Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
Introduccin a la inmunologa
que
reaccionan
Historia de la inmunologa
La inmunologa empieza con Jenner al final el siglo XVIII. Ms tarde, Koch y Pasteur demostraron que los grmenes son los causantes de las enfermedades infecciosas y producan las primeras vacunas a partir de cepas de bacterias aisladas en el laboratorio. En el ao 1890 Behring y Kitasato descubrieron los anticuerpos, que son de naturaleza proteica. El ao 1899 Bordet descubri el sistema de complemento (C). Metchinkoff seal la importancia de las clulas y de la fagocitosis en los mecanismos de defensa. Al principio del siglo XX comenz la inmunologa como ciencia.
Clulas
Entre las clulas que pertenecen al sistema inmunitario se encuentran los linfocitos T y B, los polimorfonucleares, los moncitos, los macrfagos, las clulas dendrticas, las clulas NK y los mastocitos.
Molculas
El sistema inmunitario se basa en la interaccin intermolecular y la reaccin entre antgenos y receptores anclados a la membrana de las clulas inmunes.
Introduccin a la inmunologa
Diferentes molculas que intervienen en la respuesta inmune: Molculas de inmunidad natural. Son molculas capaces de reconocer patrones comunes en diferentes microorganismos. Ejemplo: protenas de fase aguda (lectinas), complemento, receptores de patrn (PRR) etc. Molculas de la inmunidad adquirida. Reconocen estructuras especficas. Hay dos tipos: o Inmunoglobulinas. Solubles. Anticuerpos (Ac) de Ligados a membrana. Receptores membrana en los linfocitos B (BCR, B-Cell Receptor).
o Receptores de antgeno de linfocitos T. TCR (TCell Receptor). Molculas de interaccin celular. PCH (Principal Complex of Histocompatibility), molculas de adhesin etc. Molculas de regulacin y modulacin de la respuesta inmunitaria. Hay varias: citoquinas, quimioquinas, receptores inhibidores, molculas de co-estimulacin etc.
Especificidad
La especificidad garantiza que microorganismos distintos estimulen respuestas especficas ms adecuadas y eficientes para eliminarlos. Esta especificidad existe porque los linfocitos expresan a su membrana receptores (BCR y TCR) capaces de distinguir mnimas diferencias entre antgenos diferentes. Cada linfocitos (tanto B como T) expresa nicamente un tipo de antgeno. Por ejemplo, un caballo inmunizado frente la exotoxina del ttanos (se libera cuando un animal se infecta de Clostridium tetani) genera anticuerpos contra la toxina que permiten proteger otros caballos de la infeccin contra C. tetani pero no contra otros microorganismos.
Introduccin a la inmunologa
Diversidad
La diversidad permite al sistema inmunitario responder gran variedad de microorganismos. El sistema inmunitario presenta un repertorio muy grande y diverso de linfocitos B y T; se estima que en cada organismo se generan aproximadamente ms de 10 9 linfocitos T y B diferentes. Tanto los BCR como los TCR se originan por mecanismos moleculares de reconocimiento gnico muy complejo.
Clonalidad
Cuando un linfocito se activa, prolifera y se diferencia en mltiples clulas derivadas, todas ellas idnticas y con el mismo receptor de superficie. Todas las clulas de la progenie constituyen un clon.
Memoria
La exposicin del sistema inmunitario a un antgeno mejora su capacidad para responder de nueva a este antgeno. La primera exposicin activa pocos linfocitos existentes, que empiezan a proliferar. Cuando el individuo se expone de nuevo al mismo antgeno, ya posee mayor nmero de linfocitos capaces de reconocer el mismo antgeno.
Autorregulacin
Todas las respuestas inmunitarias normales disminuyen de intensidad con el tiempo transcurrido despus de la estimulacin, devolviendo el sistema inmunitario a su nivel basal de reposo (homeostasis). Si una respuesta inmunitaria no se reduce, los niveles de inmunoglobulinas en plasma perjudican la salud del individuo (por ejemplo, puede causar nefritis). 5
Introduccin a la inmunologa
Hipersensibilidad
Respuestas inmunitarias contra antgenos que provocan reacciones sintomticas despus de la reexposicin al antgeno.
Inmunodeficiencia
Grupo de enfermedades hereditarias o adquiridas en las cuales algn elemento o mecanismo del organismo est ausente o funcionando de forma defectuosa.
Autoinmunidad
La autoinmunidad se define como una situacin en la cual se dan respuestas inmunitarias contra molculas del propio organismo. Estas molculas atacadas se consideran ajenas por el sistema inmunitario.
Inmunidad innata
La inmunidad innata consta de los mecanismos de defensa natural (barreras fsicas y qumicas). La inmunidad innata es especfica pero muy grosera, por eso no son especficos de todo.
Inflamacin
Los mecanismos que causan una inflamacin son: Rubor. Hay vasodilatacin, que da coloracin roja. Tumor. Se hincha por entrada de lquido precedente del torrente sanguneo. Dolor. Aumenta el volumen, lo que estimula terminaciones nerviosas del dolor. 6
Introduccin a la inmunologa
Seales de peligro
Un patrn molecular es lo que es reconocido por molculas de la inmunidad innata. stas no varan son esenciales para la supervivencia del patgeno y son comunes entre muchos patgenos. Estas molculas se conocen como PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns) e interaccionan con lo PRR (Pattern Recognition Receptors) de la inmunidad innata. Los PRR son solubles (molculas) o ligados a membranas.
Citoquinas
IL-1. activacin del endotelio, epitelio de los vasos sanguneos. Induce fiebre y la produccin de IL-6, que activa produccin de protenas de fase aguda. TNF-. Influye la permeabilidad capilar. Tambin causa fiebre. Puede causar shock.
Introduccin a la inmunologa
fcilmente. Si la inflamacin sea continua, se pone en marcha la inmunidad adaptativa, que es ms especfica.
Va clsica
En esta va de activacin, el complemento se une a inmunoglobulinas unidas a la superficie del patgeno. C1 ha de unirse a dos o ms inmunoglobulinas para iniciar la cascada del complemento. Las inmunoglobulinas solubles no activan el C1, por lo que en trminos generales es necesaria una superficie celular para que el complemento pueda activarse. C1 est formado por varias subunidades: un esqueleto (C1q) al cual se unen dos unidades C1s (centrales) y dos unidades C1r (laterales). El C1 unido a las inmunoglobulinas es una enzima activa, que corta el C4 en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C4a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C4b. Este fragmento se fija a la pared bacteriana. C4b se une a C2, que queda sometido a la accin proteoltica del C 1, que lo rompe en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C2a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C2b. Este fragmento queda fijado al C4b, y ambos estn fijados a la pared bacteriana. C4b2b unido a la superficie del patgeno acta como C3 convertasa de la va clsica. La C3 convertasa rompe de forma muy eficaz las molculas de C3, el componente ms abundante del complemento, as que quedan dos fragmentos: Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento queda fijado al C4b2b o fijado a la pared bacteriana (opsonizacin). El complejo C4b2b3b es la C5 convertasa de la va clsica. A partir del a C5 convertasa las dos vas se convergen.
Va alternativa
La C3, que es el componente ms abundante del complemento, es una molcula inestable que puede romperse en C3a y C3b espontneamente. A la fase lquida, C3b se inactiva casi inmediatamente por hidrlisis. Si encuentra una superficie adecuada,
se adhiere a sta mediante una unin covalente a protena o a polisacrido, mediante enlace tioster. La va alternativa comienza por la unin de C3b a la pared bacteriana. El fragmento C3b se une al factor B, que por la accin del factor D se rompe en dos fragmentos: Fragmento pequeo, Ba. Queda libre en el medio. Fragmento grande, Bb. Este fragmento queda fijado al C3b. El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la va alternativa, y tiene la misma afinidad hacia el C3 que la convertasa de la va clsica. La C3 convertasa rompe el C3 en dos fragmentos: Fragmento pequeo, C3a. Queda libre en el medio. Fragmento grande, C3b. Este fragmento forma parte de la C5 convertasa o se queda fijado a la pared bacteriana (opsonizacin).
Molculas preinflamatorias
Los fragmentos pequeos producidos por la activacin del complemento tienen actividad de mediadores inflamatorios. Los fragmentos C4a, C2a y C5a son anafilotoxinas: tienen gran importancia en la vasodilatacin capilar; inducen la secrecin de histamina por parte de los mastocitos.
Las gammaglobulinas
Muchas estructura.
molculas
del
sistema
inmunitario
comparten
esta
Una inmunoglobulina est formada por 4 cadenas polipeptdicas unidas entre s por puentes disulfuro. Dos cadenas pesadas idnticas (47 kDa) Dos cadenas ligeras idnticas (22 kDa) Las cuatro cadenas de la inmunoglobulina estn divididas en dominios. Los dominios estn formadas por dos laminas antiparalelas, ordenadas una sobre la otra y unidas por puentes disulfuro. Esta conformacin tridimensional es caracterstica de muchas molculas del sistema inmunitario. Dentro de las cadenas, se encuentran zonas que son variables en su secuencia de aminocidos (los cuatro extremos distales); en el resto, la secuencia es bastante constante, entre todas las inmunoglobulinas secuenciadas. La cadena pesada presenta una regin que no tiene conformacin tridimensional, sino que es lineal. Esta regin es la zona bisagra, y es la que da flexibilidad fsica a la inmunoglobulina. Si las inmunoglobulinas se digieren con proteasa, como por ejemplo la papana, se obtienen tres fragmentos: Fragmento constante.
Las gammaglobulinas
2 fragmentos variables, que interaccionan con el antgeno. Las inmunoglobulinas tienen dos partes funcionales, por tanto: Parte que reacciona con el antgeno (fracciones variables) Parte estructural (fraccin constante)
Regiones hipervariables
Las regiones hipervariables son regiones dentro del dominio variable que son muy variados en cuanto a su secuencia de aminocidos, mucho ms que el resto del dominio variable. Estas zonas corresponden con tres de los plegamientos de la lmina que quedan ms expuestos al exterior, tanto en la cadena ligera como en la cadena pesada. Las regiones hipervariables son las que estn en contacto con el antgeno. La diferencia entre inmunoglobulinas se produce mayoritariamente por las zonas de hipervariabilidad. Estas regiones se conocen como CDR (Complementary Determining Region). La interaccin entre antgeno y inmunoglobulina consta de diferentes interacciones intermoleculares (puentes de hidrogeno, fuerzas de Van der Vals etc.
Isotipos de inmunoglobulinas
Los isotipos de las inmunoglobulinas se determinan por el tipo de cadena pesada que tienen. Hay 5 tipos de cadenas pesadas: IgG IgA IgM. Slo forma pentmeros IgD IgE Aparte, hay dos tipos de cadenas ligeras, denominadas en funcin del gen que las codifica: (Kappa) CL - CL Cada especie puede tener varios tipos de inmunoglobulinas. Dentro de cada grupo puede haber varios tipos, o solo una variedad. La fraccin constante es la que da la capacidad efectora de la inmunoglobulina. En las IgG y las IgM, la fraccin constante tiene la capacidad de activar el complemento. Hay muchas clulas que reconocen la fraccin constante de las inmunoglobulinas. Esta reaccin ayudar a la fagocitosis del antgeno por las clulas fagocitarias. De esta manera, no hace falta de receptores especficos para cada antgeno, sino que slo son necesarios los receptores que reconocen la fraccin constante de las 5 gammaglobulinas.
Las gammaglobulinas
La ventaja de la IgM en forma de pentmeros es que una inmunoglobulina M es suficiente para activar el complemento, mientras que hace falta de al menos dos IgG a una distancia limitada. Los BCR son inmunoglobulinas cuya fraccin constante est fijada a la membrana. Son de diferentes isotipos (como las inmunoglobulinas).
