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PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA – FACULTAD DE MEDICINA - UBA

Carlos Damin- Facundo Pelorosso

GENERALIDADES

Se puede definir la Toxicología como la “disciplina que estudia los efectos nocivos de los agentes químicos y de los agentes físicos (agentes tóxicos) en los sistemas biológicos y que establece, además, la magnitud del daño en función de la exposición de los organismos vivos a dichos agentes. Se ocupa de la naturaleza y de los mecanismos de las lesiones y de la evaluación de los diversos cambios biológicos producidos por los agentes nocivos”. (Corey, 1988). Actualmente, la toxicología ha alcanzado un desarrollo muy importante debido al impacto social, ambiental y económico que produce la aparición permanente en el mercado, de nuevos productos cada año. Este impacto se ve reflejado a diario en el número de personas que son asistidas en los hospitales, por exposición laboral, por uso indebido de drogas, por efectos adversos de medicamentos, accidentes, catástrofes o con trastornos por contaminación ambiental. Se puede entonces dividir a la toxicología en diferentes áreas o disciplinas: Toxicología clínica: Es la disciplina médica que estudia los efectos de las sustancias químicas que resultan perjudiciales para el hombre, incluyendo las sustancias naturales. Se ocupa de la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de las intoxicaciones en el hombre1. Puede aquí agregarse otra vertiente, que es la Toxicología veterinaria. Toxicología analítica: Conocida también como química toxicológica, provee la identificación, caracterización y cuantificación de las sustancias tóxicas en muestras biológicas y no biológicas. Toxicología alimentaria: Se ocupa de la prevención y diagnóstico precoz de los efectos nocivos de los aditivos alimentarios, pesticidas naturales y artificiales, y otras sustancias persistentes en fuentes alimenticias, susceptibles de generar alteraciones en el hombre, o en las especies animales. Toxicología laboral: Se ocupa de la “detección temprana, en fase precoz y reversible, de las alteraciones a la salud provocadas por la exposición a agentes de riesgo presentes en el ambiente de trabajo para tomar las medidas técnica y medicas adecuadas para evitar el desarrollo de una enfermedad profesional con su consecuente incapacidad.”2 Toxicología regulatoria: Coordina a través de normas legales la prevención, minimización y control de la exposición a los riesgos tóxicos. Interviene asimismo en la evaluación de las situaciones de exposición de una comunidad y en su relación con contaminantes ambientales, laborales o domésticos. Ecotoxicología: Es la disciplina que estudia los potenciales efectos nocivos que las sustancias tóxicas presentes en el ecosistema generan en los seres vivos. Toxicología forense: Conocida también como Toxicología Legal, trabaja en auxilio de la Justicia para hacer el diagnóstico médico-legal en las intoxicaciones y arribar a la causa de muerte en las necropsias cuando un tóxico está involucrado. Toxicología experimental: Tiene por objeto el estudio de los posibles efectos perjudiciales de sustancias químicas en los seres vivos, su comportamiento en el organismo, las causas de esos efectos y la forma en que los mismos pueden prevenirse o contrarrestarse. Interviene como la principal disciplina para la obtención de datos primarios en los mecanismos de evaluación y manejo de riesgos químicos y aporta criterios para la toma de decisiones respecto de ellos, nutriendo a la toxicología regulatoria de fundamentos para la elaboración de perfiles normativos. El médico toxicólogo es un médico con varios años de experiencia en el tratamiento de pacientes intoxicados y conocimientos de base en áreas tales como medicina de emergencia, pediatría, salud pública, medicina interna, cuidados intensivos y medicina forense. Además ha de poseer los conocimientos toxicocinéticos y bioquímicos necesarios para establecer estrategias terapéuticas basadas en los mecanismos de toxicidad y debe ser capaz de interpretar los hallazgos patológicos. Debe, también, conocer las limitaciones de los métodos analíticos y de los servicios de información toxicológica. Particular relevancia tiene la experiencia clínica en enfermedades ocupacionales, enfermedades causadas por contaminantes ambientales, así como las derivadas del uso indebido de drogas.3 Definiciones Pero, ¿Qué es un tóxico? Es una sustancia, elemento o compuesto químico capaz de producir en un órgano o sistema de órganos, lesiones estructurales o funcionales e incluso provocar la muerte. Sin embargo, potencialmente casi todas las sustancias conocidas pueden provocar daño y/o la muerte si están presentes en el organismo en una cantidad suficiente. De acuerdo con las enseñanzas de Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim, más conocido como Paracelso, es la dosis la que determina que una sustancia, compuesto, pruducto, etc, sea o no un veneno, “Dosis sola facit venenum”.

