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Fisiologia Del Aprendizaje y La Memoria

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Procesos y tipos de aprendizaje y memoria con enfoque fisiologico
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Universidad de Concepción Facultad de Ciencias Biológicas Departamento de Fisiología

Aprendizaje y Memoria
Prof. Jorge P. Roa S. M. Sc.; Ph D. 2007

Introducción
1. El medio más importante por el cual el ambiente modifica el comportamiento en humanos es el aprendizaje. 2. Es difícil encontrar un ser viviente que no pueda modificar su conducta como resultado del aprendizaje. 3. La capacidad de aprender y recordar hace posible enfrentarse al complejo y cambiante mundo, aumentando así el éxito adaptativo. 4. El lenguaje, la escritura y muchas conductas humanas dependen del aprendizaje y de la memoria. 5. Almacenar las lecciones de la experiencia implica que las propiedades de nuestro sistema nervioso pueden experimentar cambios duraderos. 6. El modo en que se consigue esta proeza es un misterio para las ciencias biológicas. En el estudio de estos fenómenos destaca la capacidad del cerebro para adquirir y almacenar la información. Cambios conductuales, y otros que no se perciben a través de la observación conductual, reflejan cambios cerebrales producidos por el aprendizaje.

7. La habilidad para modificar el comportamiento animal mediante el aprendizaje, alcanza su expresión más elevada en los seres humanos: habilidad para adquirir nuevas ideas de la experiencia y retener estas ideas por un tiempo en la memoria. 8. Estudios conductuales puros han definido importantes principios del aprendizaje, pero muchas de las preguntas fundamentales acerca de este fenómeno requiere del estudio neurobiológico. 9. El estudio del aprendizaje y la memoria es primordial para comprender el comportamiento normal y anormal. 10. El comportamiento es el resultado de la interacción entre genes y el ambiente.

Aprendizaje
Es el proceso de adquisición de nuevos conocimientos e ideas acerca del mundo. Es la capacidad de alterar el comportamiento basándose en la experiencia. Es un proceso que nos lleva a retener información adquirida, estados afectivos e impresiones que pueden influir nuestro comportamiento

Memoria
Es la retención o almacenamiento del conocimiento aprendido. Es la capacidad para recuperar acontecimientos pasados, a nivel consciente o inconsciente. Proceso por el cual el conocimiento es codificado, almacenado y más tarde recuperado

Aprendizaje y memoria son fenómenos estrechamente relacionados y deben considerarse en conjunto.

Tipos de Memoria
Sobre la base de cómo la información es almacenada y recuperada, la Memoria puede ser clasificada como: Explicita o Declarativa o de Reconocimiento Depende del estado de conciencia o de la reflexión consciente para su adquisición o recuerdo. Depende de procesos cognoscitivos tales como evaluación, comparación e inferencia, es explicable verbalmente. Por ej. la memoria declarativa codifica información acerca de personas, eventos autobiográficos específicos así como asociaciones temporales y personales para esos eventos, lugares, objetos. Involucra el procesamiento de trozos o piezas de información que el cerebro puede usar para reconstruir eventos pasados o episodios. Para su retención depende del Hipocampo, de partes de los lóbulos temporales mediales, diversas parte de la corteza cerebral, tálamo y corteza prefrontal

Al contar una historia por ej., se realiza una versión sintética, modificada, reconstrucción que es un proceso activo, en que hay comparaciones, suposiciones e inferencias, experiencias del pasado se asocian con experiencias actuales. La repetición constante puede transformar la memoria declarativa o explícita en memoria implícita. Por ej., aprender a manejar un automóvil involucra primero procesos lingüísticos conscientes, pero con la repetición la conducción se hace automáticamente y a través de un actividad motora no consciente. Los atletas desarrollan movimientos que, con el entrenamiento, se vuelven instintivos. La memoria explícita se divide en: c) Episódica: memoria para los eventos (llamada autobiográfica) d) Semántica: memoria de las palabras, reglas y lenguaje