Reordenacin gnica
Cadena ligera
Los genes que codifican la cadena ligera contienen varios segmentos V (hasta 29), varios segmentos J (hasta 5) y al final la fraccin constante. Durante la reordenacin se escoge al azar un segmento V y un segmento J. toda la secuencia de DNA entre ambos segmentos se perder. El segmento V se acerca al segmento J, formando un lazo, que contiene muchos segmentos. Las recombinasas (RAG-1 y RAG-2) cogen el bucle formado entre segmento V y segmento J y los rompen as que se pierde toda la secuencia del bucle, y los segmentos se ponen en contacto directo, adheridos. La RNA polimerasa reconoce la reordenacin en forma de segmento V-J y all empieza la sntesis. El mRNA contiene algunos fragmentos que se quedan en el gen, y son considerados como intrones (se pierden). Slo la secuencia V-J codifica la fraccin variable de la inmunoglobulina.
Cadena pesada
La cadena pesada tiene aparte de los segmentos V y J un segmento D (de diversidad) localizado entre ambos. Despus del segmento J se encuentran los segmentos que codifican la regin constante de la inmunoglobulina. Se escogen un segmento V, un segmento D y un segmento J al azar, y todo el material gentico entre estos segmentos se pierde. La RNA polimerasa reconoce la secuencia V-D-J y empieza la transcripcin all. En las cadenas pesadas, los dominios variables son codificados por la secuencia V-D-J. La fraccin constante es codificada por un segmento que siempre es lo mismo, y de aqu se secuencia constante de aminocidos.
Las gammaglobulinas
Las clulas escogen al azar los fragmentos, y una vez eliminados los fragmentos de DNA y no pueden recuperar la informacin perdida. La enzima TdT inserta nucletidos en la zona entre regin V y J, lo que aumenta la variabilidad de la regin variable. El nmero de segmentos diferentes de las regiones V y J en la cadena ligera y las regiones V, D y J en la cadena pesada es muy elevado. Las posibles combinaciones al azar de segmentos incrementa la diversidad Ig 500, Ig 1600, cadena pesada 36,000. La asociacin al azar de las cadenas pesadas y ligeras reordenadas intensifica la diversidad 31010 combinaciones diferentes. Diversidad de unin dada por la impresicin de la recombinacin (TdT). Hipermutacin somtica mecanismo que acta una vez se ha reordenando el genoma y que implica la introduccin de mutaciones puntuales en el dominio variable.
Determinacin de isotipos
Los isotipos de las inmunoglobulinas vienen determinados por la fraccin constante. Una vez la fraccin variable se ha establecido, se produce la transcripcin de la inmunoglobulina. Se produce el splicing alternativo del mRNA, dando IgM e IgD (en la clula no activada se expresan estos dos isotipos). Ambas inmunoglobulinas tienen la misma afinidad, porque tienen la misma regin variable. Una vez expresados los BCR, la clula puede salir a la circulacin. Cuando la clula se ponga en contacto con antgeno, se activa y empieza multiplicarse. Las clulas hijas expresarn la IgA, IgE e IgG, en funcin del desarrollo de la respuesta, por cambios de isotipos.
Las gammaglobulinas
Exclusin allica
Cuando una reordenacin (determinada por un alelo de un cromosoma) funciona bien, no se producirn las otras posibles reordenaciones para la clula cada clula B tendr un receptor en la membrana para evitar que haya diferencias de especificidad en una clula. La clula puede presentar diferentes isotipos de la misma inmunoglobulina (por ejemplo D y M) pero con la misma afinidad, ya que tienen las regiones variables iguales, como consecuencia de la exclusin allica.
TCR Estructura
Los TCR son los receptores antgenos expresados en la membrana de las clulas T; estn formados por dominios iguales que las inmunoglobulinas (lminas unidas por puentes disolfuro). A diferencia de las inmunoglobulinas, siempre estn anclados a la membrana de las clulas T, y slo presentan un nico lugar de unin al antgeno. Los TCR pueden estar glicosilados, por tanto son glicoprotenas. Su distribucin es clonal una nica especificidad por clon. Cada clula T expresa 30,000 molculas de receptores. Hay dos tipos de TCR, en funcin de las cadenas expresadas: y . En humanos, las cadenas y son codificadas en el cromosoma 14, mientras que las cadenas y son codificadas en el cromosoma 7. Cada clula tiene especificidad concretada, en funcin de sus TCR. Los TCR fueron descubiertos despus del TCR , aunque filogenticamente es ms antiguo. Una proporcin de los linfocitos madura fuera del timo. Generalmente no expresan ni CD4 ni CD8. En rumiantes, el 70% de los linfocitos son de tipo .
Generacin de variabilidad
Los linfocitos T son los ms abundantes. La cadena ala cadena ligera (reordena segmentos V y J), mientras que es parecida a la cadena pesada (reordena segmentos V, parte constante es menos compleja, ya que no es una secretada con varias versiones como las inmunoglobulinas. es similar la cadena D y J). La molcula
La diversidad de los TCR depende de los mismos factores descritos en la sntesis de inmunoglobulinas (mismas secuencias palindrmicas y las mismas enzimas), excepto el mecanismo de hipermutacin somtica de clulas B. La clula T nunca modifica su especificidad para el antgeno, mientras que la clula B la modifica a lo largo del tiempo, mejorando su afinidad al antgeno. La reordenacin empieza por la cadena . Se produce en ambas cadenas el fenmeno de exclusin allica descrita en la reordenacin de las inmunoglobulinas. Intervienen, como para las inmunoglobulinas, los mecanismos de combinaciones y de asociacin
Las gammaglobulinas
de cadenas. El contacto con el pptido del antgeno depende sobre todo de la diversidad juncional: CDR3. El TCR reconoce un trozo de antgeno, es decir, que se ha procesado dentro de una clula. El TCR reacciona con el complejo de histocompatibilidad que incluye el MHC y el fragmento de antgeno.
Reconocimiento
El TCR es un dmero anclado a la membrana de los linfocitos T e interacciona de forma especfica con las molculas de MHC ancladas a la membrana de clulas somticas que llevan asociado un pptido, fragmento pequeo de una protena procedente de la protolisis intracelular. El TCR no interacciona directamente con el antgeno, sino que ha de interaccionar con la molcula de MHC unida a un pptido por el cual es especfica. As, por ejemplo, cuando la clula presentadora de antgeno est infectada, la mayor parte de pptidos unidos a molculas de MHC provendrn de protenas del patgeno (virus o bacteria). Esta interaccin TCR-MHC-pptido activa el linfocito: el TCR enva una seal bioqumica de activacin al interior de la clula.
El complejo CD3
El complejo CD3 es indispensable para la transduccin de la seal de activacin inducida despus del reconocimiento del antgeno. Pertenece al a superfamilia de las inmunoglobulinas est formado por 4 cadenas diferentes: Cadenas , y tienen un dominio extracelular. Cadena (zeta), que es intracelular. Las cadenas tienen motivos ITAM (Immunoreceptor Tyrosine Based Activation Motifs) en su cola citoplasmtica. El complejo sirve para empezar la sealizacin intracelular su cola intracelular es ms larga que la del propio TCR, por tanto su activacin intracelular es ms eficaz. El uso de anticuerpos anti-CD3 simula el reconocimiento de antgeno para las cadenas a y b y son capaces de activar las clulas T.
Las gammaglobulinas
CD4 interaccionan con el MHC-II, mientras que los linfocitos CD8 interaccionan con el MHC-I. Los co-receptores son molculas que se expresan en la membrana del los linfocitos y pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas. Los co-receptores determinan el funcionamiento de las clulas T las que presentan CD4 son clulas colaboradoras o helpers; las que presentan CD8 son citotxicas.
MHC
El complejo principal de histocompatibilidad (Major Histocompatibility Complex) se denomina de forma diferente segn la especie: HLA (humanos), H-2 (ratn), BoLa (vacas), ELA (caballos), SLA (cerdos, OLA (ovejas), CLA (cabras) y DLA (perros). Las molculas que codifican estos genes se denominan molculas MHC o de histocompatibilidad. Las molculas de MHC son presentadoras de pptidos. Son glicoprotenas de membrana que sirven para que las clulas expongan a la superficie celular una muestra de protenas que contienen (puede prevenir del metabolismo celular en una clula no infectada, o de un patgeno en una clula infectada). Esta muestra consiste en mltiples pptidos de pequeo tamao. El conjunto de pasos por los cuales el antgeno de un patgeno es reducido a pptidos apropiados para unirse a la molcula de MHC se denomina procesamiento de antgeno. La exposicin de fragmentos peptdicos a la superficie celular en conjunto con la molcula de MHC para que puedan interaccionar con el TCR se denomina presentacin de antgeno.
Formas de infeccin
La clula puede ser infectada a travs de la membrana, por vesculas o por reconocimiento del patgeno por un receptor de membrana. Las molculas de MHC se dividen en dos clases: Clase I. Especializadas en recoger pptidos que se generan en el citosol (provienen de infeccin a travs de la membrana). Clase II. Especializadas en recoger pptidos que provienen de la va endoctica (patgeno intravesicular o reconocido por receptor.
Interaccin MHC-pptido
El pptido asociado a MHC es de tamao limitado (clase I 9 aminocidos; clase II 10-20 aminocidos). La restriccin en la clase I es el surco de unin formado por las dos - hlices de la misma cadena (), lo que limita el tamao de pptido que puede acomodar.
Expresin
Las MHC-I estn expresadas prcticamente en todos los tejidos, excepto neuronas y hemates. Las MHC-II slo se expresan en clulas B, T (activadas), macrfagos, clulas dendrticas y clulas del epitelio tmico. Estas clulas son clulas presentadoras de antgenos.
MHC-I
Estructura
Las molculas MHC-I estn formadas por dos cadenas: polimrfica. Tiene tres dominios: o 1 y 2 parte en lmina y parte en -hlice. Forman una cliz. o 3 dominio de inmunoglobulina. -2-microglobulina. Tiene funcin estructural. La estructura de la cadena deja espacio para la adhesin de un pptido el surco de unin del pptido (dentro del cliz)
transporta hacia la membrana. Cualquier protena que se degrada al citosol puede ser presentada por las molculas de MHC-I (tanto de metabolismo celular como de patgenos que invaden la clula).
MHC-II
Estructura
Formada por dos cadenas, y . Ambas se pliegan de forma similar a la clase I, formando un cliz formado por dos -hlices. El surco de unin est formado por ambas cadenas. Las dos cadenas se parecen en su peso molecular.
somtica expresara al menos 6 alelos del MHC-I y, en clulas MHC-II positivas, 6 alelos del MHC-II. Los alelos se definen como las diferentes formas de un mismo gen en distintos individuos de una misma especie. El fenotipo MHC se define como el conjunto de alelos de los diferentes loci de HLA que estn expresados en las clulas de un individuo. Por ejemplo, A1, 2; B8, 15; DR3, 4; DQ2,3; DP1, 2. El genotipo MHC es la constitucin gentica de un individuo (se expresa o no). Genotipo MHC informa no slo de los alelos sino de su situacin en los diferentes cromosomas. Exige estudios familiares. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1/A2, B15, Cw2, DR4, DQ3, DP2. El haplotipo MHC es la combinacin de los alelos del MHC heredados en bloque en un mismo cromosoma. Por ejemplo, A1, B8, Cw1, DR3, DQ2, DP1 ser uno de los haplotipos del caso anterior. El desequilibrio del ligamiento es la tendencia de ciertos alelos a asociarse entre s, formando haplotipos ms frecuentes que lo previsto por asociacin aleatoria. Por ejemplo, la frecuencia del haplotipo A1, B8, DR3, y DQ2 en la poblacin caucasoide es mucho mayor que la esperada por la combinacin aleatoria de los tres alelos. Cada antgeno puede dar lugar a cientos de pptidos diferentes. Cada uno de las MHC selecciona alguno. Para cada una de las combinaciones MHC-pptido habr al menos un linfocito T con receptor especfico. La existencia de mltiples genes de cada tipo de molcula de MHC aumenta las posibilidades de encontrar una combinacin que sea reconocida por los linfocitos T. La mayor parte de los individuos son heterocigotos para todos los loci. Luego, disponen de una buena variedad de tipos de molculas de MHC para muestrear las protenas de los patgenos. A nivel de poblacin, existe una enorme variedad de molculas de HLA disponibles. Es improbable que un patgeno consiga modificar sus protenas hasta el punto de que no sean reconocibles por el HLA de ningn individuo. Todo ello hace improbable que surja un microorganismo que aniquile la especie (aunque puede ocurrir a poblaciones aisladas muy consanguneas). Los polimorfismos se concentran en las regiones que contactan con el pptido. Cada alelo MHC introducir un sesgo diferente en el tipo de pptido que pueda demostrar y presentar. Hay protenas cuyos pptidos no son apropiados para ser presentados por un determinado haplotipo de MHC. Este fenmeno no se da en la especie humana de forma fcilmente detectable pero s en animales consanguneos inmunizados con homopolmeros proteicos (contienen pocos pptidos posibles). As se ha descubierto que los genes del MHC actuaban como genes de inmunorespuesta (Ir).
