/h hasta un máximo de 6 gr en total). No debe usarse por vía oral, la hipotensión arterial es el efecto adverso más frecuente. Las indicaciones de tratamiento quelante son niveles de ferremia superiores a 500ug/dl, ingesta de dosis superiores a 60 mg/Kg, paciente con historia de ingesta de sales de hierro con síntomas de severa intoxicación. Los pacientes con síntomas leves o que ingirieron dosis entre 20 y 60 mg/Kg se deben someter a medidas de rescate y observar, si elevan los niveles de ferremia a más de 300 ug/Kg o presentan una Rx de abdomen (+) o un test de deferroxamina (+), hay que realizarles tratamiento quelante. VITAMINAS Intoxicacion por Vitamina A La vitamina A cumple con varias funciones importantes en el organismo, es fundamental en la función de la retina, para el crecimiemnto y diferenciación del tejido epitelial y óseo, para la reproducción, el desarrollo embrionario, la función inmunitaria, como cofactor de múltiples reacciones bioquímicas. La vitamina A pertenece al grupo de las denominadas vitaminas liposubles, las mismas se acumulan en el organismo a diferencia de las hidrosolubles que se eliminan facilmente, por ello la toxicidad es más probable. Los alimentos que son fuente de vitamina A son el hígado (vacuno, de pescado), manteca, quesos, leche entera, yema de huevo, etc. El exceso en el consumo de estos alimentos podría, en algunas circunstancias provocar un cuadro de intoxicación, pero sin dudas la causa más frecuente de esta es la ingesta exagerada de suplementos vitamínicos. Los carotenos, precursores de la vitamina A son abundantes en verduras como zanahoria, zapallo, calabaza, pero su consumo no genera toxicidad. Los preparados comerciales de vitamina A se utilizan para la prevención y tratamiento de estados carenciales, a sus derivados (ácido isotretinoinico y tretinoico) se los usa en patologías de la piel como acné, psoriasis, ictiosis, etc. Se los usa en combinación con minerales u otras vitaminas como suplemento dietario, aún en personas con buen estado de salud (según datos de E.E.U.U. el 50% de su población consume suplementos de vitaminas y/o minerales). INTOXICACION AGUDA 7

