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5 - Metanol

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PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

Metanol CH3 I OH SINONIMIA

ALCOHOL METÍLICO

Beatriz Di Biasi

Alcohol de Madera

CARACTERÍSTICAS FÍSICO QUÍMICAS Incoloro Volátil Olor dulce Sabor urente Se obtiene por destilación de Madera o por hidrogenación catalítica del CO USOS Disolvente Universal Solvente industrial Solvente Pinturas Solvente de Goma Laca y Barnices Anticongelante Removedor Pinturas Desnaturalizante del alcohol TIPO DE INTOXICACION Accidental Intencional Epidémica

Suele aparecer como brotes epidémicos; la aparición de casos aislados, generalmente está en relación con alcohólicos crónicos tras ingesta voluntaria sustitutiva del etanol o tentativas suicidas. CINETICA 1. Absorción Por todas las vías (piel, digestiva, respiratoria) pero la digestiva es la forma más frecuente. 2. Distribución Se distribuye de acuerdo al contenido de agua de los tejidos ( VD 0.6 L/Kg. ) hasta una semana después de su ingestión pueden hallarse concentraciones superiores a la del plasma en LCR , jugo gástrico y humor acuoso .No tiene unión a proteínas, razón por la cual se puede dializar. 3. Metabolismo No se conoce por completo la suerte metabólica del metanol. Su biotransformación se realiza en el hígado y de un 3· a un 5% se excreta sin cambios. En su mayor parte parece ser metabolizado de manera análoga a como lo hace el alcohol etílico a través de la enzima alcohol deshidrogenasa, aunque esta tiene menos afinidad por el metanol y por lo tanto su metabolismo se produce a una velocidad mucho menor. Su velocidad de metabolización es 5 veces menor que la del etanol, su vida media es de 12 a 14 hs. (con diálisis =2.5) .Su cinética es de orden 1. La enzima alcohol deshidrogenasa, es 22 veces más afín por el etanol que por el metanol, razón por la cual se utiliza el etanol como antídoto de esta intoxicación, ya que al preferir la enzima como sustrato el etanol se evita la formación de los metabolitos tóxicos del metanol el formaldehído y el ácido fórmico ETANOL Alcohol deshidrogenasa METANOL

ACETALDEHÍDO Aldehído deshidrogenasa ÁCIDO ACETICO

FORMALDEHÍDO

ÁCIDO FÓRMICO

Tanto el formalaldehído como el ácido fórmico son potentes inhibidores de los sistemas citocromo-oxidasa interfiriendo en el metabolismo oxidativo, produciendo así la mayor parte de sus efectos nocivos. 4. Eliminación El 80 % se metaboliza en el hígado el 10-20% restante se excreta sin cambios por los pulmones y un 3% por el riñón.

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ALCOHOL METILICO 1. Presenta el Fenómeno de Activación Tóxica: Producción de metabolitos de toxicidad creciente. 2. Su velocidad de metabolización es 5 veces menor que la del etanol. TOXICODINAMIA Metanol Irritante directo Disolvente de grasas (fluidifica y altera las membranas) Formalaldehído Gas Gran difusibilidad Más soluble en agua que en grasas Se acumula en compuestos ricos en agua ( Globo ocular , LCR ) Precipita las proteínas ( se une al grupo amino de los Aa , formando Base Shiff ) Alcanza altas concentraciones en pulmón Inhibe la citocromo oxidasa Acido Fórmico Liquido irritante Muy soluble en agua , insoluble en grasa Fuerte carácter ácido Inhibe la citocromo oxidasa Uno de los efectos mas extraños y aún inexplicados de la intoxicación con metanol es la variabilidad de su dosis tóxica. Se han descripto intoxicaciones fatales con cantidades tan pequeñas como 15 ml. y otras cercanas a los 500 ml. que no han tenido un curso mortal. CUADRO CLÍNICO Periodo de latencia o asintomático Todos los trabajos señalan un período de latencia variable de aproximadamente 12 hs. ( hasta 48 hs. ) posiblemente se deba a su lenta conversión metabólica en sus metabolitos más tóxicos. 1er. Periodo ó Sintomático inicial Efecto narcótico similar al del alcohol, puedo o no presentar aliento etílico. Alteraciones neurológicas de gravedad variable Agitación e inquietud Astenia, debilidad Cefalea pertinaz Náuseas y vómitos Dolor abdominal. Alteraciones visuales, inicialmente visión borrosa, fotofobia. Acidosis Metabólica 2do. Período o de la Acidosis Metabólica Depresión del SNC. Acidosis metabólica descompensada, no acompañada de depresión respiratoria o hipercapnia Disminución de la agudeza visual, diplopía. Dilatación pupilar, presentan una respuesta lenta al estimulo luminoso (en el fondo de ojo hay edema de papila e hiperemia retiniana en forma característica) Respiración rápida y superficial. Cianosis de piel y mucosas. 3er. Período o de la Lesión Neuronal Hipotensión marcada. Colapso circulatorio. Midriasis bilateral, ceguera Delirio Coma profundo Acidosis intensa Taquipnea Respiración de Kussmaul Insuficiencia respiratoria Apnea Convulsiones Paro respiratorio ( tórax fijo en inspiración completa ) Muerte