Los genes del MHC se encuentran en diferentes cromosomas segn la especie: Humano cromosoma 6 Ratn cromosoma 17 Vaca cromosoma 23 Cerdo cromosoma 7
Los genes del MHC se clasifican en tres clases Clase I. Se divide en dos grupos, a y b. o a. presentadoras distribucin ubicua. o b. distribucin (reguladora?) de pptidos endgenos, de
restringida,
funcin
desconocida
Clase II. Presentadoras de pptidos exgenos. De distribucin limitada (APCs). Inician la respuesta inmune. Clase III. Grupo mixto de genes. Incluyen factores complemento, citoquinas, protenas de heat shock etc. del
MHC y enfermedad
Las molculas de MHC regulan la funcin del sistema inmune. Ciertos MHC determinan la susceptibilidad a algunas enfermedades. La seleccin de animales se hace teniendo en cuneta esta caracterstica, seleccionando animales menos susceptibles. Ejemplos: Enfermedades infecciosas en vacas o BoLa-Aw12 determina la susceptibilidad a BLV o BoLa-Aw7 determina la resistencia a BLV o Bola-Aw8 determinan ms seropositivdad a BL o BoLa-A16 determina resistencia a mastitis Hipersensibilidad en caballos o ELA-A7 determina hipersensibilidad a mordedura de insectos. Autoinmunidad en pollos o B4 determina susceptibilidad a tiroiditis autoinmune Cncer en caballo o ELA-A3, 15 y Dw13 determinan susceptibilidad a tumores sarcoides.
Prehistoria
Primeros datos: antiguo Egipto (3,500 BC), India (2,500 BC), Europa a siglo XVI. Base gentica de rechazo de tumores en ratn: Jensen 1903, Tyzzer 1909. Halden, 1933: paralelo entre rechazo de tumores y tejidos. Aloantgeno. Codominancia entre genes del rechazo.
Historia
1936: Gorer, primeros antgenos de histocompatibilidad con aloantisueros. 1943: Medawar, bases inmunolgicas del rechazo de injertos. 1954: Mitchison, base celular de la respuesta inmune a transplantes. 1956: Counce, efecto dominante de las diferencias en H-2: definicin del complejo principal de histocompatibilidad. 1958: Dausser define el primer antgeno de histocompatibilidad humano (HLA). 1967: se empieza a definir HLA como clusters gentico de varios genes. 1974: Zinkernagel y Doherty definen el principio de restriccin gentica de la respuesta T: funcin del MHC en la respuesta inmune. 1981: Klein, dos tipos de molculas, clase I y clase II. 1987: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase I. 1992: estructura cristalogrfica de las molculas de MHC clase II. 1996: estructura cristalogrfica del complejo TCR-MHC.
Linfocitos
Los linfocitos son las nicas clulas del organismo que tienen receptores especficos de antgeno. Son las clulas responsables de la respuesta inmune especfica. Los linfocitos expresan receptores de distribucin clonal cada clula expresa un nico receptor, diferente del que expresan las otras clulas. Durante la maduracin, se generan los receptores y se eliminan las clulas que expresan receptores autoreactivos. Una vez a la periferia, si los linfocitos encuentran un antgeno, se produce la expansin clonal de las clulas especficas.
Linfocitos a la periferia
Linfocitos B (Ig+, CD19+). Responsables de la inmunidad humoral. Producen anticuerpos. Linfocitos T (CD3+, TCR+). Se dividen en diferentes tipos: o Segn el receptor: y . Segn el co-receptor: CD4 CD8. Citotxicas (CTL) Colaboradoras CD4
Segn la funcin:
expresin de . Los linfocitos T se reordenan en el timo, pero no se ha descrito ningn proceso de seleccin. Una vez salidos del timo, colonizan rganos linfoides relacionados con el intestino. No se sabe su mecanismo de funcin. Los linfocitos B se maduran en la mdula sea; su proceso de maduracin es desconocido. El linfocito B maduro presenta BCR tipo IgM e IgD. Esta clula es madura y naive o preinmune (todava no se ha puesto en contacto con antgeno). Cuando la clula se pone en contacto con el antgeno que le corresponde, sufre cambio de isotipo, que provoca la expresin de IgG, IgA o IgE (clula B de memoria). Los linfocitos B se concentran en los rganos linfoides secundarios, donde se suele producir la interaccin entre antgeno y linfocitos. Los linfocitos B tambin se pueden especializar en la sntesis de anticuerpos, dejando de expresar el BCR y transformndose en clulas plasmticas. Despus de esta trasformacin, la clula sintetiza anticuerpos durante 3-4 das, hasta que se muere. La sntesis de anticuerpos tiene lugar en la mdula sea y rganos linfoides secundarios. En a mdula sea los linfocitos B sufren la induccin de tolerancia, parecida al proceso de seleccin tmica (no se conoce del todo el proceso). Las clulas B que no llegan a un rgano linfoide secundario, tienen vida media ms corta que clulas B en folculos linfoides.
Expresan MHC y co-estimuladores de forma constitutiva; pueden presentar cualquier antgeno posible (virus, alergenos etc.). Se encuentran en tejido linfoide, conjuntivo y epitelial. Una vez activadas, dejan el tejido y viajan hacia los linfonodos para presentar el antgeno a los linfocitos.
Macrfagos
Los macrfagos son los moncitos en tejidos. A diferentes tejidos se conocen con diferentes nombres: Microgla (SNC) Clulas de Kupffer (hgado) Clulas mesangiales (rin) Macrfagos alveolares (pulmn) Macrfagos peritoneales Los macrfagos expresan en su superficie diferentes receptores: Receptores de la fraccin constantes de las inmunoglobulinas: FcR, FcR y de la inmunidad innata: PRRs, CD14, scavenger y Rcs. Receptores para MBP y PCR. Los macrfagos contienen en su interior vesculas con protenas bactericidas (como la lisozima) y enzimas lticas (colagenasa, elastasa, lipasa); tambin tienen la capacidad de producir radicales libres oxidantes, que son bactericidas. Los macrfagos tambin tienen funcin secretora; producen molculas como factores del complemento, coagulantes, quimioquinas y citoquinas (como IL-1, IL-6, TNF- y IL-12).
Cuando los macrfagos se activan, expresan MHC-II y molculas co-estimuladoras que junto con su capacidad de procesar antgeno, los convierten en clulas presentadoras de antgeno.
Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas se generan en la mdula sea. En sangre son poco abundantes. Presentan elongaciones del citoplasma, que se intercalan en el tejido. En funcin del tejido en el cual se encuentran, reciben diferentes nombres (a piel se denominan clulas de Langerhans; en el timo y otros rganos linfoides se denominan clulas dendrticas interdigitales). Las clulas dendrticas expresan MHC-II, FcR, PRRs y en general son muy activas captando antgenos. Maduran sufriendo al menos dos estados diferentes para convertirse en las clulas especializadas en presentacin de antgeno en el tejido linfoide: Migran por va sangunea a los tejidos y rganos perifricos donde sufren la primera fase: alta capacidad de captacin de antgeno por fagocitosis va diversos receptores o macropinocitosis. En esta fase expresan poco MHC y molculas co-estimuladores. Activacin por contacto con antgeno provoca la prdida de la capacidad de captacin e incremento de la expresin de MHC, co-estimuladoras y molculas de adhesin. La activacin induce migracin va los vasos linfticos aferentes hacia los ndulos linfticos regionales u otros rganos linfoides secundarios, donde presentarn el antgeno a los linfocitos.
Linfocitos NK
Los linfocitos NK son linfocitos grandes con citoplasma granular, que no presentan receptores de antgeno. Tiene gran importancia en la inmunidad innata. Son componentes primarios de la respuesta antivrica, despus de la aparicin del interfern y . No matan los virus sino que disminuyen la carga viral, antes de que aparezca la inmunidad adquirida y especfica mediada por los linfocitos T CD8. Son ms eficientes despus de activarse por citoquinas. Intervienen en la inmunidad especfica produciendo citoquina tales como IFN-. En infecciones vricas y en tumores, se reduce la expresin de MHC-I. La expresin reducida de MHC-I es detectada por la clula NK, que responde lisando la clula. El MHC-I interacta con un receptor de linfocito NK (Kir) que tiene efecto inhibitorio sobre la clula NK. El mecanismo de lisis es parecido al mecanismo utilizado por los linfocitos CD8, por granzimas y perforinas que lisan las clulas diana.
Mastocitos
Los mastocitos son clulas grandes con citoplasma rico en grnulos de secrecin localizadas en el tejido conjuntivo. Se unen de forma estable a IgE mediante su receptor FcR, que tiene elevada afinidad. La interaccin de las IgE unidas a la membrana del mastocito con un antgeno enva una seal al ncleo, que provoca la desgranulacin. La desgranulacin libera mediadores inflamatorios al tejido cercano, que provocan una inflamacin local, que recluta clulas y protenas requeridas para combatir el foco de infeccin.
Citoquinas y quimioquinas
Las citoquinas son mediadores del sistema inmune, que funcionan como hormonas. Son de naturaleza proteica, y se sintetizan en respuesta a estmulos no hay cantidades preformadas y preparadas para liberarse. Cada citoquina implica un tipo de proceso fisiolgico. Las citoquinas son pptidos producidos durante las fases efectoras de la respuesta inmune natural y especfica, mediando y regulndola. Su secrecin requiere sntesis proteica y transcripcin de mRNA. Su vida media es corta, y su accin es muy corta. Las citoquinas tienen acciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Actan sobre receptores especficos de alta afinidad. A veces, ciertos receptores son comunes para ms de una citoquina. Son difciles de estudiar, porque tienen mltiples dianas y efectos. Acciones sinrgicas y antagnicas determinan el tipo de respuesta inmune. Las citoquinas regulan mutuamente su produccin, mecanismos de feedback negativo (accin autocrina negativa). Las citoquinas presentan varias caractersticas: Pleiotropismo. Una citoquina secretada por una clula del sistema inmune acta de forma diferente sobre las diferentes clulas diana, induciendo efectos diferentes en cada tipo de clula diana. Redundancia. Diferentes citoquinas provocan el mismo efecto. Sinergismo. Dos citoquinas diferentes tienen en conjunto efecto amplificado, cada una incrementa el efecto de la otra. Antagonismo. Una citoquina puede tener efecto contrario de otra. por
Interleucina 1 (IL-1)
Macrfagos, clulas endoteliales, algunas clulas epiteliales Macrfagos, endotelio, clulas T, fibroblastos, plaquetas Macrfagos, clulas dendrticas Macrfagos: IFN- Fibroblastos: IFN- Macrfagos, clulas T (Th2)
Quimioquinas
Clulas T: sntesis de IFN-, incremento de actividad citotxica. Clulas T: diferenciacin en Th1 En todas las clulas: defensa antiviral, incremento de la expresin de MHC-I. Clulas NK: activacin Macrfagos: inhibicin de la produccin de IL-12, Expresin de molculas co-estimuladoras y MHC-II. Clulas B: proliferacin. Hgado: sntesis de protenas de fase aguda. Clulas B: proliferacin de clulas productoras de anticuerpos Clulas T y NK: proliferacin Clulas T y NK: sntesis de IFN-.