Memoria Implicita o no Declarativa
Tiene una cualidad automática y su formación o expresión no es dependiente de la atención, de la conciencia o de procesos cognitivos como la comparación y la evaluación. Es inconsciente. La retención de esta no involucra el procesamiento en el hipocampo. Participaría el cuerpo estriado y el cerebelo Esta memoria se acumula lentamente a través de la repetición de muchas pruebas. Es expresada mediante el mejoramiento de la realización de ciertas tareas, difícil de expresar en sentencias declarativas o explicar verbalmente. Normalmente implican un “saber como”. Ej. habilidades motoras y perceptuales, aprendizaje de procedimientos y reglas (gramática), incluye destrezas, hábitos, condicionamientos (clásico y operante), etc. que una vez adquiridos se convierten en inconscientes y automáticos.

La memoria implícita puede ser: b) No Asociativa c) Asociativa

Memoria o Aprendizaje No Asociativo
Se produce cuando el animal es expuesto una vez o repetidamente a una clase de estímulo o a dos estímulos que no tienen necesariamente una relación temporal. Aquí el animal aprende acerca de la propiedades de un sólo estímulo.   Dos formas de aprendizaje no asociativo son comunes en la vida diaria: la Habituación y la Sensibilización.

Habituación
Aprendizaje que se caracteriza por una disminución de la respuesta conductual a un estímulo repetitivo no nocivo. No se debe a fatiga muscular o adaptación sensorial. Ej. falla de una persona para mostrar una respuesta de sobresalto a un ruido alto que ha sido repetidamente presentado. Sherrington, observando la disminución de la respuesta del reflejo de retirada a estímulos tactiles repetitivos en un animal descerebrado, propuso como mecanismo de la habituación, la depresión sináptica.

Sensibilización (o seudocondicionamiento)
Aprendizaje que se caracteriza por un aumento de la respuesta conductual a una amplia variedad de estímulos que siguen a un estímulo intenso o nocivo, agradable o desagradable. Contrario a la habituación Por ej., un animal sensibilizado responde más vigorosamente a un estímulo tactil suave después de haber recibido un pinchazo doloroso. Otro ej., la madre duerme a pesar de los ruidos, pero despierta al sentir llorar al bebe

Memoria o Aprendizaje Asociativo
Implica la asociación entre dos o más estímulos o la asociación entre un estímulo y las consecuencias de este. Existe relación temporal entre los estímulos. Sobre la base del procedimiento experimental usado para establecer el aprendizaje, este aprendizaje se puede clasificar en: Condicionamiento Clásico o Condicionamiento Operante.

Condicionamiento Clásico o Pavloviano.
Lo esencial del CC es la asociación de dos estímulos, un estímulo incondicionado (EI) y uno condicionado (EC). El EC, tales como luz o ruido, es elegido porque no manifiesta respuestas relacionadas con la respuesta que eventualmente será aprendida. El EI, tales como el alimento o un shock eléctrico, siempre produce una respuesta (salivación o el retiro de una extremidad), la respuesta incondicionada que es una respuesta innata, no aprendida. Después que el EC ha sido repetidamente seguido por el EI, éste empieza a producir la respuesta condicionada (salivación o el retiro de la extremidad), como si estuviera en preparación para el EI. Así, el CC es una manera por el cual los animales aprenden a predecir relaciones entre eventos en el medio.

Modelos para el estudio del condicionamiento clásico

Algunos principios importantes del CC
c) El EC precede al EI. La aplicación del EI antes del EC no produce condicionamiento e) existe una relación temporal entre EC y EI g) el EC llega a ser una señal “anticipatoria o preparatoria del EI. Ej. luz-alimento, sonido-alimento, luz-shock eléctrico. i) la respuesta condicionada disminuye en intensidad o posibilidad de ocurrencia, si el EC es repetidamente presentado sin el EI (Extinción o inhibición interna).