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PATOGENIA Acidosis metabólica con anión GAP elevado La patogenia de la acidosis se explica por la presencia de ácido fórmico y ácidos producidos por el metabolismo intermedio a los que se agregan una cantidad extra aportada por el ácido láctico y los cuerpos cetónicos. Lesión Neuronal En las intoxicaciones agudas se ha descripto derivado de la lesión neuronal, necrosis retiniana y de los ganglios basales, la necrosis bilateral y simétrica en el putamen y hemorragias en la sustancia blanca subcortical, muy similares a las observadas en la intoxicación por tricloroetano y monóxido de carbono. El ácido fórmico, produce una abolición de la glucólisis retiniana y un bloqueo de la acción de la alcohol deshidrogenasa encargada de reducir el retineno a vitamina A e inhibición del transporte axoplasmático normal dependiente del metabolismo oxidativo. La mayor susceptibilidad estaría dada por a- Critica y escasa concentración de citocromo-oxidasa en el disco óptico b- Alta concentración de formiato a la que este se encuentra expuesto. Las alteraciones de la visión generalmente ocurren al inicio del cuadro clínico. DIAGNOSTICO 1- Antecedentes de ingesta de alcohol 2- Visión borrosa 3- Acidosis metabólica , con anión GAP elevado El diagnóstico se basa en la presencia de acidosis metabólica, con brecha aniónica y cloro normal, debido a la retención de ácidos orgánicos de origen desconocido, acompañada de hipokalemia (debido a la unión del potasio con ácido fórmico formando formiato de potasio) Acidosis Metabólica con anión GAP elevado + Alteraciones de la Visión + Dolor abdominal

LABORATORIO 1. Estado Ácido-Base 2. Rutina de laboratorio + Amilasa 3. Ácido fórmico en orina. 4. Cálculo del Anión GAP 5. Cálculo de la Osmolaridad Una vez que se inicia el metabolismo del metanol a formaldehído, este último no se puede detectar, por ser un producto muy reactivo, no así el ácido fórmico el cual se puede medir en sangre y orina aún cuando los niveles de metanol en sangre sean negativos. La eliminación de ácido fórmico aumenta en presencia de ácido fólico, ya que este último promueve la conversión del ácido fórmico a dióxido de carbono y agua, evitando de esta manera la toxicidad. ESPECIFICOS 1- Metanol en sangre y en orina El metanol se cuantifica por cromatografía de detección de etanol. Existe un cribado que se basa en la conversión del metanol a formaldehído; no lo distingue del etilenglicol, aunque sí del etanol 2- Fondo de ojo Hiperemia del disco óptico con bordes borrosos (edema retiniano), hemorragia retiniana. TRATAMIENTO De Rescate: Antes de las 6 (seis) primeras horas, lavado gástrico con solución bicarbonatada al 2 - 10%. El carbón activado y el purgante salino resultan ineficaces, así como las medidas para forzar la diuresis De Sostén: El tratamiento debe iniciarse con la: 1. Estabilización de vía aérea 2. Soporte circulatorio 3. Corrección de la acidosis 4. Oclusión ocular temprana 5. Protectores gástricos a dosis usuales El desequilibrio ácido-base se corregirá con bicarbonato de sodio a 1-2 meq/Kg y se continuará su uso según el déficit de bases; se iniciará dexametasona 8 mg IV C/8h para disminuir la inflamación del nervio óptico; las convulsiones se controlarán con diazepam ; en caso de edema cerebral se aplicará manitol. Específico: Etilterapia