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Resolución 222/99 – Ministerio de Salud de la Nación. Toxicología Laboral criterios para la vigilancia de los trabajadores expuestos a sustancias químicas peligrosas. Albiano / Epelman. 1999 3 Resolución 222/99 – Ministerio de Salud de la Nación. 1

Así, completaríamos la definición anterior diciendo que es un tóxico o veneno, cualquier sustancia, elemento o compuesto químico que, absorbido por el organismo, es capaz de producir un daño, aun a bajas dosis. Esto esta asociado al concepto de peligro, que define la capacidad que tiene un tóxico para ocasionar daños, y que se evalúa y mide estudiando las características de dicho tóxico sin tener en cuenta las posibilidades de estar expuesto a él. De acuerdo a ello, para poder establecer distintos grados de toxicidad aguda (distinta peligrosidad de un tóxico), se utilizan indicadores tales como la Dosis Tóxica 50 (DT50), Dosis Letal (DL), Dosis Letal 50 (DL50), entre otros: Definimos como Dosis a la cantidad de un tóxico que ingresa al organismo en un tiempo determinado, y dosis umbral aquella por debajo de la cual un organismo expuesto no sufre daño agudo. La DT50 o Dosis Tóxica 50, es la dosis necesaria para generar efectos tóxicos al 50% de los animales en estudio expuestos Se define como DL, a aquella dosis capaz de causar la muerte y como DL50: (Dosis Letal 50) a la dosis que causa la muerte al 50% de una población de animales expuestos en estudio. Hay muchas clasificaciones de las sustancias tóxicas. Entre ellas se destacan la clasificación según sus características fisicoquímicas (sólidos, líquidos, gases, polvos, vapores, nieblas, humos) según su mecanismo de acción (genotóxicos, metabólico celulares, de la estructura celular o sistémica), según su acción (selectiva, no selectiva), según el principal órgano-blanco (hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos, etc.) entre otras muchas. Las formas y la gravedad que adquieran las intoxicaciones dependen no solo del peligro, representado por las características del veneno, sino de las formas que asuma la exposición. Definimos exposición como las diferentes maneras en que un ser vivo entra en contacto con un tóxico que puede ingresar, por distintas vías, al interior del organismo. Este concepto esta relacionado con el de Riesgo, definido como la posibilidad de ocurrencia de un daño. El riesgo se evalúa estudiando no ya las características de la sustancia peligrosa, sino las vías de exposición y los organismos expuestos. Así, el efecto de la exposición dependerá de la duración del contacto, del mecanismo por el cual el tóxico ingresa en el organismo, y también de la cantidad de sustancia tóxica que el organismo puede absorber y eliminar durante ese tiempo. La exposición puede ser única o múltiple, en corto plazo o repetidamente a lo largo de mucho tiempo. Contaminación: Es la presencia de un tóxico en un organismo (sin que ello represente necesariamente la presencia de síntomas propios de una enfermedad) o en un medio físico o en un ecosistema en el cual dicho tóxico no debería estar. Intoxicación: es el conjunto de signos y síntomas (enfermedad) desarrollados por la presencia de un tóxico en el interior de un organismo una vez superada la dosis umbral. Las intoxicaciones se pueden agrupar según su etiología en: Intoxicaciones Intencionales Intoxicaciones Accidentales Intoxicaciones Ambientales Intoxicaciones Alimentarias Intoxicaciones Laborales Intoxicaciones por Plantas Tóxicas Ponzoñas y Venenos de animales Uso Indebido de Drogas Intoxicaciones Iatrogénicas

Atendiendo a su evolución (cronología), a los modos de exposición y a la rapidez con que se instala el proceso mórbido, las intoxicaciones se pueden clasificar como: sobreagudas, agudas, subagudas y crónicas. Las intoxicaciones sobreagudas son aquellas en las cuales después del antecedente de estar expuesto a importantes dosis durante un periodo corto de tiempo, el daño se produce con gran rapidez ocasionando con frecuencia la muerte en pocos minutos u horas. Las intoxicaciones agudas van a dar lugar a síntomas visibles y generalmente graves, - en algún caso mortales - por exposición en tiempos cortos a dosis importantes, pudiendo eventualmente producir la muerte en pocos días. Se denomina subaguda a la intoxicación que siendo menos grave que la anterior, cursa con periodos más prolongados: en el transcurso de varios días o semanas. Las crónicas son debidas a la exposición repetida a pequeñas cantidades de una sustancia tóxica (siempre dosis por debajo de la dosis umbral) durante largo tiempo. Los efectos se relacionan con una lenta acumulación de tóxico en el organismo, porque la cantidad eliminada es menor que la absorbida; o bien, porque los efectos producidos por las exposiciones repetidas se suman. Los cuadros tóxicos asociados a exposiciones de larga data a químicos adoptan diversas formas de expresión, no siempre claramente vinculadas con el antecedente de la exposición y muchas veces vinculados a fenómenos multicausa que dificultan el establecimiento de relaciones de carácter lineal (causa / efecto). Entre las manifestaciones crónicas vinculadas a riesgos químicos se cuentan alteraciones de la conducta, problemas de aprendizaje, neuropatías periféricas, alteraciones genéticas, Linfomas no Hodkin, cáncer, fenómenos de disrupción endocrina, alteraciones de la fertilidad masculina y femenina, disminución de la agudeza visual, alteración de la capacidad de respuesta inmunológica y muchas otras.

2

TOXICOCINETICA La toxicocinética, es el estudio de los procesos que experimenta un tóxico o sustancia en el organismo en función del tiempo. En forma práctica, estos procesos se denominan LADME, acrónimo de las etapas bien definidas y secuenciales que intervienen:

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Liberación Absorción Distribución Metabolismo (Biotransformación) Eliminación

El principal mecanismo involucrado en los procesos LADME es el transporte a través de membranas biológicas. Las formas de transporte más importante son:

1.