 

Condicionamiento Operante o Instrumental (CO)

Constituye una modalidad con la que se enseña al animal la realización de alguna tarea con el objeto de obtener una recompensa o evitar el castigo o de asociar una respuesta a un estímulo, con el fin de que cuando se presente dicho estímulo, el sujeto actúe sin pensar y responda de manera refleja. Este aprendizaje involucra la asociación de una conducta propia del animal con un evento ambiental subsecuente reforzante de esa conducta. Fue descubierto por Edward Thorndike y sistemáticamente estudiada por Burrhus Frederic Skinner . El estímulo no condicionado corresponde a un evento placentero o desagradable y el estímulo condicionado (luz u otra señal) pone en alerta al animal, o sea, advierte al animal para que realice la tarea.

 

Condicionamiento Operante o Instrumental (CO)

Un ejemplo típico de laboratorio de CO es colocar ratas hambrientas en una jaula de prueba que cuenta con una palanca en una de sus paredes. Debido a aprendizajes previos así como a respuesta innatas y actividad al azar, la rata ocasionalmente presiona la palanca y recibe como premio alimento. Las otras conductas de la rata (acicalamiento, crianza, caminar) no obtienen premio. La rata mejora la tasa de presionamiento de la palanca.

En el Condicimiento Operante se aplica la ley del efecto. Si la consecuencia es un castigo (shock eléctrico) el animal tiende a evitar la conducta (Reflejo condicionado de Evitación), si la consecuencia es un premio tiende a repetirla. El principio del condicionamiento operante ha sido aplicado en psiquiatría en pacientes con problemas conductuales como lenguaje obsceno y/o falta de higiene. Se premian las conductas positivas con un mejor trato o alimentación especial. El modelo de aversión al alcohol se basa en el CO. Si un alcohólico crónico bebe alcohol y posteriormente se le da una droga que le produzca náuseas y/o vómitos, el paciente se condiciona y se produce aversión al alcohol.

Si nosotros pensamos del CC como la formación de una relación predictiva entre dos estímulos (EC y EI), el CO puede considerarse que consiste en la formación de una relación predictiva entre un estímulo y una respuesta. El CO involucra conductas, llamadas operantes, que aparentemente ocurren espontáneamente o producidas por un estímulo no reconocible.

 

Fases temporales de la memoria

Aprendizaje y memoria se asocian tan estrechamente, que para decir que se produjo aprendizaje es porque éste puede recordarse posteriormente. Por otra parte, aunque se produzca aprendizaje (un número de teléfono, un nombre) esto no garantiza que este aprendizaje pueda recuperarse. Esto implica que aunque se forme memoria de corto plazo, puede no formarse memoria de largo plazo o ésta puede decaer con el tiempo o alterarse por patologías.   Dada la duración de la información almacenada, tenemos:

1. Memorias Icónicas (del griego imagen) o Sensorial: memoria muy breve producida por la impresión de una imagen, cuya duración es del orden de los mseg. que reflejarían la actividad neural sensorial. Ej. impresión de una escena que se ilumina sólo durante un momento. Se puede captar parte de una imagen, pero el resto se desvanece en segundos. 1. Memoria a Corto Plazo o de trabajo: son más duraderas que las icónicas, minutos, horas y a veces días pero que no son permanentes. Por ej., cuando llamamos por primera vez a una persona por teléfono empleando un número que no hemos usado antes. Miramos el número y, si nada nos distrae, lo marcamos correctamente. Hemos empleado una memoria a corto plazo del número de teléfono, pero si la línea está ocupada, y volvemos a llamar unos minutos después, es probable que tengamos que mirar el número nuevamente, a menos que hayamos estado repitiéndolo durante la espera.

1. Memoria a Largo Plazo: duran meses o años, aunque algunos de esos recuerdos pueden irse borrando con el tiempo. Algunos investigadores emplean el término memoria permanente para designar las memorias que persisten durante el resto de la vida (nombre y recuerdo de los padres por ej.).

Se requieren varios procesos sucesivos para garantizar el recuerdo de un acontecimiento pasado:

Procesos de la Memoria

Fig. 1.- Esquema de los procesos de memoria que incluyen la codificación, la consolidación y la recuperación. La información entra por los canales sensoriales (receptores) y rápidamente es codificada para que pase a la memoria a corto plazo, parte de esa información se consolida en el almacén a largo plazo.