Quimioquinas
Las quimioquinas son un tipo de citoquinas con propiedades quimiotcticas que inducen a clulas con receptores apropiados a migrar hacia el gradiente de quimioquinas. Son las primeras citoquinas que aparecen en el tejido infectado. Su funcin principal es la de atraer los leucocitos: moncitos, neutrfilos y otras clulas efectoras sanguneas. Otras funciones descritas son la participacin en la ontogenia de linfocitos y angiognesis (crecimiento de vasos sanguneos). Las quimioquinas son producidas por clulas de la inmunidad natural y especfica. Las quimioquinas se dividen en dos grandes grupos: CC. Quimioquinas con dos cisteinas adyacentes cerca del extremo amino-terminal. o Inducen la migracin de moncitos y otras clulas.
o Quimioquinas que presentan un motivo glutamatoleucina-arginina inducen la migracin de los neutrfilos. o Quimioquinas que no presentan dicho motivo inducen la migracin de linfocitos B. Las quimioquinas son producidas por mltiples clulas en respuesta a una infeccin bacteriana, virus y agentes que pueden causar dao fsico, como por ejemplo slice o cristales de urato en el intestino. La produccin de un gradiente de quimioquinas hacia la infeccin dirige a los fagocitos hacia el lugar donde se inicia la infeccin. Disminuyen el rolling de las clulas sobre el endotelio cercano al sitio de inflamacin y estabilizan su unin al endotelio, ya que inducen un cambio en la conformacin de las molculas de adhesin (integrinas leucocitarias), lo que permite la extravasacin de los leucocitos al tejido inflamado. El gradiente se forma por la capacidad de las quimioquinas de unirse a proteoglicanos de la matriz extracelular, un soporte slido por donde los leucocitos migran. La infeccin y el dao tisular inician la produccin del gradiente. Las diferentes quimioquinas que se van secretando permiten seleccionar el tipo de clulas infiltradas; los neutrfilos son los primeros que llegan al lugar de infeccin, seguidos por moncitos, y por ltimas, clulas dendrticas inmaduras. Las clulas epiteliales, entercitos y endoteliales responden a la infeccin liberando citoquinas y quimioquinas induciendo la quimiotaxis se clulas inflamatorias (CXC atrae neutrfilos y CC atrae los eosinfilos, moncitos y clulas T). Clulas T y leucocitos activados por las quimioquinas inducen el cambio conformacional de las integrinas expresadas que se unen con ms afinidad a sus ligandos en el endotelio, activado por la propia infeccin, se estabilizar su fijacin al endotelio y la subsiguiente extravasacin al tejido infectado. La entrada de clulas inflamatorias y linfocitos induce la repuesta inmune contra los antgenos del patgeno y su eliminacin.
TNF-
El efecto biolgico de TNF- depende de su cantidad. Cantidad baja. Provoca inflamacin local: activacin del endotelio y leucocitos.
Cantidad moderada. Provoca efectos sistmicos: secrecin de protenas de fase aguda y mielopoyesis.
fiebre,
Cantidades altas. Provoca shock sptico, que afecta el corazn, vasos sanguneos e hgado.
IL-12
La interleucina 12 se secreta en respuesta al patgeno por los macrfagos y clulas dendrticas. Es la primera citoquina que permite el desarrollo de la respuesta inmune especfica. Acta sobre elementos de la inmunidad innata. Viaja hacia el ndulo linftico y all tiene efecto. Efectos biolgicos de la IL-12: Estimulacin de secrecin de IFN- en linfocitos T (CD4 y CD8) y clulas NK. Incremento de la actividad citoltica, en clulas NK y linfocitos T CD8. La IL-12 se secreta tanto in situ como en el ndulo linftico. Las clulas dendrticas maduras dejan el tejido infectado y llegan al ndulo linftico va linfa. Se sitan en la zona paracortical y secretan la IL-12. Los linfocitos que han reconocido el antgeno, responden a este estmulo y viajan hacia el tejido inflamado.
Interleucina 4 (IL-4)
Clulas T CD4 (Th2) y mastocitos Clulas T CD4 (Th2) Clulas T (Th1), clulas NK
Macrfagos, clulas T
Clulas T
La IL-2 es sintetizada por clulas CD4. Es un factor primordial de la proliferacin de linfocitos. La IL-2, junto con la IL-4 y el INF-m, son las citoquinas ms importantes de la respuesta inmune adaptativa. La clula T, que ha reconocido el antgeno, sintetiza IL-2. La clula T puede diferenciarse en dos tipos: Th1. Clula T CD4+ que sintetiza IL-4.
Th2. Clula T CD4+ que sintetiza IFN-. Efectos biolgicos de la IL-4: Macrfagos: inhibicin de la activacin del macrfago. Linfocitos B: cambio de isotipo a IgG e IgE (ratn) e IgG 1 (humano). Linfocitos T CD4: desarrollo y expansin de linfocitos T Th2. Efectos del IFN-: Macrfagos: activacin antimicrobiana. e incremento de la actividad
Linfocitos B: cambio de isotipo a anticuerpos opsonizantes (IgG y no a IgE). Linfocitos T CD4: desarrollo de clulas T efectoras Th1. Clulas presentadoras de antgeno: incremento de la expresin de MHC.
Fase de activacin: o CD28 B7 (CD80) o CD40 CD40L Fase efectora o Molculas de adhesin Selectinas: L, E, P. Adresinas: CD34, glycam, MadCam
o Receptores de la fraccin constante: FcR, FcR y FcR. o Mediadores de la citotoxicidad: perforinas, granzimas, Fas.
Clulas B
El BCR est acompaado de dos cadenas que se encargan de la sealizacin hacia el ncleo (el BCR tiene cola citoplasmtica corta) las Ig y Ig (ambas tienen cola citoplasmtica ms larga que el BCR). Los co-receptores de la clula B son tres, uno de los cuales reacciona con las molculas del complemento que opsonizan el antgeno. Esta activacin es la primera seal de la clula B. La mayora de los antgenos, cuando estn opsonizados, activan la clula B por este
mecanismo. Para la activacin de la clula B es necesaria una 2 seal, igual que en la clula T. La clula B, al reaccionar con el antgeno, fagocita el antgeno y lo procesa. A la vez empieza expresar MHC-II, para la presentacin del antgeno. La clula B presenta el antgeno a una clula Th2, productora de IL-4. La 2 seal de la clula B es la interaccin entre su molcula de CD40 y el ligando correspondiente expresado en la clula Th2. La clula B tambin presenta un receptor para la IL-4, y ste interacciona con la interleucina (la IL-4 es una parte de la 2 seal). La activacin de la clula B induce su migracin hacia un folculo, con el fin de la formacin del centro germinal.
Molculas de adhesin
El endotelio vascular regula la migracin de los linfocitos de los diferentes elementos celulares. CAM (Cell Adhesin Molecules). Responsable de la regulacin del movimiento celular. Puede ser expresado de forma constitutiva (venas de endotelio alto) o de forma inducida, durante la respuesta inflamatoria. Tambin participan en el reconocimiento de antgeno. Estas molculas incluyen las integrinas, inmunoglobulinas y las selectinas. Las selectinas son responsables del primer contacto entre leucocito y el endotelio. Las selectinas son variables, y cada una corresponde a un tipo celular: E-selectinas. Reaccionan con endotelio. L-selectinas. Reaccionan con leucocitos. P-selectinas. Reaccionan con plaquetas.
Los ligandos de las selectinas son: L-selectinas unen endoteliales. CD34 y Gly-CAM expresadas en clulas
E- y P- selectinas unen PSGL-1 (P-Selectin Glycoprotein Ligando 1) expresada en neutrfilos. Las integrinas refuerzan el contacto entre la clula y el epitelio. LFA-1 (linfocitos). Se une a ICAM VLA-4 (linfocitos, moncitos). Se une a VCAM-1 VLA-5 (linfocitos). Se une a fibronectina Las molculas de la superfamilia de inmunoglobulinas se unen a molculas de adhesin: CD2 (linfocitos T) se une a LFA-3 ICAM-1 (vasos activados, linfocitos) se une a LFA-1 LFA-3 (linfocitos, APC) se une a CD2
Receptores de clulas NK
Las clulas NK expresan una serie de receptores, de diferentes tipos: Activadores. Interacciones con ligandos de seal positiva de activacin al ncleo, que provoca la desgranulacin de vesculas de granzimas y perforinas).
Inhibidores. Envan una seal inhibitoria al ncleo. La competencia entre los dos tipos de receptores es la que determina la activacin de la clula NK ante una clula tumoral o infectada por virus.
5. Induccin de actividad mittica (proliferacin y expansin clonal). 3 fase activacin de la funcin efectora. 4 fase regulacin de la respuesta inmune
El antgeno
No cualquier sustancia es igualmente inmunognica. Factores que influyen la capacidad inmunognica de la sustancia: Peso molecular. Ha de ser superior a 6kD. Eptopos repetitivos. Cuanto ms se repite el eptopo ms interacciona con el anticuerpo.
Particulada. Se captan ms fcilmente. Solubles. Menos inmunognicos. Asociados a activadores de la inmunidad natural (adyuvantes). Mayor respuesta. Concepto de hpteno: molcula de tamao inferior al mnimo para inducir una respuesta inmune, pero que induce respuesta cuando est unida a una protena carrier (por ejemplo la albmina). Muy frecuente en frmacos.
Inmunidad adaptativa
La respuesta inmune adaptativa empieza cuando el antgeno se presenta a clulas, lo que desencadena este tipo de respuesta. No siempre se da a veces la inflamacin local producida por la inmunidad innata es suficiente para eliminar el antgeno, entonces no se activa la inmunidad adaptativa. Las clulas que han encontrado antgeno, se liberan de su anclaje a la matriz extracelular. El incremento de presin debido a la inflamacin (incremento de volumen lquido) incrementa el flujo linftico, que arrastra las clulas hacia los ndulos linfticos locales. Las clulas llegan al ndulo por los vasos linfticos aferentes, que desembocan a nivel paracortical del linfonodo. La zona paracortical se caracteriza por presentar venas de endotelio alto (HEV), por donde penetran los linfocitos al linfonodo, y es muy abundante en clulas T, clulas dendrticas, macrfagos y clulas B, y. Esta densidad clulas permite el contacto necesario entre las clulas presentadoras de antgeno (APC) las clulas
dendrticas y los macrfagos, a las clulas T CD4+, que se activan y luego dirigen la respuesta inmune adaptativa. El linfocito T se activa tras recibir seales procedentes de sus ligandos (MHC-II se une a TCR; CD28 se une a B7). La clula activada, por accin de su entorno, podr diferenciarse en uno de dos tipos celulares: Th1. Produce IL-2 y IFN-. Th2. Produce IL-4, IL-5, IL-10 y IL-13. Una clula puede ser slo una u otra (dicotoma). En general, se producen ambos tipos pero uno predomina sobre el otro, caracterizando la respuesta inmune. La clula T CD4+ activada ya es una clula efectora, que ejerce su efecto mediante citoquinas. La activacin de la clula T CD8+ es secundaria a la activacin de la clula CD4. La IL-4 y CD40 activan las clulas B. Ambas constituyen la 2 seal de las clulas B.
Parte de las clulas con cambio de isotipo e hipermutacin somtica se diferenciarn en clulas de memoria y clulas plasmticas. Clulas foliculares dendrticas Las clulas foliculares dendrticas (FDC) son clulas de origen no hematopoytico, de funcin bien diferenciada de las APC profesionales. No expresan MHC-II y no son capaces de fagocitosis. Su localizacin es exclusiva de los centros germinales de los folculos linfoides secundarios, donde se produce la activacin de los linfocitos B. Expresan en membrana altos niveles de receptores de inmunoglobulinas y de complemento. Estos receptores unen inmunocomplejos (complejos anticuerpo-antgeno) con gran eficiencia, lo que facilita la activacin de los linfocitos B en los rganos linfoides secundarios. Estos inmunocomplejos quedan retenidos sobre la superficie de las clulas foliculares dendrticas durante periodos largos (semanas-meses y hasta aos) formando acumulaciones llamadas iccosomas. La presencia de inmunocomplejos en la membrana de las clulas foliculares dendrticas es esencial en la maduracin de afinidad de los linfocitos B en el CG y en el mantenimiento de la memoria inmunolgica. Cooperacin B-T necesaria para cambio de isotipo Diferentes citoquinas inducen el cambio a los diferentes isotipos. Las citoquinas individuales inducen (violeta) o inhiben (rojo) la produccin de ciertos isotipos. Gran parte del efecto inhibido es probablemente el resultado del cambio de isotipo dirigido hacia otro isotipo.