Difusión pasiva: Es el mecanismo más importante de transporte de sustancias tóxicas, no consume energía y se hace a favor de un gradiente de concentración en virtud de su liposolubilidad. Debe recordarse que la membrana celular es tanto más permeable cuanto más liposoluble sea la sustancia y que el grado de ionización es un factor determinante en este mecanismo. Un elevado porcentaje de tóxicos son ácidos o bases débiles, que pueden ionizarse en el rango de pH fisiológico. Las moléculas no ionizadas son generalmente liposolubles y pueden difundirse, en cambio, la fracción ionizada es incapaz de atravesar la membrana de lípidos. Filtración: De esta forma se permite el paso de moléculas no liposolubles y de los iones en general, a través de los poros de las membranas, sin consumo de energía y a favor de gradientes de concentración. Como la barrera hematoencefálica carece de poros, el paso de sustancias por filtración en este punto es nulo. Transporte activo: Este mecanismo es muy importante en toxicología. Se produce en contra de gradientes químicos o físicos, es selectivo, saturable y consume energía. Disponen de este tipo de transporte las membranas neuronales, los plexos coroideos, las células tubulorrenales e intestinales y los hepatocitos. Difusión facilitada: es un proceso selectivo de transporte mediado por portadores que no requiere consumo de energía, por lo cual el movimiento de la sustancia en cuestión no puede producirse en contra de un gradiente electroquímico.

2.

3.

4.

Compartimento. Orden de los Procesos. Se define como compartimento al conjunto de tejidos y biofluidos en los que el comportamiento cinético de una determinada sustancia es homogéneo. El orden de los procesos es una expresión matemática que describe la velocidad de cambio de un determinado parámetro cinético, referido a la concentración del tóxico en un compartimento. Así encontramos que hay 3 órdenes:

1.

Procesos de Orden Cero: Se caracterizan porque la velocidad de cambio es constante y no depende de otros factores. Estos procesos son frecuentes en toxicología. Un claro ejemplo es la biotransformación del etanol, luego de la saturación enzimática. Procesos de Orden Uno: Se caracterizan porque la velocidad de cambio varía con la concentración del tóxico. Son los procesos más comunes en nuestra fisiología. Todos los fenómenos cinéticos que exigen el paso de la membrana y se realizan por mecanismos de difusión pasiva o filtración, siguen este orden. Procesos de Orden Dos: Se caracterizan porque la velocidad de cambio con relación a la concentración del tóxico varía notablemente más que en el proceso de orden uno. Son infrecuentes.

2.

3.

Liberación Es el conjunto de modificaciones de estado que experimenta un tóxico para posibilitar su absorción. En la mayoría de los compuestos, la liberación consiste en una solubilización. Así, por ejemplo, una ingesta intencional de varios comprimidos de aspirina o fenotiazinas, que tienden a formar conglomerados en el estómago, sigue un patrón de absorción errático, dependiendo de la irregular disolución del fármaco en el líquido gástrico. Absorción La absorción es el paso del tóxico desde el sitio de administración a la sangre y el grado o la medida en que lo hace. Con la excepción de la administración parenteral (intravenosa, intramuscular, etc.) en la que no se puede hablar de absorción, sólo un determinado porcentaje de la dosis administrada llega a absorberse. El concepto de Biodisponibilidad se refiere a la fracción o porcentaje de fármaco que alcanza inalterado la circulación sistémica y la velocidad a la que ocurre el proceso. Esta biodisponibilidad está influenciada por varios factores entre los que se encuentra un proceso conocido como “Efecto de primer paso”.

3

Por ejemplo, una droga absorbida en el estómago e intestino debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación general. Si la droga se metaboliza en el hígado o se excreta en la bilis, una parte de la droga activa quedará inactivada antes de poder llegar a la circulación general y distribuirse a sus sitios de acción. Si la capacidad metabólica o excretora del hígado para el agente en cuestión es grande, la biodisponibilidad disminuye sustancialmente. Factores que modifican la absorción Son muchos los factores que influyen en la absorción. Entre ellos se puede mencionar:

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La solubilidad del tóxico: Las drogas en solución acuosa se absorben más rápidamente que las que están presentes en soluciones oleosas, suspensiones o formas sólidas. La velocidad de disolución: la disolución de comprimidos puede ser un factor limitante en su absorción. La concentración: Las sustancias ingeridas o inyectadas en solución de gran concentración, se absorben más rápidamente. La circulación en el sitio de absorción: El mayor flujo sanguíneo debido a masaje o aplicación local de calor, aumenta la absorción de una droga. El área de la superficie absorbente: Grandes superficies como el epitelio alveolar pulmonar o la mucosa intestinal, facilitan la absorción. La vía de administración y/o exposición.