A diferencia de otros procesos mentales, en el Aprendizaje es posible analizar sus mecanismos celulares y moleculares. Dos son las interrogantes planteadas desde este punto de vista: Qué cambia en el cerebro cuando nosotros aprendemos? Como es retenida la información en el cerebro una vez que aprendemos?

Mecanismos Neurales del Aprendizaje y la Memoria

Entornos de laboratorios que proporcionan oportunidades diferenciales para el aprendizaje informal. A) Condición estándar o típica (CT) (3 animales del mismo sexo, agua y comida), b) Condición empobrecida (CA) (animal aislado, agua y comida), c) Condición especial o enriquecida (CE) (grupo de animales del mismo sexo, agua, comida y gran variedad de objetos estímulos que cambiaban diariamente).

Disección del cerebro y análisis de cortes de diferentes regiones corticales de las ratas sometidas al estudio para la valoración de los efectos de la experiencia. Se determinó entre otras, contenido y actividad de la enzima Achesterasa, peso de la corteza cerebral, conteo de procesos neuronales (espinas dendríticas, ramificaciones dendríticas)

Resultados
a.- Los animales en CE produjeron más Ache que CA b.- Los Animales en CE presentaron mayor actividad Ache (Ache/peso) y mayor peso de la corteza que CA. Se midió actividad enzimática dividiendo la actividad total por el peso de las muestras corticales. Esto para descartar que la mayor actividad se atribuyera a mayor actividad motora de las ratas de la CE. c.- Se comprobó que los animales de la CE presentaban cortezas cerebrales algo más gruesas (y mayor peso) que las ratas de la CA.

Resultado del conteo de procesos neuronales. Usando fotografías ampliadas de una neurona se cuantifica el número de espinas por unidad de longitud o de ramificaciones dendríticas a.- El número de espinas por unidad de longitud fue considerablemente mayor en CE que en CA, efecto que era mayor en las dendritas basales, las que reciben inputs de diferentes fuentes. Las espinas dendríticas se presentan como un aspecto tardío del desarrollo neuronal y susceptible de afectarse por la experiencia. La CE conduce al desarrollo de un mayor número de contactos sinápticos y de redes intracorticales más ricas y complejas. b.- Los animales CE desarrollaron ramificaciones dendríticas significativamente mayores que los CA. Los CT presentaban valores intermedios, cercanos a los CA. La CE no hacía que las células prolongasen sus dendrítas, sino que las hacía más ramificadas. Se comprobó que se formaban circuitos de procesamiento de la información más elaborados a partir de la experiencia enriquecida. Se contaron un mayor número (9.400) de sinapsis por neuronas en las capas I y IV de la corteza occipital en las ratas CE que en las CA (7.600).

Conclusiones
Estos resultados apoyan la idea de que el aprendizaje y la memoria a largo plazo suponen formación de contactos sinápticos nuevos y del tamaño de éstos, lo que aumenta la probabilidad de transmisión sináptica en los circuitos implicados. El hallazgo de que la experiencia puede inducir cambios valorables en el cerebro, incluso en animales adultos apoya la idea que estos cambios pueden ser similares a los que se producen durante el desarrollo.

Posible mecanismo de almacenamiento de la memoria
Se propone que los cambios sinápticos pueden ser el mecanismo del almacenamiento de la memoria. Cabe preguntarnos: ¿Cómo se modifican los circuitos neuronales durante el aprendizaje? ¿Qué tipo de modificaciones persisten para proporcionar la base de la memoria?

Diagrama de los posibles cambios sinápticos que pueden servir de base para el almacenamiento de la memoria. a) El aprendizaje podría aumentar el número de moléculas de transmisor liberadas por los impulsos nerviosos, alterando así la respuesta postsináptica. b) Un cambio en la liberación de transmisor puede ser causado por modificaciones químicas en los botones terminales o por influencias presinápticas c) La sensibilidad de las terminaciones postsinápticas puede modificarse por un aumento en el número de receptores, de modo que la misma cantidad de transmisor liberado tendrá un efecto mayor

d) El entrenamiento puede producir un incremento o disminución en el área de contacto sináptico e) El entrenamiento puede producir un incremento en el número de terminales de las vías usadas f) El entrenamiento puede hacer que la vía más usada tome posesión de terminaciones ocupadas inicialmente por un competidor menos activo.

