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ANTICOLINERGICOS MUSCARINICOS

ANTICOLINERGICOS MUSCARINICOS

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ANTICOLINERGICOS MUSCARINICOS

1

Acetilcolina

CH3COOCH2CH2N+(CH3)3

Henry Hallett Dale (1914) Otto Loewi

2

receptores colinérgicos
NICOTINICOS curare MUSCARÍNICOS atropina escopolamina

+

acetilcolina nicotina

+

acetilcolina muscarina pilocarpina

- se unen a canales iónicos - son más rápidos - generalmente exitatorios

- se unen a prot. G - son más lentos - exitatorios o inhibitorios

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muscarina: alcaloide tóxico encontrado en el hongo Amanita muscarea (hongo mosca)

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DROGAS ANTICOLINERGICAS
pueden ser div. de acuerdo al tipo de R que bloquean en dos grandes grupos:

BLOQUEADORES NICOTÍNICOS

BLOQUEADORES MUSCARINICOS

Anticol. ganglionares

Anticol. neuromusculares

Anticol. postganglionaries
M1: antiulcerosos M2: cardiacos M3: musc. liso y gl exocrinas M4: pulmonar

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Los F parasimpáticolíticos, impiden los efectos de la Ach a través del bloqueo de los R colinérgicos muscarínicos tanto en las uniones neuroefectoras del SNP (músculo liso y cardiaco y en gl. exocrinas), como en el SNC. En dosis elevadas bloquean también R nicotínicos interfiriendo en la transmisión vegetativa ganglionar y de la placa motora. En el SNC, la mayoría de los efectos farmacológicos de los PSL se atribuye a la acción bloqueadora muscarínica → respuesta dual: estimulación seguda de una depresión.

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Agentes antimuscarínicos
bloqueadores postganglionares
verdaderos parasimpaticolíticos

ATROPINA

(prototipo)

A dosis terapéuticas, los R nicotínicos no son afectados por los agentes antimuscarínicos

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Sensibilidad del Antagonismo en orden decreciente
Los R M de los diferentes órganos presentan distinta sensibilidad a la acción bloqueante de los F PSL:
SENSIBILIDAD

Glándulas salivales, bronquiales y sudoríparas, excitación y conducción cardiaca, ojo, músculo liso de aparato genitourinario y gastrointestinal, glándulas de secreción gástrica y R muscarínicos de los ganglios vegetativos.

Esto puede deberse a : factores farmacocinéticos (penetración y distribución desigual en los distintos órganos). predominio de tono parasimpático fisiológico.

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No todos los R muscarínicos tienen la misma afinidad a la Atropina: dosis bajas de atropina (0,5 mg) inhiben:
– secreción salival – secreción bronquial – secreción sudorípara

dosis medianas
– – – – –

(1,0 mg) de

atropina producen además:

sequedad bucal definida dilatación pupilar leve inhibición de la acomodación incremento de la frecuencia cardiaca broncodilatación

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dosis altas (2-5 mg) de atropina:
– – – – – taquicardia midriasis piel seca y caliente inhibición del tono y motilidad g.i. dificultad para orinar

dosis aún mayores (> 10 mg) :
– – – – piel enrojecida, caliente y seca inhib de la secreción gástrica inquietud desorientación
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Antagonistas naturales
Atropa belladona
ATROPINA d,l-hiosciamina

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Datura stramorium

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Hyoscyanus niger
ESCOPOLAMINA l-hioscina

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FARMACOS PARASIMPATICOLITICOS
Antagonizan los efectos de la acetilcolina en los receptores muscarínicos (m1,m2,m3, M4), en células que poseen inervación colinérgica y en las que no la poseen, pero tienen estos receptores. no bloquean los receptores nicotínico (salvo a dosis muy elevadas) Son antagonistas competitivos no selectivos. Producen antagonismo reversible.

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Clasificación
Naturales:
Atropina → ácido trópico + tropina Escopolamina → ácido trópico + escopina

Análogos naturales semisintético
– Derivados terciarios:
Homatropina → ácido mandélico y tropina Pirencepina Tropicamida Benzatropina

– Derivados cuaternarios: sintéticos y semisintéticos (+ CH3)
Nitrato de metilatropina Bromuro de metilescopolamina Metilbromuro de escopolamina Ipratropio Tiotropio Glucopirrolato
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Farmacocinética
Alcaloides naturales y la mayoría de los antagonistas terciarios:
– – – – – más liposolubles que los de amonio 4º. se absorben bien en tubo digestivo se distribuyen ampliamente en todos los tejidos Atraviesan fácilmente la BHE, llegan a la leche Absorción percutánea limitada (ascopolamina TTS).