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Absorción digestiva Es una importante vía de ingreso de sustancias tóxicas, especialmente en las tentativas de suicidio y en las ingestas accidentales e infantiles. Depende de una serie de factores ya mencionados, como la disolución del tóxico y su concentración. Dado que casi toda la absorción en esta vía se produce por procesos pasivos, será mayor cuando la sustancia se encuentre en la forma no ionizada y más lipófila. Así, puede esperarse que la absorción de ácidos débiles sea óptima en el medio ácido del estómago y la de bases en el intestino delgado. Pero si se tiene en cuenta la superficie del intestino (aumentada por sus microvellosidades), su función (absorción de nutrientes), los movimientos peristálticos, la vascularización intestinal y la función del estómago (digestión), se puede concluir que siempre será mayor la absorción en el primero que en el segundo. En situación de intoxicación la velocidad de absorción puede estar muy disminuida. Entre las causas de la disminución de la absorción digestiva se encuentran las siguientes: Ingesta de grandes cantidades de comprimidos o tabletas Formas farmacéuticas con cubierta entérica Formas de liberación sostenida Baja hidrosolubilidad (difenilhidantoína, carbamacepina) Acción anticolinérgica (antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, fenotiazinas, biperideno, etc.) Hipotensión o hipotermia (antagonistas de los canales de calcio, narcóticos) Insuficiencia cardíaca congestiva

Absorción pulmonar El tracto respiratorio ofrece algunas barreras que sirven como filtro del aire inspirado. Así, las partículas de diámetro entre 10 y 30 µ quedan retenidas en el espacio nasofaríngeo, las de 5 a 1 µ lo hacen en la región traqueobronguial, siendo las de menos de 1 µ las que alcanzan el saco alveolar y se absorben por difusión a través de la barrera alveolocapilar, o son fagocitadas por los macrófagos. La superficie de absorción alveolar es de 50 a 100 m2, apareciendo el tóxico en sangre en forma casi instantánea por lo que resulta una ruta sumamente eficaz. Absorción dérmica y mucosa

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La piel permite la absorción de moléculas liposolubles y de pequeño tamaño molecular, siendo las mucosas mucho más permeables a la penetración de tóxicos, ya que la capa de queratina actúa como barrera efectiva. También se facilita la absorción cuando la piel está abrasionada, quemada o inflamada (por aumento de la circulación sanguínea). Entre los factores que influyen sobre la absorción se encuentra la presencia o no de la capa córnea y su espesor, el grosor de la propia piel y el grado de vascularización de la misma. Por ello, en algunas zonas como escroto o labios mayores de la vulva, flexura de los codos o rodillas, axilas y fosa supraclavicular, la piel es mucho más permeable que el resto.

La capacidad de predecir la magnitud y velocidad del proceso de absorción, permitirá seleccionar de manera más eficiente las medidas de decontaminación gastrointestinal: Cuando la absorción digestiva esta retardada, la emesis, el lavado gástrico, la irrigación intestinal o la catarsis están indicados durante un tiempo más prolongado. También la administración de carbón activado puede ser efectiva por algunas horas más, después de la ingesta (Ej. fármacos con acción anticolinérgica).

Distribución La distribución es el proceso mediante el cual el tóxico pasa desde la sangre a los tejidos. El mecanismo más importante en este proceso es la difusión pasiva, siendo importantes la liposolubilidad de la sustancia y su peso molecular. La distribución en el organismo de muchas sustancias tóxicas puede explicarse considerando que éste se divide en dos compartimentos (modelo bicompartimental). En este modelo hay un compartimento central, compuesto por la sangre y los órganos muy perfundidos como corazón, riñón, hígado, pulmones y cerebro, donde la distribución de la sustancia es inmediata, y un compartimento periférico, compuesto por músculo, piel, tejido adiposo y hueso, donde el acceso del tóxico es lento. Entre ambos compartimentos se establece, transcurrido un tiempo desde la absorción, una situación de equilibrio. Si se analizan los procesos de distribución de una sustancia midiendo los niveles plasmáticos, se evidencian dos fases: una primera fase α, en la que la sustancia difunde velozmente a los tejidos, disminuyendo en forma paralela la concentración plasmática, y otra de disminución lenta, o fase β, producida cuando se alcanza una situación próxima de equilibrio entre los compartimentos central y periférico (fase de eliminación). Volumen de distribución (VD) Es un parámetro muy útil para comprender los procesos de disposición de las sustancias. Es un concepto ficticio que relaciona la cantidad de droga en el organismo con la concentración de droga en la sangre o plasma. Este volumen no indica necesariamente un volumen fisiológico identificable, sino simplemente el volumen de líquido que sería necesario para contener la dosis de tóxico absorbido, si la concentración del mismo fuera igual a la plasmática. VD= Cantidad de droga en el organismo Concentración plasmática El VD, se considera una constante para cada tóxico aunque puede variar con ciertas enfermedades que modifiquen los niveles de proteínas plasmáticas. Aquellas sustancias que difunden bien en los tejidos, tienen volúmenes de distribución altos, de 2 – 3 L/Kg, mientras que aquellos que permanecen en plasma, tienen valores muy bajos. Tener un bajo volumen de distribución es una de las condiciones que debe cumplir una sustancia tóxica para que la hemodiálisis sea útil.