IgM
Inhib e
IgG3
Inhib e
IgG1
Induc e
IgG2
b
IgG2a IgE
Inhib e Induc e
IgA
Aumenta la produccin
Inhib e Inhib e
Induc e Inhib e
Inhib e Induc e
Induc e
Inhib e Induce
Centro germinal maduracin de afinidad de los anticuerpos Para que se produzca la maduracin de afinidad, aumento gradual de la afinidad de los anticuerpos, son necesarias caractersticas especializadas del tejido linfoide: el centro germinal. Este aumento
es consecuencia de la hipermutacin somtica, asociada a la seleccin de clulas B con inmunoglobulinas que han mejorado su afinidad hacia el antgeno. El centro germinal se forma al paso de una semana despus de haber recibido la seal de las clulas Th2, que entran conjuntamente con las clulas B a los folculos primarios, donde comienzan a proliferar, formando el centroblasto. En los folculos primarios se encuentran las clulas dendrticas foliculares, de origen desconocido. Las clulas foliculares dendrticas mantienen unidos a su membrana celular inmunocomplejos durante mucho tiempo. Los centroblastos dan lugar a los centrocitos, que comienzan a contactar con las clulas dendrticas foliculares. La hipermutacin somtica se produce a las regiones V reordenando durando la divisin de los centroblastos. Los centrocitos derivados tendrn expresados inmunoglobulinas con hipermutacin somtica, que contactarn con el antgeno unido a la membrana de las clulas foliculares dendrticas. Slo los centrocitos con inmunoglobulinas con mayor afinidad seguirn a la diferenciacin final hacia clula plasmtica o de memoria. El resto se muere por apoptosis.
Linfocitos T CD4 + Th1 activan macrfagos y la formacin de una respuesta celular incluyendo los linfocitos CD8+. Reconocen MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IFN- e IL-2. Linfocitos T CD4 +TH2 activan la respuesta humoral. Reconocen MHC-II + pptido. Ejercen su funcin mediante IL-4, IL-5 e IL-10.
Anticuerpos
Actividad funcional Neutralizacin Opsonizacin Sensibilizacin a muerte por NK Sensibilizacin a mastocitos Activa el complemento Distribucin Transporte epitelio Transporte placenta a a travs travs de de sitios IgM + ++ + IgM + +/ IgD IgD IgG1 ++ ++ + ++ + ++ IgG1 ++ + ++ + 9 IgG2 ++ * + IgG2 + ++ + 3 IgG3 ++ ++ ++ + ++ + IgG3 ++ ++ + 1 IgG4 ++ + IgG4 +/ ++ + 0.5 IgA ++ + + IgA +++
dimrico
++
monmer o
Difusin a extravasculares
1.5
0.04
2.1
310-5
IgM es una inmunoglobulina pentamricas, por tanto tiene 10 lugares de unin. Es una buena neutralizadora y activadora del complemento por eso. Por el otro lado, es muy grande, por tanto difunde poco fuera de los vasos. IgA, IgE e IgG tienen mayor afinidad al antgeno que la IgM porque ha sufrido hipermutacin somtica. Difunden bien hacia sitios extravasculares, por su tamao pequeo. La IgE se encuentra anclada a los mastocitos se encuentra en muy poca cantidad en circulacin. La clula plasmtica cercana al epitelio sintetiza IgA dimrica, que se reconoce por un receptor de la clula epitelial denominado PoliIg. El receptor induce la captacin de la inmunoglobulina en una vescula que no fusiona con ninguna vescula en su recorrido dentro de la clula, sino que sale directamente a la luz. Cuando se libera al medio, por accin de proteasa se rompe el receptor PoliIg, que se neutraliza. La IgA est protegida por el fragmento del PoliIg que todava tiene unido. La IgA se secretora es presente en las secreciones mucosas, como secrecin gastrointestinal, respiratoria, vaginal y lacrimal e incluso en la leche materna y el calostro. Los isotipos de inmunoglobulina estn distribuidos selectivamente el cuerpo. IgM e IgG predominan en plasma, mientras que IgG e IgA monomrica son los isotipos mayoritarios en el fluido extracelular dentro del cuerpo. IgA dimrica predomina en secreciones a travs de los epitelios, incluida en la leche materna. El feto recibe IgG de la madre por transporte transplacental. IgE se encuentra principalmente como anticuerpo asociado a mastocitos, debajo de las superficies epiteliales (sobretodo en el tracto respiratorio, gastrointestinal y la piel). El cerebro normalmente no tiene inmunoglobulinas.
por clulas Th1 que activan macrfagos. Las lesiones tuberculoides contienen granulomas e inflamacin local. Los efectos son locales. En la forma lepromatosa, la infeccin se disemina y los bacilos crecen descontroladamente en los macrfagos, dando lugar a lesiones en los tejidos conjuntivos y el sistema nervioso perifrico. Hay formas intermedias. Los estudios de expresin de citoquinas en las lesiones muestran un patrn dominante de tipo Th1 en la forma tuberculoide y de tipo Th2 en la forma lepromatosa. No se conocen los mecanismos que controlan la desviacin de la respuesta inmune celular en las dos formas de lepra.
Anergia
Cuando se produce la primera seal (interaccin MHC-TCR) en ausencia de la segunda seal, la clula T entra en anergia (no se activa). En su membrana, las clulas T expresan un receptor, CTLA-4 (o CD152) que tiene afinidad elevada hacia el B7 su afinidad es superior a la del CD28. A diferencia del CD28, el CTLA-4 enva al ncleo una seal inhibitoria. El hecho que las molculas co-estimuladoras se expresan slo bajo induccin (y no de forma constitutiva) es un mecanismo de control asegura que la clula T no se active sin la presencia de la 2 seal, es decir, que no se active por el propio estmulo, que puede proceder del metabolismo de la clula somtica.
Clulas T represoras
A lo largo de la respuesta, las clulas T (no se sabe cmo) empiezan a sintetizar IL-10, Tr-1 y TGF-, transformndose en clulas T supresoras.
IL-10 inhibe las funciones APC, disminuye la secrecin de IL-12 (necesaria para la activacin de clulas Th1) y reduce la expresin de B7 (anergia). TGF- inhibe la proliferacin de clulas T (antagonista de la IL2). En conjunto, estas dos citoquinas inhiben la activacin de macrfagos.
Receptores inhibidores
Las seales activadoras e inhibidoras inducidas por los ITAMs e ITIMs de diversos receptores compiten en el citoplasma en delicado equilibrio. La respuesta celular depender de la que prevalezca. Los fosfo-ITAMs reclutan quinasas activadoras (PTK); los fosfo-ITIMS reclutan fosfatasas inhibidoras (SHP, PTP). Los anticuerpos son capaces de suprimir la activacin de clulas B preinmunes mediante la unin cruzada con receptor (sIg) y con el receptor Fc de baja afinidad de la clula (CD32). Los ITIMs estn unidos a un FcR de baja afinidad, es decir, que se produce interaccin con el anticuerpo slo cuando hay saturacin en el medio. La reaccin entre antgeno, anticuerpo y BCR activa una fosfatasa, que revierte el efecto de la fosforilacin, desactivando la clula. La defosforilacin de la protena Ig implica el bloqueo de la sealizacin por el BCR.
rganos linfoides
Las clulas progenitoras de los linfocitos se generan durante el periodo fetal al hgado y despus la mdula sea se convierte en la principal productora de linfocitos. Es sistema inmune se diferencia en dos tipos de organos dependiendo de su funcin: rganos primarios: maduracin de linfocitos T (timo) y B (mdula sea en mamferos, bursa de Fabricio en aves) rganos secundarios: lugares donde se da la respuesta inmune (linfonodos, bazo, GALT, MALT, placas de Peyer, hemolinfa).
Bursa de Fabricio
La bursa de Fabricio slo se encuentra en aves. Es un rgano con aspecto de saco localizado por encima de la cloaca. Este rgano tiene su mximo desarrollo entre 1 y 2 semanas despus de la nidada y se atrofia gradualmente. Es un rgano encapsulado, que consiste en tejido epitelial que soporta a los linfocitos B. La disposicin es en forma de folculos, que presentan divisin morfolgica en crtex y mdula. El crtex est formado por linfocitos B (90%), clulas plasmticas y macrfagos; la mdula est formada por clulas epiteliales, linfocitos B y clulas dendrticas. La funcin de la bursa de Fabricio es la educacin de los linfocitos B. Animales busectomizados producen ttulo de anticuerpos muy bajo, pero en cambio pueden desencadenar respuestas inmunes celulares.
Linfonodos
Los linfonodos se localizan dispersos a lo largo de los vasos linfticos que recorren todo el organismo. Son rganos encapsulados en forma de juda. La linfa penetra el linfonodo por vasos aferentes, y sale por vasos linfticos eferentes. Se diferencia el crtex, paracrtex y mdula. El crtex est muy rico en clulas B (folculos primarios, o secundarios con centro germinal); el paracrtex es muy rico en clulas T, macrfagos y clulas dendrticas; la mdula est formada por los cordones medulares, y es rica en clulas plasmticas y macrfagos. La funcin de los linfonodos es producir respuesta contra los antgenos que entran principalmente va tejidos.
El antgeno entra al linfonodo a travs de los vasos aferentes y se filtran a travs del estroma nodular; tambin entra cargado en las clulas dendrticas maduras por la misma va. Desemboca en el rea paracortical, donde entra en contacto con clulas dendrticas, macrfagos y clulas B. Se producen altos niveles de ingestin, internalizacin y presentacin de antgeno a clulas T. Aproximadamente 25109 pasan a travs de los linfonodos cada da.
Bazo
El bazo se localiza en el cuadrante superior izquierda del abdomen. Su parnquima se divide en pulpa roja, que almacena eritrocitos, y pulpa blanca, que es tejido linfoide. El bazo es un rgano linfoide secundario intercalado con la circulacin sangunea. La arteria esplnica se ramifica y las pequeas arteriolas estn recubiertas de tejidos linfoides PALS (Periarteriolar Lymphoid Sheaths). El PALS est envuelto de una zona marginal formada por macrfagos y clulas T principalmente. Alrededor de la arteriola hay linfocitos T; a su alrededor hay folculos ricos en linfocitos B. Carece de venas de endotelio alto.
La funcin del bazo es de desencadenar respuestas contra antgenos que entran a travs del torrente sanguneo.
Placas de Peyer
Las placas de Peyer son masas de tejido linfoide situadas en el tracto gastrointestinal. Se incluyen dentro de MALT, tejido linfoide secundario asociado a mucosas. Su estructura y funcin varan en funcin de la especie. En rumiantes y cerdos (animales jvenes tienen 2 metros de placas), caballos, perros y humanos las placas forman tejido linfoide continuo a lo largo del leon; conejos y roedores presentan placas de Peyer a intervalos entre el leon y el yeyuno. Los linfocitos se distribuyen en forma de folculos. La parte central de estos folculos son zonas ricas en linfocitos B, generalmente con centro germinal. Las zonas interfoliculares estn formadas por linfocitos T. Por encima de las placas de Peyer se encuentra epitelio especializado que contiene clulas M; las clulas M carecen de
microvellosidades y tienen actividad pinoctica y transportan macromolculas del lumen intestinal a tejidos subepiteliales la placa de Peyer. La funcin de las placas de peyer es de montar respuestas contra los antgenos que entran a travs del tracto gastrointestinal.