Mecanismos Celulares del Aprendizaje
La mayoría de los progresos en el estudio del aprendizaje y memoria proviene del examen de las formas elementales del aprendizaje reflexivo (habituación, sensibilización y condicionamiento clásico), que aunque simples son muy importantes en la vida cotidiana. Se han utilizado diferentes modelos experimentales que incluyen el uso de invertebrados y preparaciones de vertebrados como médula espinal aislada, cortes de hipocampo, etc.

Algunas conductas de Aplysia. Tiene un SNC formado por unas 20.000 células nerviosas, muchas de ellas gigantes, se puede registrar con facilidad, inyectar marcadores, y se puede disecar con facilidad las neuronas.

Aplysia presenta un reflejo defensivo que consiste en el retiramiento de la branquia y el sifón hacia la cavidad del manto, ante estímulos táctiles suaves. Se encontró que este simple reflejo podía ser modificado por tres formas diferentes de aprendizaje: habituación, sensibilización y condicionamiento clásico.

Circuito neuronal del reflejo de retiramiento de la branquia de Aplysia. A:Vista dorsal del ganglio abdominal. Se muestra las neuronas motoras (L) y sensoriales (LE) identificadas. B: Se estimulan y registran la neuronas involucradas en el reflejo. C: Esquema del circuito neuronal del reflejo de retiramiento de la branquia. El sifón está inervado por 24 neuronas sensoriales que se conectan con las neuronas motoras y con interneuronas excitarias e inhibitorias. Estimulando la cola se activan interneuronas serotoninérgicas.

Habituación
Forma no asociativa de aprendizaje en el cual el animal aprende acerca de las propiedades de un estímulo nuevo, no nocivo cuando es repetido. Significa volverse insensible a estímulos que no tienen una especial significación o consecuencia para la conducta habitual. El animal primero responde al estímulo nuevo con una serie de reflejos. Cuando el estímulo es repetido, el animal aprende a reconocerlo y si el estímulo no es un premio ni es nocivo, el animal aprende a suprimir la respuesta (habituación). Sherrington, estudiando la habituación a través del reflejo de retiramiento o de flexión a un estímulo táctil, sugirió que se debía a una disminución funcional en la efectividad sináptica de la vía motora que había sido repetidamente activada. Se produciría una disminución en el ingreso de Ca++ al terminal.

La habituación del reflejo de retiramiento en la Aplysia es el resultado de una reducción en la efectividad de las sinapsis entre las neuronas sensoriales y su células blanco centrales en el circuito neural para el reflejo

El mecanismo celular de la habituación ha sido estudiado en el reflejo de retiramiento de la babosa marina Aplysia californica. A: Vista dorsal de la Aplysia que muestra el órgano respiratorio, la branquia, el pliegue del manto que termina en un sifón. B: Circuito simplificado que muestra los elementos claves involucrados en el reflejo de retiramiento de la branquia. Alrededor de 24 neuronas sensoriales ubicadas en el ganglio abdominal inervan la piel del sifón. Estas neuronas sensoriales terminan en un grupo de seis neuronas motoras que inervan la branquia y sobre un grupo de interneuronas excitatorias e inhibitorias que sinaptan con la neurona motora. La estimulación repetida del sifón lleva a una depresión de la transmisión sináptica entre la neurona sensorial y la motora y entre algunas interneuronas y la neurona motora. Esta habituación puede durar varios minutos (habituación de tiempo corto) u horas o días (habituación de tiempo largo).