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Vida media La vida media (t½) de una sustancia es el tiempo que tarda la concentración plasmática o la cantidad de droga en el cuerpo en reducirse a la mitad. Depende de dos factores cuya alteración producen significativos cambios en ella: el clearance (Cl) y el volumen de distribución (VD). t ½ = 0,693 . VD/Cl Conocer la vida media de una sustancia tóxica resulta muy útil para calcular el tiempo que demandará su desaparición del organismo en un cuadro de intoxicación, ya que se requieren cuatro vidas medias para eliminar alrededor del 94% de ella. Reservorios de sustancias Las sustancias pueden acumularse en algunos tejidos en concentraciones significativas y ser cedidas al torrente sanguíneo lentamente. Si el tóxico almacenado se halla en equilibrio con el presente en el plasma y se libera cuando la concentración plasmática declina, la concentración de la droga en este sitio y en su lugar de acción resulta sostenida y se prolongan sus efectos. Algunos compuestos organoclorados, muy estables en el organismo, se acumulan en el tejido adiposo durante la fase de absorción, siendo tan lenta su liberación, que su t ½ en ese tejido es de varios años. El plomo es otro ejemplo, cuyo reservorio, el hueso, acumula más del 90% del metal contenido en el organismo y la vida media para ese tejido es de entre 10 y 30 años. Muchas drogas se ligan a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina (las drogas ácidas) y a la alfa-1 glucoproteína (las drogas básicas), siendo una unión reversible. Esto limita la concentración de la sustancia en los tejidos, puesto que únicamente la droga no ligada está en equilibrio a través de las membranas.

La fracción del tóxico en plasma que se intercambia con los tejidos es la que aparece disuelta en el líquido plasmático, por lo que esta fracción libre plasmática es la que indica la concentración efectiva de la sustancia.

S: sustancia libre S-P: sustancia unida a proteínas plasmáticas S-T: sustancia en los tejidos S-R: sustancia unida al receptor

Metabolismo (Biotransformación) El término metabolismo, cuando se trata de sustancias tóxicas no es adecuado si se tiene en cuenta que éste es un proceso que involucra las sustancias endógenas (carbohidratos, proteínas, ácidos nucleicos, etc.) y que por lo tanto, los sistemas enzimáticos responsables están diseñados para ellas. Los tóxicos son sustancias exógenas, ajenas al organismo (xenobióticos) que usan estos sistemas para su transformación. La biotransformación es entonces el proceso mediante el cual los xenobióticos son alterados químicamente por los sistemas enzimáticos del organismo para producir moléculas más hidrosolubles y así eliminarse eficientemente. Si el tóxico no es hidrosoluble, la biotransformación lo hará, pero si esto no ocurre, se acumula en tejido graso, lo que aumenta su tiempo de vida media. Es erróneo pensar que la biotransformación solo origina sustancias inactivas farmacológicamente; por el contrario, en algunas ocasiones el metabolito es una sustancia mucho más activa que el fármaco original. Las reacciones químicas que participan en el mecanismo de la biotransformación de los xenobióticos se clasifican en reacciones de fase I y de fase II. Las reacciones de fase I (o de activación) generalmente convierten la sustancia en un metabolito más polar por oxidación, reducción o hidrólisis. El metabolito resultante puede ser más activo, menos activo o inactivo. Las reacciones de fase II (o de conjugación) producen el acoplamiento de la sustancia o su metabolito y un sustrato endógeno como ácido glucurónico, glicina o el anión sulfato, para aumentar su hidrosolubilidad.