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17

Antagonistas 4º:
– – – Se absorben menos en tubo digestivo (10-30% de dosis v.o.) Se distribuyen lentamente Atraviesan con dificultad la BHE y palcentaria.

Atropina:
– Semivida de 2h. – Efecto desaparece rápidamente en todos los órganos, excepto ojo. – 60% se elimina por orina en forma activa,

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Farmacodinamia
Mecanismo de acción:
– Los antagonistas se clasifican de acuerdo a la afinidad relativa que presentan frente a los diferentes subtipos de R muscarínicos.

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Acciones farmacológicas de la Atropina y Escopolamina
SNC
Difieren en cuanto a sus efectos sobre el SNC. Atropina → menor penetración → efectos reducidos.
– Dosis terapéuticas → ligera estimulación, sin modificar significativamente funciones cerebrales. – Dosis más elevadas → excitación central: nerviosismo, irritabilidad, desorientación, alucinaciones, delirio. – Dosis muy elevadas → estimulación seguida de depresión, parálisis bulbar y coma.

Escopolamina
– Dosis terapéuticas → depresión del SNC → somnolencia y amnesia (otras, efecto paradojal, similar a intoxicación atropínica).
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Aparato gastrointestinal y genitourinario
– Potente efecto sobre motilidad, menor sobre funciones secretoras. – Reducen en mayor grado secreción basal que la estimulada por los alimentos, nicotina o alcohol. – ↓ tono, frecuencia y amplitud de ondas peristálticas → enlentecimiento del vaciamiento gástrico y tránsito intestinal. – Vías biliares → escasa inhibición del tono (menor a papaverina). – Vías urinarias → acción débil → relajación de pélvis renal, cálices, uréteres y vejiga → útil en cuadros espasmódicos de origen inflamatorio o neurológico (precaución en pacientes con hiperplasia prostática).

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Sistema CV
– Incremento de la frecuencia cardiaca – Bloqueo R M2 → ↑ automaticidad del nodo SA y veloc. de conducción del nodo AV → ↑ frec. cardiaca en pacientes con fibrilación o flúter auricular. – Dosis pequeñas → bradicardia inicial → bloqueo M1 (inhib de liberación de Ach)

Vasos:
– Acción escasa y variable – Dosis altas vasodilatación inespecífica en piel (rubor y calor).

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Aparato respiratorio
– – – – Broncodilatación → bloqueo M3: musc. liso. ↓ de secreción bronquial y nasal. Inh. laringoespasmo por anestésicos. Bronquitis crónica → efectos contraproducentes → ↓ aclaramiento mucociliar.

Glándulas sudoríparas
– Dosis bajas → inhiben actividad de gl. sudoríparas (anhidrosis) → piel seca y caliente → ↑ de la Tº.

Ojo
– Bloqueo de respuesta de esfínter de iris y del músculo ciliar → midriásis y ciclopejia → visión borrosa, fotofobia.
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ACCIONES FARMACOLOGICAS DERIVADOS SINTÉTICOS Y SEMISINTETICOS

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Derivados de nitrógeno 4º
Acción más selectiva sobre tubo digestivo
– Bromuro de metilescopolamina, metilescopolamina, metilbromuro de homatropina, bromuro de ipratropio (sintético). – Escasa absorción intestinal y conjuntival. – Mínima penetración al SNC, no atraviesan BHE. – Actividad antiulcerosa < antisecretores H2. – Uso como espasmolíticos (solos o asociado a analgésicos).

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Derivados nitrogeno 3º
Fármacos de utilidad en oftalmología:
– Bromhidrato de homatropina, bromhidrato de ciclopentolato y tropicamida. – Atraviesan BHE → uso en Parkinson y efectos adversos extrapiramidales de antisicóticos
Benzatropina Clorhidrato de trihexifenidilo

– Capacidad de relajar músculo liso viseral → uso como espasmolíticos.
Clorhidrato de oxifenciclimida Flavoxato trastornos Cloruro de oxibutinina. urológicos
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Antagonistas selectivos
Pirencepina,Telencepina → gran afinidad por R M1 (plexos intramurales del estómago).
– No tienen acción central

Metroctamina → inhibidor selectivo R M2 → uso bradicardia colinérgica.