La Habituación de larga duración del reflejo de retiramiento de Aplysia está representada a nivel celular por una depresión de la efectividad sináptica entre la neurona sensorial y la motora (A) probablemente, debido a una disminución de la liberación de neurotransmisor por disminución del influjo de Ca++ en la presinápsis, por aumento de la inhibición sináptica o por disminución del número de contactos sinápticos B) Promedio de conexiones sinápticas en animales habituados en tres momentos después del tratamiento de habituación

Sensibilización
Es una forma más compleja de aprendizaje no asociativo. El animal aprende acerca de las propiedades de un estímulo nocivo y como resultado responde más vigorosa y efectivamente a ese estímulo sino que también a otros aunque sean inocuos. La sensibilización puede durar minutos (Sensibilización de tiempo corto) u horas o días (Sensibilización de tiempo largo) dependiendo del número de estímulos que se le presente al animal.

Sensibilización de tiempo corto del reflejo de retiramiento de Aplysia involucra facilitación presináptica

La sensibilización es producida aplicando un estímulo nocivo a una parte del cuerpo, como la cola. Este estímulo activa a neuronas sensoriales de la cola que excitan a interneuronas que presinápticamente forman sinápsis axoaxónicas con neuronas que provienen desde la piel del sifón, produciendo un aumento de la cantidad de neurotransmisor liberado

Etapas bioquímicas de la facilitación presináptica.

Etapas Bioquímicas de la Facilitación Sináptica
El neurotransmisor liberado por la interneurona es la Serotonina la que se une a dos receptores: a) uno de ellos activa a una adenilil ciclasa, genera AMPc el que activa a una PKA La PKA actúa de tres formas: a) fosforila canales de K+, los que se cierran y, por lo tanto, prolongando la duración del Potencial de acción presináptico lo que genera aumento en el influjo de Ca++ (canales tipo N) y aumento en la liberación de neurotransmisor b) Aumentando la movilización de las vesículas sinápticas por un mecanismo independiente del Ca++ intracelular c) Abriendo canales de Ca++ tipo L La Serotonina activa a un segundo tipo de receptor el que activa a una PLC la que genera DAG y este activa a una PKC, enzima que actúa en paralelo con la PKA, abriendo canales de Ca++ tipo L y aumentando la movilización de las vesículas sinápticas

Sensibilización de larga duración del reflejo de retiramiento de Aplysia, que involucra facilitación de la liberación de neurotransmisor entre la neurona sensorial y motora: 1) Registro de potenciales sinápticos un día después del entrenamiento, 2) Amplitud promedio de los PPSE en animales controles y un día después del entrenamiento (animales sensibilizados), 3) Duración media del reflejo de retiramiento en animales controles y un día después del entrenamiento (animales sensibilizados).

La sensibilización de larga duración del reflejo, en la que también participa la serotonina, lleva a dos cambios importantes: a) actividad persistente de la PKA y cambios estructurales con formación de nuevas conexiones sinápticas.Involucra la síntesis de nuevas proteínas mediadas por las MAPK que son activadas por la PKA. Las MAPK a su vez activan a proteínas en el núcleo llamadas proteínas CREB, las que activan a genes específicos para la síntesis de proteínas específicas que estímulan el crecimiento de nuevas conexiones sinápticas o que mantienen aumentada la actividad de las PKA (hidrolasa de ubiquitina). CREB-1= proteína que une elementos de respuesta al AMPc CREB-2= inhibidor de CREB-1 C/EBP= gen de respuesta inmediata activado por CREB-1 que estimula la síntesis de factores que promueven crecimiento de nuevas conexiones.

La habituación y la sensibilización de larga duración se acompañan de cambios estructurales en el terminal presináptico de neuronas sensoriales

Mecanismos presinápticos hipotéticos de la habituación y de la sensibilización. En la habituación los impulsos repetidos disminuyen el número de canales de Ca++ abiertos y por lo tanto menor número de vesículas que se fusionan y menor cantidad de neurotransmisor liberado. En la sensibilización la actividad de una neurona moduladora provoca liberación de un segundo mensajero, el AMPc, en el interior del terminal axónico; esto cierra los canales de K+ permitiendo que se abran los canales de Ca++.

Condicionamiento Clásico
Es una forma más compleja de aprendizaje que la sensibilización. El sujeto debe aprender la relación entre 2 estímulos y asociar un tipo de estímulo con el otro. En el aprendizaje asociativo, el tiempo es crucial. En el CC el EC debe preceder al EI dentro de un intervalo de tiempo no mayor de 0.5 segundos.