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El proceso biotransformador se desarrolla fundamentalmente en el hígado y en menor proporción en plasma, riñón, pulmón e intestino, pudiendo dividirse en dos grandes grupos. El primero y más importante, lo constituyen los sistemas microsomales, ubicados en el retículo endoplasmático liso hepático. Las enzimas microsomales catalizan las conjugaciones de glucurónidos y casi todas las oxidaciones y reducciones de drogas. Las reacciones de reducción e hidrólisis son catalizadas por enzimas microsomales y no microsomales. El segundo de los grupos es el formado por las enzimas solubles, que pueden encontrarse en el interior de la célula o disueltas en el plasma (Biotransformación no microsomal). La actividad de las enzimas microsomales puede ser aumentada o inhibida con la administración de ciertas drogas y con la exposición a diversas sustancias químicas ambientales; estos inductores no necesitan ser sustratos de las enzimas afectadas. Entre los inductores enzimáticos se encuentra la carbamacepina, el etanol, el fenobarbital y el metronidazol. Entre los inhibidores, se pueden mencionar el alopurinol, la clorpromazina, la imipramina y la warfarina. Eliminación Las sustancias tóxicas se excretan del organismo sin modificaciones o como metabolitos, siendo el riñón el órgano más importante en la eliminación de ellos. Las sustancias eliminadas por heces son principalmente drogas ingeridas, no absorbidas o metabolitos excretados en la bilis y no reabsorbidos en el tracto intestinal. Por la vía pulmonar se excretan fundamentalmente gases tóxicos y anestésicos y con la leche materna pueden excretarse sustancias que son potencialmente tóxicas para el lactante. Excreción renal La eliminación de drogas y metabolitos en la orina implica tres procesos: filtración glomerular, secreción tubular y reabsorción tubular, dependiendo a su vez, de ciertas características propias de cada sustancia tales como porcentaje de unión a proteínas, tasa de filtración glomerular e hidro o liposolubilidad. La velocidad de filtración de una sustancia depende del volumen de líquido filtrado por el glomérulo y de la concentración no ligada a proteínas, pues la droga ligada a proteínas no se filtra. En el túbulo renal proximal, ciertos aniones y cationes orgánicos se añaden al filtrado glomerular por secreción tubular activa mediada por transportadores. Un factor importante que debe tenerse en cuenta siempre es el pH de la orina, que en el supuesto de sustancias ionizables, impide la reabsorción tubular y por lo tanto, facilita la eliminación de los compuestos básicos con pH urinarios ácidos y viceversa. Excreción biliar y fecal Muchos metabolitos de drogas formados en el hígado luego de la biotransformación son excretados con la bilis, pero la mayoría de ellos sigue un circuito enterohepático, eliminándose luego por orina. En este tipo de drogas, es posible aumentar la eliminación por heces, administrando carbón activado seriado, que impide la reabsorción intestinal. Excreción pulmonar Algunos compuestos volátiles que son absorbidos por vía digestiva, son eliminados por pulmón, llegando incluso a producir lesiones difusas en ambos campos. Tal es el caso de la ingestión de hidrocarburos volátiles. Excreción salival La cantidad total de droga excretada por esta vía es elevada si se tiene en cuenta que la producción diaria de saliva es de 3 a 10 litros, pero como vuelve a tragarse, su destino posterior es el mismo que las sustancias ingresadas por vía digestiva. Excreción láctea Por la elevada fracción lipídica de la leche materna y por tener un pH de 6.5, se ve favorecida la eliminación por esta vía de compuestos básicos y en general, todos los liposolubles.

TOXICODINAMIA El estudio de la toxicología abarca múltiples áreas de ciencia básica y aplicada. Entre ellas, la toxicodinamia constituye la identificación y comprensión de los mecanismos celulares, bioquímicos y moleculares a través de los cuales diversos agentes ejercen sus efectos tóxicos sobre organismos vivientes. Su conocimiento es altamente relevante para diversas áreas de la toxicología. Entre las más importantes, aquellas dedicadas a la determinación de mecanismos de toxicidad en modelos animales y su extrapolación a modelos humanos. Y, a partir de ese punto, la utilización de estos hallazgos para el desarrollo racional de mejores tratamientos en intoxicaciones. De esta manera, si sabemos cómo actúa íntimamente un tóxico, estaremos en mejores condiciones de generar un tratamiento efectivo. Asimismo, otros aportes de estudios toxicodinámicos son el conocimiento y caracterización de mecanismos fisiológicos y fisiopatológicos (muchas patologías pueden ser estudiadas gracias a modelos animales generados por la acción de un tóxico: la enfermedad de Parkinson gracias al MPTP; la Diabetes Mellitus gracias a la pentazocina) y, en la última década, diversos aportes que han facilitado la expansión de la toxicogenética como disciplina. ¿Cómo se estudia la acción de un tóxico? La toxicología, así como la farmacología, recurre al concepto de correlación dosis - respuesta. Desde un punto de vista práctico, en la toxicología, se manejan dos tipos de relaciones dosis respuesta. La primera, llamada relación

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dosis respuesta individual o graduada, constituye la expresión de un efecto para un tóxico dado en un rango de concentraciones crecientes en un mismo individuo (Figura 1). La segunda, llamada poblacional o cuantal, constituye la distribución de una misma respuesta (fenómeno todo o nada, existe o no existe) a diferentes dosis dentro de una población de organismos individuales (Figura 2). El ejemplo clásico de este caso lo constituye la caracterización de la dosis letal para un tóxico determinado.
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C a n tid a d d e e v e n to s
-10.0 -9.5 -9.0 -8.5 -8.0

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6 5 4 3 2 1 0 0-20 20-40 40-60 60-80 80-100

E fe c to tó x ic o (u n id a d e s a r b itr ia r ia s )

10

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0

log [ X ] (molar)