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Indicaciones de los Anticolinérgicos
Oftalmología:
 exploración de fondo de ojo (midriasis)  afecciones inflamatorias (uveitis. queratitis, iridociclitis).

Oftalmología Atropina Homatropina Tropicamida

Midriasis 1 - 2 días 6 horas

Ciclopejía 5 – 7 días 1 día 6 horas

Sol. oftálmica 1% 1% 0.5% 0.5%

7 - 10 días 6 – 12 días

Ciclopentolato 1 día

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Broncodilatadores:
bromuro de Ipratropio (amonio cuaternario: efecto más localizado) bromuro de oxitropio Asma bronquial; asociados a β adrenérgicos Rinitis alérgica

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Preanestesia:
– Se recomienda Atropina o Escopolamina ya que:  disminuye las secreciones (permite ,mejor entubamiento)  evita los espasmos  evita la bradicardia

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Efectos cardiacos: Atropina, Metroctamina
   

bradicardia sinusal (infarto al miocardio) bloqueo A-V emergencias, resucitación CP útil en intox. con digitálicos

Tracto genitourinario:
   

vejiga neurogénica enuresis espasmos del músculo liso: cólico biliar, cólico nefrítico

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Gastrointestinales: para disminuir el tono, motilidad y cólicos, se recomienda la administración de: -Atropina → disminuye tono, motilidad y cólicos renales y biliares. -Metilbromuro nitrógeno cuaternario -Metilnitrato de Atropina más localizado su efecto. -Anisotropina -Metantelina nitrógeno cuaternario -Oxifemonio más difícil su absorción. -Adifenina nitrógeno terciario. -Diciciclomina -Pirenzepina: boqueo selectivo de R M1cel parietal HCl y
pepsinógeno

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SNC:
 cinetosis (Escopolamina)  Parkinson

por bloqueo de transmisión col de n vestibulares y n basales

 Intox por hongos (muscarina)  Intox por organofosforados (inh de colinoesterasa)

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Atropina : Atropina sol oft.; Atropina sulfato sol iny. Atropina + papaverina: Dipatropin®, Dolospam® Escopolamina: N- butil bromuro : antiespasmodico: Buscapina. Homatropina: Metilbromuro de homatropina: antiespasmódico. Anisotropina: Valpin® Bromuro de ipratropio: Atrovent ®, Berodua® (fenoterol), Conbivent® (salbutamol) Bromuro de oxitropio Tiotropio: Spiriva®

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Adifenina: Abalgin® Oxibutinina: Uricont® clidinio: librax® Trihexifenidilo: Tonaril®, Artane®, Tenvatil®

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Reacciones adversas
Dosis habituales
Sequedad de la boca Visión borrosa, fotofobia Palpitaciones Estreñimiento Retención urinaria Piel caliente y seca sedación

A mayor dosis:
8-10 mg excitación nerviosismo Irritabilidad >10 mg desorientación alucinaciones

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Intoxicación Atropínica
Signos y síntomas en intoxicación severa
– – – – – – – – – – – Taquicardia, palpitaciones muy evidentes. Sequedad notable de mucosas y piel. Hipertermia muy elevada (42-43ºC) Dificultad para articular palabras por la gran sequedad bucal Parálisis intestinal y vesical. Midriasis severa. Fotofobia y congestión conjuntival. Cicloplejía (parálisis de la acomodación). Visión cercana borrosa Cefalea, inquietud, fatiga. Incoordinación muscular. Rubor atropínico: en cara, mejillas y tronco. Excitación del SNC, confusión. alucinaciones visuales, sobre todo. – En los casos más graves, potencialmente fatales: – depresión bulbar, colapso circulatorio, coma y – muerte por parálisis del centro respiratorio. 37

Tratamiento de la intoxicación
Intoxicación leve a moderada
– – – observar descender Tº esperar 24-48 h eliminación metabólica de la droga

Intoxicación severa:
– agentes simpaticomiméticos anticolinoesterasa – Fisostigmina ev lenta 0.5-4 mg; atraviesa mejor la BHE; suprime alucinaciones, excitación. – En caso de convulsiones: Diazepam e.v.

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Anticolinérgicos: precaución
Pacientes con:
patología cardiaca glaucoma hipertrofia prostática estreñimiento habitual demencias ancianos niños

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Grupos farmacológicos con acción anticolinérgica asociada
Antihistamínicos H1 (primera generación) Antidepresivos tricíclicos Antisicóticos típicos y atípicos Antiparkinsonianos Fárm antimareos Antiarrítmicos bloqueadores de canales de Na

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