Tras la ingesta de vitamina A más del 90% se absorve en un intestino sano en presencia de sales biliares y enzimas pancreáticas, se une a una proteína celular que une al retinol (CRBP), se vuelcan a la circulación viajando en los quilomicrones y a dosis muy altas también lo hacen en las lipoproteínas de baja densidad alcanzando su máxima concentración en plasma aproximadamente cuatro horas después de la ingesta. Las capta el hígado y allí se acumulan. El límite normal en plasma del retinol es de 30 a 70 microgramos / dl. Se excreta en cantidades similares por bilis y orina. Las manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por vitamina A se caracteriza por presentar náuseas, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gingival, cefaléa, edema de papila, diplopia, en los lactantes se observa irritabilidad y abombamiento de las fontanelas. Más tardíamente aparece descamación generalizada de la piel (los preparados para niños que se usan habitualmente contienen 5000 UI cada 0,6 ml que es la dosis que se suele indicar. La intoxicación se produce con la ingesta de veinte veces o más, de los requerimientos diarios). INTOXICACION CRONICA La intoxicación crónica se puede producir con la ingesta de 25000 UI diarias durante períodos prolongados y se caracteriza por hiperostosis, dolores óseos y articulares, alopecia, sequedad y fisura de los labios, anorexia, hepatoesplenomegalia, febrícula, hipertensión endocraneana y síntomas de pseudo tumor cerebral, con hidrocefalia transitoria. El consumo en exceso de alfa o beta carotenos produce coloración ictérica, con tinte anaranjado, sobre todo en palmas y plantas pero siempre respeta las escleróticas. La vitamina A puede producir malformaciones fetales sobre todo durante el primer trimestre, ante la necesidad de administrarse durante el embarazo debe hacerse con mucho cuidado. DIAGNOSTICO Como dato analítico diagnóstico de considera la elevación de ésteres de retinol en suero. La concentración de la proteína CRBP es normal y el exceso de vitamina A viaja unida a las lipoproteínas de baja densidad. TRATAMIENTO La estrategia terapéutica consiste fundamentalmente en la supresión de la ingesta de vitamina A, tras la cual sobreviene el alivio de los síntomas que suele ser rápido. Puede en algunos casos quedar una hepatopatía residual. Se recomienda la anticoncepción en las mujeres durante algunos meses en las que han sido expuestas a altas dosis de vitamina A, isotretinoína y tretinoína, y hasta dos años si se expusieron a altas dosis de los derivados sintéticos como la acitretina y etretinato. Intoxicacion por Vitamina D La vitamina D participa en conjunto con la hormona paratiroidea regulando la homeostasis del calcio y los fosfatos. La vitamina D actúa como conservador de los niveles plasmáticos de calcio facilitando su absorción intestinal disminuyendo la excreción renal y aumentando la movilización desde el hueso. La vitamina D puede provenir de la dieta, o bien sintentizarse en el organismo (en la piel por acción de la luz solar) y ambas deben activarse para formar el metabolito activo 1,25 dihidroxivitamina D. El mecanismo de acción de la vitamina D es semejante al de las hormonas tiroideas y esteroideas, interactuando con el ADN para inhibir o estimular la transcripción genética. Los requerimientos de vitamina D se cubren con facilidad en los países tropicales por la exposición a la luz solar de sus habitantes, en los climas más fríos los requerimientos deben ser cubiertos con los alimentos, hoy en día se la encuentra adicionada a muchos alimentos de consumo frecuente, leche, quesos, cereales, etc., con lo cual una dieta normal cubre los requerimientos de la población en general. En los lactantes se suele adicionar suplementos vitamínicos con vitamina D para la profilaxis del raquitismo. Estos preparados son muy usados en pediatría. Se los utiliza también para prevenir y tratar la osteoporosis, hipoparatiroidismo, etc La administración excesiva o prolongada en cantidades abundantes puede desencadenar alteraciones del metabolismo del calcio que traen aparejado el cuadro clínico de la intoxicación la cual está comandada por la hipercalcemia. En líneas generales cuando los valores de calcemia son superiores a 11,5-12 mg/dl suelen comenzar los síntomas, observándose cuadros muy severos con valores superiores a 15 mg/dl. La intoxicación suele comenzar con náuseas, vómitos, sequedad de boca, cefaleas, astenia, anorexia, y puede ir agravándose con poliuria, orina turbia, nefrocalcinosis y deterioro de la función renal, a nivel cardíaco puede haber acortamiento del QT en el electrocardiograma, alteraciones del ritmo cardíaco (son especialmente sensible aquellos pacientes con insuficiencia renal, ateroesclerosis, en tratamiento con digitálicos, etc), puede haber un ligero aumento de la tensión arterial. Pueden observarse depósitos de calcio en la córnea y conjuntiva, y calcificaciones múltiples de tejidos blandos, evidenciables mediante los rayos X, estos últimos son más comunes en la intoxicación crónica. Si la intoxicación ha sido severa, con un solo episodio de hipercalcemia importante, se puede detener el crecimiento óseo incluso durante meses y afectar la talla final del niño. El consumo de grandes cantidades de vitamina D durante el embarazo puede resultar teratogénico. Las causas de hipercalcemia son muy variadas y según la misma el tratamiento difiere en algunos puntos. Para la hipercalcemia provocada por la intoxicación con vitamina D, el primer paso terapéutico es mantener un estado de hidratación normal con esto se consigue facilitar la eliminación renal del calcio disminuyendo entonces el riesgo de que este precipite en los túbulos. Se puede sumar aquí un diurético como la furosemida que también facilita la excreción de calcio. Siempre se deben monitorear los niveles de K+ y de Mg ++, se debe evitar la deshidratación. Siempre que se utilicen diuréticos es aconsejable mantener una buena hidratación con solución salina, agregando K+ y Mg ++ si fuese necesario. Los glucocorticoides en los pacientes intoxicados por vitamina D aumentan la excreción urinaria de calcio y disminuyen la absorción de éste, aunque los efectos no son inmediatos pudiendo aparecer luego de uno o dos 8

días. Se puede utilizar prednisona de 40 a 100 mg por día o algún equivalente dividido en cuatro tomas diarias. Se debe también limitar la ingesta de calcio con la dieta. Si el cuadro se complica con insuficiencia renal el tratamiento de elección en ese caso es la diálisis. Hay experiencias que mostraron buenos resultados en la disminución de la calcemia, tanto en adultos como en niños, con el uso de bifosfonatos. La calcitonina es útil para disminuir la calcemia en un primer momento, actúa rápidamente y por cortos períodos, de todas maneras el descenso de la calcemia no es muy marcado y posee efectos adversos potencialmente graves. Tanto los bifosfonatos como la calcitonina se aconseja su utilización solo en casos de hipercalcemia severa que comprometen la vida. Se debe manejar la tríada terapéutica de hidratación, diuréticos y glucocorticoides.

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