[X] mg/kg

Figura 1

Figura 2

Cuando se utiliza una correlación dosis respuesta graduada para estudiar la relación de un tóxico con un efecto determinado se recurre a una serie de presunciones. La primera es que existe un sitio molecular con el cual el tóxico interactúa, a pesar de que este no sea conocido. Luego, que la concentración del agente en el sitio de acción esta relacionada con el grado de efecto. Y por último, que la concentración en biofase está relacionada con la dosis de exposición. Si alguna de estas presunciones no fuera legítima el modelo de correlación dosis respuesta no es, en términos generales, válido. Molécula blanco Para que un tóxico actúe como tal debe reaccionar, en la mayoría de los casos, con uno o más blancos específicos dentro del sistema analizado. Entonces, en primer lugar, la molécula blanco debe ser reactiva frente a la presencia del tóxico. En segundo lugar deben llegar suficientes moléculas del tóxico al sitio de acción. Pese a que este elemento se encuentra dominado por fenómenos toxicocinéticos no debe dejar de tenerse en cuenta cuando se piense en la acción de un tóxico. Y en último lugar, la reacción debe afectar alguna función celular elemental. No todos los blancos de sustancias tóxicas contribuyen a sus efectos dañinos. Por ejemplo, el CO además de unirse al grupo hemo de la hemoglobina se une al mismo grupo prostético presente en el citocromo P450. Mientras que puede producir la muerte por el primer mecanismo, no tiene consecuencias apreciables por el segundo. Activación metabólica Dentro de los mecanismos de acción de numerosos tóxicos encontramos la necesidad de una transformación a partir de un protóxico en el agente tóxico propiamente dicho. Aunque este tipo de activaciones metabólicas corresponden formalmente a la toxicocinética, vale hacer una breve referencia a esos procesos nuevamente aquí. Mientras que algunos tóxicos se transforman a sustancias con características físico-químicas que afectan negativamente determinados procesos biológicos (por ejemplo, el ácido oxálico que se genera a partir del etilenglicol es capaz de precipitar en los túbulos renales y producir así necrosis tubular aguda), otros cobran mayor reactividad y/o especificidad hacia determinadas moléculas efectoras. En algunos casos este aumento de reactividad es específico como cuando, debido a su biotransformación, un tóxico aumenta su afinidad por una enzima blanco. En otros suele ser más o menos inespecífico, como cuando se generan sustancias electrofílicas, radicales libres, o sustancias nucleofílicas. Electrofílica es aquella especie que contiene un átomo deficiente en electrones, con carga positiva parcial o total, que le permite reaccionar con especies nucleofílicas compartiendo pares de electrones. A través de la generación de moléculas electrofílicas, numerosas sustancias tales como etanol, paracetamol, parathion y halotano median al menos parte de sus efectos tóxicos. Otras especies tóxicas altamente reactivas son como ya mencionamos, los radicales libres. Uno de los mecanismos para la generación de radicales libres es la aceptación de electrones por parte del tóxico. Comúnmente algunos xenobióticos aceptan un electrón a partir de reductasas y a su vez transfieren el electrón extra a una molécula de O2, generándose anión superóxido. La relevancia de este proceso reside en que a partir del anión superóxido se generan por un lado radical hidroxilo y por otro peroxinitritos que resultan en dióxido de nitrógeno y el radical anión carbonato. Otros mecanismos para la formación de radicales libres implican la perdida de electrones por parte de sustancias nucleofílicas a través de reacciones catalizadas por peroxidasas y la ruptura homolítica de uniones covalentes. Este último mecanismo esta involucrado en la generación de Cl3C• a partir de Cl4C mediada por citocromo P450 y en la generación de OH• a partir de H2O por el efecto de radiaciones ionizantes. Tipo de reacción Unión no covalente. Este tipo de reacción es generalmente reversible e involucra la unión de ligandos y moléculas receptoras como receptores de membrana, receptores intracelulares, canales iónicos o enzimas. Unión covalente. La formación de uniones covalentes involucra fundamentalmente moléculas electrofílicas y radicales libres. Estas especies reaccionan fundamentalmente con moléculas de ADN y con proteínas celulares.

