Apoptosis y cncer

La apoptosis es un mecanismo fisiolgico, que consiste en la muerte de una clula de forma programada, ordenada y sin provocar daos al resto de las clulas que componen el tejido, para lo cual, se prepara disminuyendo su tamao previo a su muerte y exponiendo receptores en la capa externa de la membrana, que sirven de aviso al resto de la clulas y a los macrfagos para su posterior fagocitosis. Tambin es conocido como suicidio celular. En cambio, una clula necrtica se hincha, explota y libera su contenido citoplsmico, lo que produce una respuesta inflamatoria al atraer clulas del sistema inmune al sitio de suceso, por lo que muchas veces se provoca dao tisular. Decimos que es un mecanismo fisiolgico, ya que se encuentra en los procesos normales de la clula y del individuo, desde antes de su nacimiento, y porque adems ayuda a mantener constante el nmero de clulas en un tejido, elimina las clulas que han sido daadas, sobretodo en el periodo S, ya que el dao a nivel de sntesis de DNA no siempre es corregible y se necesita eliminar en G2 esa clula para que no entre a mitosis y siga multiplicndose, si se encuentra mutada. Adems, existen clulas en el organismo que en cierto periodo de la embriognesis tienen una funcin determinada, pero cuando ya no se necesita la presencia de estas clulas como es el caso de las clulas que componen las membranas interdigitales, necesitan eliminarse, pero sin daar el tejido aledao, por lo que se suicidan. Tambin este proceso de caractersticas homeostticas, nos sirve como defensa, en casos en que ha sido contaminada una clula con organismos externos, como virus y ha daado su DNA, por lo cual debe autodestruirse, asi evita la replicacin del virus y por consiguiente la invasin viral al resto de las clulas. Otro ejemplo, corresponde a la formacin exagerada por parte del organismo de clulas blancas las cuales van a ser seleccionadas segn sus caractersticas y slo quedarn las que se encuentren ms capacitadas. El proceso apopttico est dado principalmente por la existencia de unas enzimas del tipo proteasas, que reciben el nombre de cisten-proteasa, ms conocidas como caspasas, por poseer residuos de cistena. C = cistena, aminocido presente en altas cantidades en esta enzima ASP= aspartato, aminocido presente en las protenas de la clula, sobre el cual va a actuar la caspasa, degradndolo tanto a l como los enlaces peptdicos que presenta ASA= terminacin tpica de una enzima Las caspasas responden al estmulo apopttico mediante activacin de una cascada intracelular proteoltica que ocasiona la activacin o inactivacin de diferentes sustratos celulares y provoca la muerte celular. De las caspasas presentes en el ser humano, seis se relacionan preferentemente

con procesos inflamatorios y no con procesos de muerte celular, aunque todas comparten semejanzas en cuanto a secuencia proteica, estructura y especificidad de sustrato. Las caspasas se encuentran normalmente en el citoplasma, pero en su estado zimgeno o inactivo, en este caso se conocen como pro-caspasas. Las caspasas inactivas pueden ser sustrato a su vez de las activas, de manera que unas caspasas activan a otras siguiendo un orden jerrquico [caspasa 8(iniciadora), activa a la caspasa 9 (iniciadora), la 9 activa a la caspasa 3 (ejecutadora o efectora), la caspasa 3 activa a la caspasa 2 (ejecutadora)y la 2 a la 6(ejecutadora)]y una actuacin en cascada. Hablamos de activacin por subunidad reguladora, cuando se une la Caspasa 9 al Apaf(factor activador de apoptosis)y al citocromo C, formando el apoptosoma y activando finalmente a la caspasa 3 Las caspasas que participan en apoptosis pueden dividirse en dos grandes grupos: caspasas iniciadoras (8 y 9 y 12), que se activan en respuesta a seales apoptticas y activan a las caspasas efectoras (3, 6 y 7 y 2), las cuales proteolizan sustratos celulares provocando la desorganizacin de la clula y los cambios morfolgicos tpicos de la apoptosis, activando endonucleasas (enzimas capaces de fragmentar el DNA)y por ultimo activando actinasas(enzimas que fragmentan la actina, componente del citoesqueleto)

Pasos o etapas generales

Fragmentacin del DNA Desorganizacin estructural de los organelos Prdida de la morfologa normal de la clula Formacin de cuerpos apoptticos Destruccin de cuerpos apoptticos por macrfagos

Regulacin intracelular Positiva: Se cree que cuando el citocromo C, se encuentra en el citoplasma se une a la Apaf (factor activador de las proteasas apopttcas) y se activa la caspasa iniciadora Negativa: existen protenas de tipo BCL en el citoplasma que bloquean la salida del citocromo c desde el interior de la mitocondria Regulacin extracelular Positiva: protenas de membrana del tipo Fas, de la clula vecina. La clula suicida posee receptores para esta protena y el receptor activa el apaf. Negativas: factores de supervivencia

Cncer

El cncer es el descontrol celular, las clulas comienzan a crecer descontroladamente. Es probable que se produzca por tres tipos de mutaciones: Mutaciones que aumentan la capacidad proliferativa de la clula Mutaciones que disminuyen la susceptibilidad a la apoptosis (es decir que las clulas daadas no se mueren) Mutaciones que provocan incremento en la tasa de mutaciones

Es sabido que los tumores malignos son de naturaleza clonal, ya que surgen de una sola clula, la cual se reproduce por mitosis Las caractersticas principales de estas clulas son: Pueden migrar a otros tejidos (metstasis) Invaden tejidos (ramificacin) Presentan una morfologa anormal Poseen una alta tasa metablica Poseen una alta tasa mittica o divisional

Todos los individuos poseemos dos tipos de genes: Gen tumor supresor (evita la formacin de tumores); al mutar ya no produce la protena p53 que es quien acta como regulador transcripcional y se activa frente a daos de DNA. Por lo que cuando est en su estado normal impide la progresin del ciclo celular cuando hay alguna anomala. Protooncogen: estimula la divisin celular y es activador de apoptosis; al mutar se transforma en oncogn que producira clulas que ingresan si control al ciclo celular. Las mutaciones se deben por ejemplo a radiacin UV, rayos X y gama, elementos cancergenos como colorantes, etc.

Fallas en apoptosis
En toda reaccin inmune una vez eliminado el agente ofensor(quien causa el dao), se debe detener a los linfocitos reactivos o activados, por medio de apoptosis, para tal objeto las clulas NK eliminan por apoptosis linfocitos activados limitando o regulando de este modo fisiolgicamente la respuesta inmune. Cuando no son eliminados estos linfocitos por inhibicin de la apoptosis, comienzan a destruir clulas propias y sanas del organismo que son reemplazadas por tejido cicatricial, generndose algunas enfermedades de tipo autoinmune. Otras enferedadades generadas por inhibicin del proceso apopttico son algunos tipos de cncer, como son: cncer de mama, ovario y prstata que presentan mutaciones del gen p53); otros son leucemia linfoctica crnica, leucemia mieloide crnica. Tambin existen virus como el del

papiloma humano que al encontrarse en la clula husped, son capaces de fabricar protenas inhibidoras de apoptosis y as impedir que la clula se destruya y l poder replicarse. El caso contrario, cuando este mecanismo apopttico no lograser detenido, tambin causa problemas al organismo,como por ejemplo: algunas enfermedades neurodegenerativas, las cuales tambin presentan un componente hereditario.