MALT
Tejido linfoide asociado a mucosas. Incluye las placas de Peyer, amgdalas, adenoides, apndice y todo el tejido linfoide asociado a mucosa gstrica, respiratoria, reproductiva etc.
Hemolinfa
Los ndulos hemolinfticos son estructuras parecidas a los ndulos linfticos que se encuentran asociados con los vasos sanguneos y el cerebro de los rumiantes y otros mamferos. La distribucin de la linfa es similar a la que se encuentra en los ndulos linfticos, es decir, tienen cortes con clulas B, clulas T predominan en el centro en asociacin con los senos linfticos en la parte medular. Su funcin no es muy clara. Aumentan de tamao tras la esplenectoma.
Slo 1 de 1,000,000,000 reconocer un antgeno determinado Cmo puede reconocer antgeno una subpoblacin tan mnima de linfocitos y conseguir montar una respuesta inmune?
Las bacterias intracelulares se replican dentro de las clulas del organismo afectado. En este caso, el macrfago se convierte en nido de replicacin del patgeno dentro de los fagosomas. La bacteria puede pasar al citoplasma.
Bacterias extracelulares
Las bacterias extracelulares activan la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. Los principales mecanismos de la inmunidad innata activados por las bacterias extracelulares son la activacin del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria. Activacin del complemento. o Bacterias Gram positivas. Los peptidoglicanos activan la va alternativa del complemento. o Bacterias Gram negativas. Los LPS activan la va alternativa del complemento. o Bacterias (en general). La manosa complemento por va de las lectinas. activan el
Fagocitosis. Los fagocitos se unen a las bacterias por: o Los receptores de lectinas de unin a la manosa. o Los receptores del complemento (como receptores de C3b). Respuesta inflamatoria. El LPS y los peptidoglicanos activan los macrfagos que estimulan la secrecin de TNF-, IL-1 y quimioquinas (RANTES, IL-8) que inducen la infiltracin de leucocitos al foco de inflamacin. Adems, las citoquinas producidas por los macrfagos inducen las manifestaciones generales de la infeccin como la fiebre y la sntesis de protenas, entre stas las protenas de fase aguda (HSP). Otros mecanismos de la inmunidad innata es la presencia de molculas antimicrobianas en los tejidos del hospedador: cidos grasos insaturados. Presentan actividad bactericida. Lisozimas. Se encuentran fundamentalmente en los neutrfilos. Su funcin es de hidrolizar carbohidratos (peptidoglicanos) presentes en la pared celular de las bacterias. Lectinas. Son protenas de unin a carbohidratos presentes en la pared de la bacteria y que favorecen la activacin del sistema de complemento. o Colectinas. Mannose Binding Protein (MBP) se une a los carbohidratos; su funcin es similar a la de IgG, IgM y C1q. o Pentraxinas. (Protena C reactiva) provoca activacin del complemento y estimulacin de los leucocitos en
la fagocitosis y favorece la produccin heptica de IL-1 e IL-6. Protenas de unin a hierro. Transferrina y lactoferrina. Secuestran el hierro e impiden la replicacin de la bacteria. Dentro de la inmunidad adquirida, la inmunidad humoral (respuesta Th2) es la principal respuesta inmunoprotectora frente a bacterias extracelulares y acta eliminando los microorganismos y neutralizando sus toxinas. La respuesta humoral incluye: Neutralizacin de toxinas, mediada por los isotipos IgG e IgA. Opsonizacin de bacterias por algunas de las subclases de IgG (otra opsonizacin importante realiza el C3b del complemento). Activacin del complemento por la va clsica, mediada por IgM y algunas subclases de IgG.
Bacterias intracelulares
La respuesta inmunitaria innata frente a bacterias intracelulares depende principalmente de los fagocitos y de las clulas NK. Los neutrfilos circulantes migran al tejido por quimiotaxis o estimulados por otros mediadores de la respuesta innata. Ellos producen sustancias bacteriostticas y txicas (metabolitos txicos del oxigeno, oxido ntrico, fosfolipasas, protenas antibacterianas, proteasas etc.). Los macrfagos secretan IL-12, que activa las clulas NK; stas responden con la secrecin IFN-, que a su vez activa los macrfagos:
La principal respuesta inmunitaria protectora frente a las clulas bacterianas intracelulares es la inmunidad celular, o bien respuesta Th1. La respuesta celular incluye la activacin de clulas CD4 (mediante IL-12), la activacin de macrfagos (secrecin de IFN-), el cambio de isotipo a IgG opsonizantes y la activacin de las clulas CD8, que son las principales efectoras en este tipo de respuesta.
Las bacterias intracelulares disponen de mecanismos de evasin del sistema inmune: Inhibir la fusin de los lisosomas al fagosoma. Escapar del fagosoma al citoplasma. Producir molculas que interfieren o inhiben las enzimas lisosomales. La formacin de un granuloma evita que el sistema inmune pueda erradicar la infeccin y crea un equilibrio en el organismo que conduce a infeccin subclnica o latente; es un compromiso entre el organismo y la bacteria. El granuloma es un ndulo de tejido inflamatorio compuesto por linfocitos T y macrfagos activados, a menudo con zonas necrticas y fibrosis asociada. Es una forma de hipersensibilidad retardada crnica, con frecuencia en respuestas bacterianas intracelulares, como Mycobacterium tuberculosis y hongos.
Shock sptico. Una produccin excesiva de citoquinas TNF- y IL-1 pueden ocasionar un colapso circulatorio y una coagulacin intravascular diseminada. Superantgenos. Algunas toxinas bacterianas pueden actuar como potentes mitgenos que estimulan los linfocitos T. Estos linfocitos producen gran cantidades de citoquinas que ocasionan alteraciones similares a las descritas en shock sptico. Enfermedades producidas por anticuerpos. Infeccin por estreptococo -hemoltico puede producir carditis y glomerulonefritis por reacciones cruzadas del anticuerpo antiprotena M bacteriana contra la miosina cardaca.
Bacterias intracelulares
Formacin de granulomas. Infecciones latentes de bacterias intracelulares pueden producir una estimulacin constante de linfocitos T as como una migracin al tejido de clulas del sistema inmune que junto a los macrfagos tratan de bloquear el foco infeccioso con el objetivo de que ste no se disemine. Este proceso induce a la formacin de granulomas. Estos granulomas tisulares estn asociados a procesos inflamatorios y de necrosis tisular.
Secretan molculas que disminuyen la fagocitosis por neutrfilos. Inhibe la quimiotaxis y fagocitosis debida a la streptolisina O que lisa las membranas de los neutrfilos; inhibe la fagocitosis por FcRc por la protena A expresada en su superficie, que se une a los Fc de las inmunoglobulinas. Secreta una toxina que mata los macrfagos alveolares y los linfocitos en corderos. Secreta una toxina que mata los neutrfilos bovinos Tiene efecto txico sobre las clulas T bovinas. Expresa un gen Rck que confiere resistencia a la lisis mediada por el complemento, previniendo la formacin del MAC
Pasteurella haemolitica
Moraxella bovis Mycoplasma mycoides Salmonella typhimurium Neisseria gonorrhoeae, Haemophyllus influenzae, Streptococcus pneumoniae
Hongos
Caractersticas
Se produce una combinacin de las respuestas similares a las que ocurren frente a bacterias intracelulares: Respuesta innata. Neutrfilos y macrfagos secretan sustancias fungicidas, como productos intermediario reactivos de oxigeno, enzimas lisosomales, fagocitosis y muerte intracelular. Los cidos grasos saturados presentan una actividad fungicida. Respuesta adaptativa. Respuesta efectora celular mediante la accin de linfocitos CD4 y CD8. La respuesta humoral no es muy importante frente a estos patgenos; sin embargo, es til para el diagnstico de la enfermedad. Ejemplos de hongos patgenos: Candida albicans. Provoca candidiasis. Activacin de la va alternativa del complemento. Aspergillus fumigatus. Provoca aspergilosis. Invasin y trombosis de los vasos sanguneos provocando dao del tejido. Histoplasma capsulatum. Provoca histoplasmosis. Infeccin del pulmn con caracterstica granulomatosa. La respuesta contra hongos es muy pobre porque son organismos muy complejos y pueden reaparecer despus de un tiempo, porque producen esporas que pueden permanecer en el tejido.
Parsitos
Protozoos
La respuesta frente parsitos protozoos es similar a la respuesta contra patgenos intracelulares (Toxoplasma, Leishmania, Plasmodium, Trypanosoma etc.). En muchos casos presentan infecciones crnicas. La respuesta de la inmunidad innata es dbil puede generalmente los protozoos viven y se replican dentro de la clula infectada; la respuesta de la inmunidad adquirida es similar a la estudiad en infecciones con bacterias intracelulares. Estos parsitos generalmente presentan un ciclo de vida complejo, y amplio espectro de mecanismos de evasin de la respuesta inmune. Provocan la produccin de gran cantidad de antgenos, que pueden provocar reacciones de hipersensibilidad. Plasmodium falciparum La respuesta inmune humoral es dbil, debido a los cambios de antgeno en la superficie del parasito al pasar de uno a otro estadio de su ciclo. Adems, el hecho que los esporozoitos permanecen muy poco tiempo en circulacin antes de llegar al hgado influye la capacidad de respuesta del organismo (tiempo muy corto no puede desarrollar una respuesta). Las clulas del hgado y los eritrocitos
Helmintos parsitos
La respuesta contra helmintos parsitos es similar a la respuesta contra patgenos extracelulares; sin embargo, hay poca accin de los fagocitos, pues generalmente no son organismos que se pueden fagocitar. La respuesta es mediada por la desgranulacin de eosinfilos y mastocitos, provocada por la IgE. La principal respuesta es de tipo Th2, con abundante expresin de IgE y accin de los eosinfilos (IL-5). Es frecuente la formacin de granulomas, por ejemplo Schistosoma, que obstruye la circulacin en el hgado y la vescula biliar. Los helmintos pueden evadir la defensa del hospedador por varios mecanismos: Tegumento resistente, o desprendimiento del tegumento. Mimetismo con protenas del hospedador. Por la resistencia a la lisis mediada por complemento. Las parasitaciones por helmintos parsitos producen gran cantidad de antgenos, que pueden provocar hipersensibilidad.
generada
contra
Schistosoma
La respuesta humoral se caracteriza por altos ttulos de anticuerpos antischistosom IgE. La IgE desencadena la desgranulacin de mastocitos e incremento de nmero de eosinfilos. Se producen diferentes citoquinas: IL-4 induce cambio de isotipo a IgE IL-5 estimula eosinfilos. la mdula para producir precursores de
IL-3 incrementa el nmero de mastocitos. La respuesta celular citotxica est mediada por anticuerpos (IgE). Los eosinfilos producen un mediador (protena bsica) txico para los helmintos.
Variacin antignica. Trypansoma. Distraccin inmunolgica. Plasmodium. Sobrecarga de antgenos que inducen a la tolerancia en infecciones crnicas. Reducen la antigenicidad por seleccin natural. Parsitos helmintos que producen infecciones crnicas. Mimetismo. Absorben protenas propias del hospedador en su superficie. o Taenia solium. Receptores de las IgG. o Schistosoma. Neutralizacin de la va alternativa del complemento (DAF factor regulador del complemento). o
Mecanismos de helmintos
Inmunosupresin
evasin
en
larvas
migratorias
de
Virus
Los virus son microorganismos parsitos intracelulares obligados, porque nicamente se pueden replicar dentro de la clula infectada.
Hay dos tipos de virus, en funcin del cido nucleico que tienen: DNA y RNA virus. Los virus tambin se diferencian en funcin de varios criterios: Va de entrada a la clula. Normalmente infectan a una gran variedad de poblaciones celulares, y lo hacen utilizando receptores especficos y molculas expresadas en la membrana plasmtica de la clula. o Virus de la rabia o Virus Epstein-Barr o Rinovirus celular receptor de acetilcolina receptor de C3 integrinas de superficie
Funcin dentro de la clula hospedadora. Utilizan con frecuencia la maquinaria de sntesis de cidos nucleicos y protenas de la clula infectada. Efectos producidos por la infeccin vrica o Efecto citoptico. Cuando la replicacin viral interfiere en la sntesis proteica normal de la clula y su funcin, provocando lesin y muerte celular. En este caso se dice que la infeccin es ltica. o Efectos no citopticos. Producidos por virus que provocan infecciones de forma latente en las clulas, durante las cuales residen en clulas y elaboran protenas que pueden alterar o no las funciones celulares. Los virus que presentan estos efectos son ms difciles de diagnosticar.