Mecanismo celular del condicionamiento clásico utilizando el reflejo de retiramiento de las branquias. Un estímulo condicionado (EC) aplicado en la piel del manto es pareado con un EI aplicado a la cola. La secuencia de pareamiento de EC con EI establece una facilitación sináptica en la vía del EC.Una hora despúes se observa aumento en la respuesta postsináptica en la vía condicionada. Como control un estímulo condicionado aplicado al sifón no es pareado con un EI y no se observan cambios en las respuestas postsinápticas.

En la vía pareada (CS+) la neurona sensorial está activada previo al EC, así existen canales de Ca++ abierto por donde entra Ca++ que se une a la calmodulina, el complejo Ca-Calmodulina se une a la adenililciclasa activándola, estimulando una mayor producción de AMPc.

Potenciación de larga duración (LPT) como mecanismo de aprendizaje y memoria
Potenciación de largo plazo (LTP) en el hipocampo como ejemplo para aprendizaje asociativo y no-asociativo en el cerebro de mamífero. El hipocampo es una área límbica que tiene importantes funciones en el aprendizaje y la memoria. Potenciación de largo plazo (LTP) es un aumento de la respuesta postsináptica a un estímulo que ocurre como consecuencia de la aplicación previa de un tren de estímulos de alta frecuencia en la presinapsis. La LTP puede durar horas, días y aún semanas. La inducción de LTP depende de la despolarización postsináptica (influjo de Ca++ y activación de segundos mensajeros), y la mantención de la eficacia sináptica en la LTP requiere de un incremento de la liberación de transmisor. Este mecanismo es importante para la memoria de corto y largo plazo

Circuito de neuronas hipocampales involucradas en la memoria de larga duración. La información proveniente de cortezas visuales, auditiva y asociativa somática llega primero a la región parahipocampal de la corteza, luego la información pasa a través de la corteza entorrinal y llega al hipocampo donde recorre 3 regiones distintas en sucesión que se indican en la figura. En los experimento se estimula la colateral de Schaffer y se registra en CA1

LPT en fase inicial. De acuerdo a este modelo, el neurotransmisor involucrado es el glutamato y receptores canales de NMDA y no-NMDA ((quisqualato/kainato) (Q/K)) están localizados en las espinas dendríticas muy cerca unos de otros.

A: Durante una transmisión sináptica normal de baja frecuencia, se libera glutamato desde la presinapsis, el que se une a sus receptores. Se produce como consecuencia flujos de Na+ y K+ a través de los canales asociados a los receptores Q/K. Los canales asociados a los receptores de NMDA están bloqueados con Mg++ y no ocurren flujos iónicos. B: Cuando la membrana postsináptica es despolarizada por acción de los flujos iónicos que ocurren a través de los canales asociados con los receptores Q/K, como ocurre durante un tétano de alta frecuencia, el canal asociado al receptor de NMDA, se desbloquea, lo cual permite que fluyan iones de Na+, K+ y Ca++. El aumento del Ca++ intracelular hace que se activen kinasas dependientes de este ión, por ej., kinasa Ca++-calmodulina dependiente y PKC dependiente de Ca++, las que inducirían LTP actuando sobre el terminal presináptico mediante mensajeros retrógrados: 1) Aumentando la liberación de glutamato, 2) Aumentando la probabilidad de liberar al neurotransmisor sin cambios en la sensibilidad del receptor postsináptico.

LPT en fase tardía La activación de receptores de NMDA genera un influjo de Ca++ hacia la neurona postsináptica el que forma un complejo con la Calmodulina que activa a una adenilil ciclasa generandose AMPc el que activa a una PKA que transloca al núcleo y fosforila a una proteína CREB. Esta última activa genes para la síntesis de proteínas específicas que producen cambios estructurales. CREB=Factor de transcrición que se une al DNA y que regula la expresión de genes, activado por el AMPc BDNF= Factor neurotrófico derivado de cerebro C/EBPB= factor de transcripción P= Fosfato

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