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Sustracción de hidrógeno. Este tipo de reacción consiste en la sustracción de un átomo de hidrógeno por parte de un radical libre neutro, convirtiendo a la molécula blanco en un nuevo radical libre. Cuando este tipo de reacciones se dan sobre moléculas de ADN o sobre proteínas contribuyen a la formación de entrecruzamientos entre bases nitrogenadas del ADN entre sí o entre bases nitrogenadas y proteínas. Reacciones enzimáticas. Algunos tóxicos como la ricina producen la degradación hidrolítica de los ribosomas, produciendo la detención de la síntesis proteica. Otros tóxicos como ciertas toxinas bacterianas actúan a través de la ADP-ribosilación de enzimas celulares produciendo activación o inhibición de las mismas. Mecanismos de toxicidad Alteración en la función de la molécula blanco. Determinados agentes son capaces de modificar en más o en menos la función de su blanco toxicológico. Esto se produce gracias a que estas moléculas simulan en su estructura terciaria y en su reactividad a ligandos endógenos de receptores, enzimas, canales y otras macromoléculas relevantes a la fisiología celular. Ejemplos de esta clase de tóxicos son la atropina, los inhibidores de colinesterasa, la mayoría de los psicofármacos y drogas de abuso. Este tipo de efectos podría ser encuadrado dentro de un modelo farmacológico clásico de interacción droga-receptor. Sin embargo, existen otros mecanismos para la alteración de la funcionalidad de diversas moléculas. Uno de ellos es la modificación de la estructura o conformación de las mismas. Esto es factible en particular en aquellas moléculas que dependen del estado de oxidación de sus grupos tiol para conservar su estructura terciaria y su función. Frente a la exposición a sustancias que modifican grupos tiol, enzimas tales como piruvato deshidrogenasa o fosfatasas de tirosina pierden funcionalidad. Destrucción de la molécula blanco. Este mecanismo se ha documentado fundamentalmente para el ataque de radicales libres sobre moléculas de ADN. Sin embargo también es importante en la acción tóxica de radicales libres sobre lípidos de membrana. Formación de neoantígenos. Mientras que algunas sustancias, tales como la penicilina, pueden actuar como inmunógenos por si mismos, otras requieren de su unión a moléculas portadoras para generar una repuesta inmune. Uno de estos haptenos es uno de los metabolitos del halotano, el cloruro de trifluoroacetilo. Este metabolito generado por el citocromo P450 se une a varias proteínas microsomales y citosólicas hepáticas desencadenando la producción de anticuerpos que producen el síndrome símil hepatitis por halotano. Mecanismos de acción inespecíficos. Dentro de este grupo se encuentran aquellos tóxicos que median sus efectos modificando el pH, ocupando espacio o disolviendo membranas por su acción detergente. Toxicidad celular resultante Entre los efectos tóxicos más importantes a nivel celular se encuentran la alteración en la regulación de la expresión génica, la alteración de la función de células excitables y finalmente la alteración de la viabilidad celular. Las modificaciones de la funcionalidad celular en alguno de los sentidos mencionados constituyen los mecanismos de acción finales fundamentales de la mayoría de los tóxicos conocidos. Dentro de la alteración de la expresión génica pueden verse modificados numerosos mecanismos tales como la transcripción génica y/o la producción y mecanismos de transducción de señales mitogénicas. La alteración de la función de células excitables tiene alta relevancia entre los tóxicos con acción a nivel del sistema nervioso central y periférico, aparato musculoesquelético y cardiovascular. Entre los mecanismos más relevantes se encuentran la modificación de la concentración de neurotransmisores en biofase, modificación de la función receptorial (ya sea a través de agonistas o antagonistas), alteración de la transducción intracelular de señales y por último la disregulación de los mecanismos de terminación del fenómeno de neurotransmisión química. En cuanto a la alteración de la viabilidad celular debemos tener en cuenta tres procesos relevantes: la depleción de ATP, la acumulación intracelular de calcio y la generación de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno. La combinación de estos fenómenos lleva a un final común, la muerte celular. La síntesis normal de ATP depende de una serie de procesos finamente coordinados. En primer lugar la cadena de electrones debe tener una adecuado suministro de NADH. De esta forma, aquellas sustancias que interfieren con los procesos generadores de NADH, como el ciclo de Krebs (fluoroacetato, peroxinitritos), inhiben la fosforilación oxidativa. En segundo lugar debe haber un adecuado suministro de O2. Todos los tóxicos que producen hipoxia celular (CO, nitratos) actúan en este nivel. En tercer lugar, el transporte de electrones a través de la cadena respiratoria debe encontrarse indemne. De esta manera, aquellos tóxicos que interfieren con este proceso (cianuro) también depletarán el nivel de ATP celular. Finalmente, la inhibición de la ATP sintasa (en forma secundaria a la disipación del gradiente electroquímico de hidrogeniones mitocondrial) es responsable de la disminución de ATP celular provocada por dinitrofenol o salicilatos. La acumulación de calcio intracelular produce importantes alteraciones de la fisiología celular debido a varios procesos. En primer lugar la elevación de la concentración citoplasmática de calcio produce el ingreso del mismo a las mitocondrias. Una vez en la matriz mitocondrial, el calcio es devuelto al citoplasma a través de un transportador que utiliza la diferencia de potencial a los lados de la membrana mitocondrial interna (fuerza protón - motriz). De esta manera al disiparse este potencial disminuye, como ya hemos visto, la actividad de la ATP sintasa. En segundo lugar, la disociación de la interacción de microfilamentos citoplasmáticos predispone a la ruptura de la membrana celular. En tercer lugar, el aumento de calcio intracelular produce la activación de numerosas enzimas hidrolíticas dependientes de cationes divalentes. La activación de enzimas denominadas calpaínas tiene como resultado la degradación de numerosas proteínas de membrana mientras la activación de fosfolipasas dependientes del calcio lleva a la

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degradación de fosfolípidos de membrana. Finalmente, el aumento del calcio citosólico conduce a la activación de enzimas que producen especies reactivas de O y de N. Diferentes tóxicos pueden provocar un aumento de los niveles intracelulares de calcio a través de varios mecanismos. Por un lado algunas sustancias pueden aumentar el pasaje de calcio a través de la membrana plasmática, ya sea a través de canales preformados (activación de canales de calcio), por ionóforos o por alteración estructural de la misma membrana plasmática (detergentes, enzimas hidrolíticas, peroxidantes lipídicos, toxinas que afectan el citoesqueleto asociado a la membrana). Por otro lado, algunos tóxicos pueden elevar los niveles de calcio por permeación a partir de mitocondrias y retículo endoplásmico. Aunque en forma muy sintética, los anteriormente mencionados constituyen los mecanismos de toxicidad más comunes producidos por xenobióticos. Una compleja correlación entre fenómenos toxicocinéticos y toxicodinámicos provocará lesiones más o menos específicas en los diversos sistemas y aparatos del organismo humano. Y, a medida que progresemos en el estudio de la toxicología clínica, el conocimiento de los mecanismos de acción toxicológica probará ser una herramienta muy útil para su comprensión y análisis. Bibliografía

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