RNAasa degrada el RNA mensajero Los principales mecanismos de la respuesta innata frente los virus son la produccin de INF tipo 1 ( y ) y la lisis celular mediada por clulas NK. Las clulas NK reconocen el ligando de la clula NK en las clulas infectado, pero slo se activan en ausencia del MHC-I, cuya expresin se reduce en clulas infectadas por virus (o tumorales). Cuando la clula se activa, empieza una cascada de lisis de la clula afectada.
de las clulas CTL es necesaria la ayuda de citoquinas producidas por clulas CD4 (Th1). El principal mecanismo efector de las clulas CTL es la lisis de las clulas del organismo infectadas por virus.
Inhibicin del procesamiento de antgeno o Bloqueo del transportador TAP Herpes simplex o
o Eliminacin de MHC-I del RE Inhibicin del proteosoma Citomegalovirus Virus Epstein-Barr Vaccinia, Poxvirus (IL-1, IFN-)
Citomegalovirus (quimioquina)
Infecciones vricas
Canine Distemper Virus (CDV)
Va de entrada y transmisin: penetra por las vas areas y se transmite por inhalacin de aerosoles, estornudos, tos etc. Infeccin: macrfagos y moncitos de las amgdalas y BALT. Se disemina a travs de la linfa y la sangre a los tejidos linfoides. En una infeccin aguda afecta al SNC. Respuesta inmune: o Respuesta humoral los anticuerpos aparecen a los 8-9 das despus de la infeccin. Elevados ttulos
coinciden con una disminucin de la carga viral en plasma. o Respuesta celular CTL y tambin activacin de las clulas NK.
Va de entrada: fluidos corporales (sangre, semen, fluidos vaginales o leche). Se disemina por las clulas T CD 4+, CD y macrfagos infectados. Mecanismos de infeccin: el virus infecta mediante la interaccin de un complejo proteico de la cpside gp160 (gp41/gp120). La gp120 tiene dos dominios de interaccin con el CD4 y con un co-receptor (receptor de quimioquinas). Dos cepas del virus: o RX. Utiliza el CoRc CCR5 y transmite la infeccin. o X4. Derivada de R5 por mutaciones. Utiliza el CoRc CXCR4. Cuando ocurre este cambio gentico la infeccin se hace aguda y desencadena la muerte. Se ha descrito que hay entre 5-10% de individuos que estn protegidos del HIV. Una vez infectados, pueden demorar ms de 10 aos en presentar sntomas de la enfermedad. Se ha observado que en estos individuos hay un elevado desarrollo de la respuesta CTL a nivel vaginal, o que tienen elevada produccin de MIP1b, que es una quimioquina que se une a CCR5; y tambin los individuos con una variante allica no funcional del CCR5. La falta de proteccin en los individuos afectados conduce a la aparicin de infecciones oportunistas y tumores.
Hipersensibilidad
La hipersensibilidad se define como el reconocimiento de una molcula inocua como antgeno, lo que desencadena una respuesta excesiva.
Tipo I Reactante inmune IgE, Th2 Tipo II IgG Receptores de superficie Anticuerpo modifica seal Tipo III IgG Tipo IV Clulas T Antgeno asociado a clulas
Antgeno
Clula o matriz asociada Complemento, Clulas FcR+ (NK, fagocitos) Alergias a frmacos, reaccin a transfusin, anemia hemoltica autoinmune
Antgeno soluble
Mecanismo efector
Complement o, fagocitosis
Citotoxicida d
La reaccin de hipersensibilidad inmediata de tipo I (alergias) es una potente y rpida respuesta inmune que se produce en individuos susceptibles que previamente han estado en contacto con un antgeno denominado alergeno. Estos individuos poseen cantidades elevadas de IgE especfica unida a mastocitos y basfilos, por receptores FcRI y FcRII. Los individuos que producen IgE en respuesta a diversos antgenos ambientales y adems presentan respuestas de hipersensibilidad se denominan atpicos (inusual) y se dice que padecen alergias. Otras sustancias que pueden actuar como antgenos en la hipersensibilidad de tipo I son las protenas producidas por los parsitos helmnticos, as como molculas que son inoculadas o segregadas por los insectos.
Segundo contacto
La reaccin de hipersensibilidad propiamente dicha comienza durante una segunda exposicin (segundo contacto) del individuo con el alergeno que se une a la IgE especfica producida en el primer contacto. Esta unin del alergeno provoca un entrecruzamiento con los anticuerpos unidos a receptores de los mastocitos y basfilos, y trae como consecuencia que estas clulas se activen y liberen mediadores que producen: permeabilidad vascular, vasodilatacin, contraccin del msculo liso bronquial e inflamacin. Histamina. Contraccin del msculo liso, incremento de la permeabilidad vascular, activacin de la secrecin exocrina. Leucotrienos, prostaglandinas. Incrementan los efectos de la permeabilidad vascular. Citoquinas. Amplifican la respuesta (allergy loop).
Receptores de IgE
Sntoma s
Tos Disnea Colapso
Patologa
Mediadores principales
Serotonina Dopamina, Leucotrienos Cininas Histamina Serotonina
Rumiante s
Caballo
Tos, Disnea Diarrea Cianosis Prurito Colapso Disnea Diarrea Vmitos Disnea, Vmitos Diarrea Prurito Disnea Urticaria Disnea, convulsion es
Enfisema hemorragia intestinal Hipotensin sistmica Ingurgitacin heptica, hemorragia visceral Edema pulmonar, edema intestinal
Cerdo
Histamina
Perro
Gato
Histamina Leucotrienos
Vas respiratorias
Vas respiratorias
Hipersensibilidad tipo II
La reaccin de hipersensibilidad de tipo II es una respuesta inmune que se produce cuando en un organismo hay destruccin de clulas (sobre todo eritrocitos) mediada por anticuerpos. Esta reaccin de hipersensibilidad de tipo II puede presentarse ante de: Rechazo durante incompatibles) la hemotransfusin (transfusiones
Enfermedad hemoltica del recin nacido Hemlisis a consecuencia de la administracin de frmacos o producida por enfermedades infecciosas.
Hipersensibilidad II citotxica
Una mujer Rh puede tener el hijo Rh+; durante el parto de su primer embarazo los eritrocitos fetales pasan a la madre, y provocan la produccin de anticuerpos anti-Rh del feto. Si la mujer se queda preada otra vez, teniendo un feto Rh+, sus anticuerpos anti-Rh pasan a travs de la placenta, provocando hemlisis en el feto. Esta situacin se conoce como eritroblastosis fetal. Lo mismo pasa en los caballos una yegua aa que da a luz a un potro Aa tendr anticuerpos contra el antgeno A en su leche; el potro, al mamar de su madre, sufre la enfermedad hemoltica del recin nacido.
inmunocomplejos depositan en el tejido, lo que desencadena procesos biolgicos tales como: Activacin del sistema de complemento Alteracin de neutrfilos por pptidos quimiotcticos Liberacin de radicales libres y enzimas Inflamacin y destruccin tisular Las reacciones de hipersensibilidad tipo III pueden ser; Reacciones locales. Ejemplos: enfermedad del ojo azul, neumonitis por hipersensibilidad (pulmn de granjeros, pulmn de criadores de palomas etc.) Reacciones generalizadas. glomerulonefritis, vasculitis, trombocitopenia. Enfermedad del suero, anemia, agranulocitosis y
Estas reacciones de hipersensibilidad pueden variar en gravedad e importancia dependiendo de la dosis, ya que los inmunocomplejos formados por la interaccin entre anticuerpo y antgeno se eliminan. Los inmunocomplejos se adhieren a los eritrocitos por un receptor de la fraccin constante de la inmunoglobulina. Los eritrocitos transportan los inmunocomplejos hacia las clulas de Kupffer en el hgado, donde los descargan los eritrocitos. Si la dosis de inmunocomplejos es muy elevada, el proceso natural de su eliminacin no es eficaz. Los inmunocomplejos tienden a depositarse en vasos, lo que activa all el complemento y provoca vasculitis. Este proceso es ms acentuado en vasos especializados en la filtracin, como el glomrulo renal y la sinovia articular. Por lo tanto, los procesos que frecuentemente acompaan la hipersensibilidad tipo III son la glomerulonefritis y la artritis.
Hipersensibilidad tipo IV
La hipersensibilidad tipo IV tambin se denomina hipersensibilidad tarda (no confundirse con la hipersensibilidad tipo I tarda). Se caracteriza por la respuesta celular del organismo frente la entrada
de un antgeno. Las interacciones fundamentales que se establecen estn dadas entre el antgeno, las clulas presentadoras y los linfocitos T.
Mecanismos
El antgeno activa macrfagos que producen gran cantidad de citoquinas, los ms importantes el IFN- y el TNF-. En respuesta llegan del linfonodo proximal los linfocitos CD4 y CD8; los mastocitos se activan por mediadores del complemento. Todas estas clulas son responsables de los procesos de inflamacin y necrosis tisular.
Reaccin de la tuberculina
qumicos como formaldehdo, cido pcrico, resinas de plantas, medicaciones tpicas con neomicina, sales de metales como nquel y berilio activan clulas dendrticas que inducen una fuerte respuesta Th1, produciendo un gran infiltrado de clulas T y macrfagos que conducen a un prurito e inflamacin en el lugar del contacto con el antgeno. Formaldehdo. Por manipulacin en los dedos de los patlogos. Neomicina. En las orejas de perros con otitis externa tratados con neomicina. Desodorantes de alfombras. En las almohadillas plantares, escroto y abdomen de los perros. Plstico. En el hocico de los perros (causado por el bozal). El agente sensibilizante por contacto penetra en la piel y se une a las protenas propias, que son capturadas por las clulas de Langerhans. Las clulas de Langerhans presentan a las clulas Th1 pptidos propios haptenados con el agente sensibilizante por contacto; las clulas Th1 responden con la secrecin de IFN- y otras citoquinas. Los queratincitos activados secretan citoquinas como IL-1 y TNF- y quimioquinas como IL-8, IP-9 y MIG. Los productos de los queratincitos y las clulas Th1 activan los macrfagos para que secreten mediadores inflamatorios.
Autoinmunidad
La autoinmunidad es el estado del sistema inmune adaptativo caracterizado por la respuesta a los antgenos propios que se produce cuando fracasan los mecanismos de autotolerancia. La autotolerancia es la ausencia o falta de la respuesta del sistema de inmunidad adaptativa a los autoantgenos; la autotolerancia se produce principalmente a consecuencia de la inactivacin o la muerte de los linfocitos T autoreactivos inducida por la exposicin a estos antgenos (seleccin negativa en el timo). La autotolerancia es la caracterstica cardinal del sistema inmune normal y el fallo de esta propiedad provoca las enfermedades autoinmunes. La tolerancia se clasifica en diferentes niveles: Nivel central. Seleccin tmica. No es perfecta, ya que salen algunos linfocitos autoreactivos. Nivel perifrico. o Reposo. Baja expresin de MHC-II y molculas coestimuladoras reduce la probabilidad de activacin de linfocitos T autoreactivos.
o Clulas dendrticas inmaduras. Ancladas al tejido y no llegan al linfonodo. o Subpoblaciones de linfocitos T reguladores (CD4+ y CD25+). o Tr1 secreta TNF- e IL-10, que suprimen la respuesta inmune. o Recubrimiento de sustancias no reconocidas membranas (ejemplo: aparato reproductor). por
Desarrollo de la autoinmunidad
La principal hiptesis acerca del desarrollo de la autoinmunidad propone que sta se desencadena cuando los linfocitos T encuentran autoantgenos que antes estaban ocultos. La tolerancia de las clulas T a los antgenos propios slo puede desarrollarse si stas se exponen a cantidades suficientes de esos antgenos para inducir ya sea la seleccin negativa en el timo o la anergia en otros tejidos. Por tanto, hay muchos autoantgenos que no inducen tolerancia, sea porque no son procesados o presentados de manera eficaz, o porque se encuentran en cantidades muy bajas.