Fundamentos - Disminuir la formación de metabolitos tóxicos . - Competencia a nivel del sustrato enzimático de la alcohol deshidrogenasa - La alcohol deshidrogenasa es 22 veces más afín por el etanol que por el metanol

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- Bloqueo del metabolismo del metanol Dosis de carga : 0.75 ml. / Kg. Dosis de Mantenimiento: 0.50 ml./Kg./Dosis a pasar durante 4 (cuatro) días según esquema: 1er. día cada 4 horas. 2do.día cada 6 horas. 3er. día cada 8 horas. 4to. día cada 12 horas. Indicaciones de Diálisis: 1. pH < 7.3 2. Acidosis que no corrige con Bicarbonato 3. Metanol en sangre > 50 mg/100ml. 4. Pte. Inconsciente de ingreso Como alternativa tenemos la hemodiálisis, cuatro veces más eficaz que la diálisis peritoneal. Elimina tanto el metanol como el formaldehído y el ácido fórmico; disminuye la vida media del metanol a 2,5 horas. Para mantener los valores de metanol por debajo de 0,2-0,3 g/l pueden requerirse hasta 12 horas de tratamiento con hemodiálisis. OTROS TRATAMIENTOS Administración de folato, a dosis de 50-70 mg. cada 4 horas por vía intravenosa, aumenta la eliminación de ácido fórmico, disminuyendo la vida media del formato, así como la administración de 4-metilpirazole, que inhibe la 1-25 alcohol deshidrogenasa. El fomepizole (4-metilpirazole), es un potente inhibidor competitivo de la enzima alcohol deshidrogenasa, tiene como característica que induce su propio metabolismo por lo que las dosis deben ser aumentadas después del segundo o tercer día de tratamiento; entre las reacciones adversas más importantes tenemos rash, aumento de las enzimas AST (aspartato aminotransferasa) y CPK y toxicidad ocular por inhibir la formación de vitamina A activa; la dosis es de 15 mg/Kg IV en bolo, seguido por 10 mg/Kg IV c/12h por 4 dosis, para luego aumentar a 15 mg./Kg IV c/12h. En caso de hemodiálisis la dosis de etanol debe aumentarse un 30% y la dosis de fomepizole darse c/4h; el tratamiento con etanol, fomepizole o hemodiálisis se continuará hasta que los niveles de metanol desciendan a menos de 20 mg/dl; además entre más rápido se instaure el tratamiento habrá menos posibilidades de complicaciones neurológicas (ceguera y necrosis de los núcleos de la base del cráneo principalmente el putamen). DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Hay que tener en cuenta la intoxicación por otros alcoholes como el etilenglicol, la cetoacidosis diabética e intoxicaciones que cursan con brecha aniónica elevada como la causada por hierro y salicilatos BIBLIOGRAFIA
1234Córdoba Darío, Toxicología, Editorial Manual Moderno, Cuarta Edición, 2000, Paginas 393-398. Ellenhorn Matthew J. Diagnosis and treatment of human poisoning, Ed. Williams and Wilkins, Second Edition, 1997, Pag. 1149-1151. Goldfrank, S. Toxicology emergencies, Ed. Appleton and Lange, 6ta Edition, 1998, Pag. 1053-1069. Haddad, Shannon, Winchester, Clinical management of poisoning and drug overdose, W.B. Saunders company, Third Edition, 1998, Pag. 491-495.

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