Los antgenos producidos por cambios moleculares pueden provocar una respuesta inmune; el desarrollo de eptopos nuevos en protenas normales forma un nuevo autoantgeno. Ejemplos: Factor reumatoide Artritis reumatoide Inmunoconglutininas
Mimetismo molecular
Al procesar los antgenos procedentes de patgenos se pueden producir pptidos parecidos a estructuras propias, lo que produce una reaccin cruzada con tejidos propios. Ejemplos:
Tripanosoma cruzi contiene antgenos que experimentan reaccin cruzada con neuronas y miocardio en mamferos. Estreptococos del grupo A producen la protena M; los anticuerpos contra esta protena presentan reaccin cruzada con la miosina cardiaca.
Predisposiciones raciales
Se conoce que hay muchas razas de animales ms propensas a presentar enfermedades autoinmunitarias que otras, como el pastor ingles; por el otro lado, el desarrollo de lneas endogmicas produce animales que de manera espontnea sufren enfermedades autoinmunes, como los pollos de la cepa OS de Nueva Zelanda, que sufren glomerulonefritis por inmunocomplejos.
La hipersensibilidad incluye reacciones exageradas frente a un antgeno extrao con dao tisular; la autoinmunidad incluye algunos procesos que generan dao tisular utilizando mecanismos de hipersensibilidad frentes antgenos propios.
general. La reaccin inmunitaria que estimula la casena- es mediada por linfocitos Th2 y se producen anticuerpos de la clase IgE; se manifiestan reacciones de anafilaxis sistmica aguda.
Hipersensibilidad tipo II
Anemia hemoltica mediada por anticuerpos citotxicos Enfermedad de graves Los anticuerpos contra el receptor de TSH estimulan el receptor sin el ligando, lo que provoca hipertiroidismo. Esta enfermedad est mediada por anticuerpos agonistas anti-receptor. Miastenia gravis Se producen anticuerpos antagonistas anti-receptor de la acetilcolina; la enfermedad se caracteriza por aflojamiento de los msculos, por la incapacidad de la conduccin nerviosa.
Hipersensibilidad tipo IV
Diabetes mellitus tipo I La diabetes mellitus tipo I es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por el ataque de las clulas -pancreticas mediante una respuesta autoinmunitaria celular de tipo Th1. Las clulas CD8 atacan las clulas -pancreticas liberando perforinas. Encefalitis autoinmunitaria experimental Es una enfermedad neurolgica que puede inducirse en animales mediante la inmunizacin con antgenos proteicos de mielina del SNC con adyuvante. Se produce una respuesta autoinmunitaria de clulas T contra la mielina que culmina con: Activacin de los macrfagos entorno al tejido nervioso Destruccin de la mielina Anomalas en la conduccin nerviosa y dficit neurolgico Se ha postulado que esta enfermedad es el equivalente experimental de la enfermedad de esclerosis mltiple.
Inmunodeficiencias
El trmino inmunodeficiencias engloba todo un conjunto de entidades patolgicas producidas por la falta de uno o varios componentes del sistema inmune, y/o por su deficiencia funcional. Las inmunodeficiencias se clasifican en: Segn la causa o Primarias. La mayor parte de stas tienen base gentica. o Adquiridas o secundarias Segn los componentes afectados del sistema inmune o Dficit de inmunidad natural (complemento, fagocitos etc.) o Dficit de la inmunidad adquirida (inmunodeficiencia de tipo celular, humoral o mixta.
Sintomatologa de la inmunodeficiencia
Hay un listado de signos clnicos que hace sospechar una enfermedad inmunodeficiente: Infecciones crnicas recurrentes Diarrea crnica
Hepatosplenomegalia Algunos defectos anatmicos tpicos de inmunodeficiencias primarias (timo reducido, por ejemplo). Eczema y ciertas manifestaciones autoinmunes Neoplasias (generalmente linforeticulares) Alteracin de los parmetros de normalidad inmunolgica Manifestaciones clnicas segn el componente del sistema inmune: Tipo Humoral Celular Humoral y celular Complement o Fagocitosis Manifestaciones clnicas Infecciones bacteriales crnicas: neumonas y otitis media. Infecciones por parsitos (frecuentemente fatales). Inmunodeficiencias condicionada aun burbuja). (candidiasis) y virales
Sepsis por bacterias encapsulados Infecciones bacterianas por Gram positivos, sobre todo Staphylococcus.
Inmunodeficiencias primarias
Efectos hereditarios en la inmunidad innata
Entre las deficiencias hereditarias de la inmunidad innata se incluyen: Fallo fagoctico o Deficiencia en la opsonizacin. Falta de respuesta a estmulos leucocitarios cuya consecuencia es la alteracin en la movilidad o en adherencia a las clulas fagocitarias. o Deficiencia en la eliminacin intracelular. Deficiencia en el sistema NADPH oxidasa situada en la membrana del fagosoma. ste provoca incapacidad de generar intermediarios de oxigeno como superxido, lo que conlleva una dificultad en la digestin de las bacterias. Deficiencias de los componentes del complemento Deficiencias de protena de unin a la manosa (slo descrita en humanos).
Sndrome de Chdiak-Higasi
Este sndrome se ha descrito en bovinos, visn, gatos persas, tigres blancos, ratn beige, ballenas orca y humanos. Se caracteriza por mutaciones en una protena que es similar en estructura a una quinasa (serina/treonina) y se supone que esta protena participa en la transduccin de seales. Los individuos que presentan este sndrome tienen leucocitos con actividad quimiotctica deficiente, movilidad reducida y menos capacidad de eliminacin intracelular; sus clulas NK son deficientes en su capacidad de matar las clulas que constituyen sus blancos. Estos animales tambin son ms susceptibles a tumores e infecciones por virus, por las clulas NK deficientes.
Anomala de Pelger-Hut
Esta anomala fue descrita en humanos, perros de raza Cocker Spaniel, Basenji, terrier de Boston y sabuesos de caza de zorros, as como en gatos domsticos de pelo corto. Es un trastorno hereditario caracterizado por la incapacidad del ncleo de los granulcitos (precursores de moncitos y neutrfilos) de segmentarse en lbulos; estos individuos tienen pocos neutrfilos y moncitos circulantes, si los presentan. Aparte, sus neutrfilos tienen poca capacidad de migracin in vivo. En esta patologa pueden estar afectados tambin los linfocitos B que se presentan con respuestas deprimidas. Estos animales presentan ndice de supervivencia reducido.
tiene el potro es aportada de la madre durante la lactancia mueren entre 4 y 6 meses posteriormente al nacimiento. Estos individuos se caracterizan por la ausencia de centros germinales y vainas linfoides periarteriales en el bazo (PALS). En los ganglios perifricos tambin se observa la ausencia de folculos primarios y centros germinales. El timo presenta hipoplasia grave. Sin embargo, el funcionamiento de los neutrfilos y moncitos y normal. Estos animales presentan bronconeumona grave ocasionada por adenovirus equino e infecciones oportunistas.
Agammaglobulinemia grave
Tambin se ha descrito en equinos (potrillos). Los potros carecen de linfocitos B identificables y presentan concentraciones plasmticas muy bajas de todas las inmunoglobulinas. Los tejidos linfoides no presentan folculos primarios, centros germinales y clulas plasmticas. El funcionamiento de la respuesta de linfocitos T es normal. Estos animales presentan infecciones bacterianas y pigenas recurrentes y llegan a vivir 17-18 meses. Esta inmunodeficiencia es ms fcil de tratar que la inmunodeficiencia combinada grave, ya que la produccin de inmunoglobulinas se puede compensar administrando anticuerpos, mientras que la respuesta de clulas T no se puede recuperar.
Los ratones son desnudos (sin peo). Presentan el timo rudimentario, por tanto son deficientes de linfocitos T maduros; poseen un nmero limitado de linfocitos T inmaduros y linfocitos T. Los ratones nu homocigotos carecen de la capacidad de producir IL-3. No tienen respuesta a mitgenos policlonales. Las concentraciones de IgG e IgA se encuentran diminuidas, tal vez a consecuencia de la prdida de linfocitos T helper. No hay incremento de la frecuencia de neoplasias, lo que hace pensar que los valores normales de clulas NK pueden proteger en ausencia de linfocitos T.
Inmunodeficiencias secundarias
Las inmunodeficiencias secundarias o adquiridas son las ms frecuentes. Pueden ser consecuencia de varias causas: Nutricional. Malnutricin genrica o especfica Tumoral. Infiltracin/paraneoplasica (Hodgkin, Mieloma). Iatrognica/accidental. Por frmacos o irradiacin Infecciosa. Parsitos, bacterias y virus (postvirals e infeccin por HIV) Otras. Asociadas a enfermedades autoinmunitarias.
Los bifenilos, policlorados, yodo, plomo, cadmio, metilmercurio, DTT etc. presentan efectos inmunosupresora en muchos animales. En estos casos, se observan reacciones dbiles a vacunas, respuestas mitgenas deficientes y menor cantidad de clulas NK.
Micotoxinas
La toxina T-2 del gnero Fusarium disminuye la respuesta de linfocitos y la migracin quimiotctica de neutrfilos en terneros; en bovinos disminuye la concentracin de IgM, IgA y C3.
Aflatoxinas
Incrementan la susceptibilidad de los pollos a Salmonella como consecuencia de la disminucin de la actividad fagoctica.
Ocratoxinas y tricotecenos
Inmunosupresores en cerdos y aves.
B,
cidos
grasos
Deprime las concentraciones de inmunoglobulinas a travs de sus efectos en los linfocitos T reguladores.
Inmunodeficiencias iatrognicas
Exposicin a rayos X
Induce mutaciones locales letales para el desarrollo de la progenie celular; causa ionizacin y formacin de radicales libres de oxigeno que tienen efectos txicos que daan la divisin celular.
Corticosteroides
No est aun claro los mecanismos que utilizan estos frmacos como supresores de la inmunidad. Sus efectos pueden varia de una especie a otra; los roedores y humanos son muy sensibles a sus efectos inmunosupresores, pero no as los animales domsticos. De forma general, tienen efecto sobre la circulacin de leucocitos, e influyen sus mecanismos efectores inmunitarios. Modulan la actividad de mediadores de inflamacin, y tambin modifican el metabolismo de lpidos, protenas y carbohidratos. Efectos de los corticosteroides en el sistema inmune Neutrfilos o o o o Neutrofilia Disminucin del a quimiotaxis Marginacin deprimida Decremento de la fagocitosis
o Descenso de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos o o o o o o Linfocitos o o o o o o o Proliferacin deprimida Depresin de las reacciones de linfocitos T Trastornos en la citotoxicidad mediada por linfocitos T Descenso de la produccin de IL-2 Decremento en la produccin de citoquinas Disminucin mnima No hay efecto Depresin de la actividad bactericida Disminucin de la quimiotaxis Depresin de la fagocitosis Descenso de la actividad bactericida Decremento de la produccin de IL-1 Menor procesamiento de antgenos Macrfagos
Inmunoglobulinas Complemento
Inmunosupresin selectiva
La inmunosupresin selectiva es necesaria fundamentalmente en el desarrollo de aloinjertos. La ciclosporina es un polipptido derivado de dos especies de hongos: Tolypocladium infantum y Cylindrocarpon lucidum. Hay varias clases de ciclosporinas (A, B, C, D y H). La ciclosporina A inhibe de manera eficaz la transduccin de seales y la produccin de IL-2 e IFN- en los linfocitos T. Como inhibe la produccin de IFN- en los linfocitos T activados, bloquea la induccin de MHC-I y los efectos citotxicos de la activacin de linfocitos CD8.