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02.052 Hipofosfatemia e hiperfosfatemia concepto, fisiopatología, etiopatogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento

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ACTUALIZACIÓN

Hipofosfatemia e hiperfosfatemia: concepto, fisiopatología, etiopatogenia, clínica, diagnóstico y tratamiento
I. Bernabéu Morón
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Universitario de Santiago. SERGAS-USC.

PUNTOS CLAVE Homeostasis del fosfato. El nivel plasmático de fósforo está estrechamente regulado por cambios en su absorción intestinal, su distribución entre los diversos compartimentos corporales y su eliminación renal • El fósforo de la dieta, la parathormona (PTH) y la vitamina D son los factores de regulación más importantes. Hipofosfatemia. Etiopatogenia. La hipofosfatemia aguda suele ser debida a redistribución del fósforo entre los diversos compartimentos celulares y la crónica a alteraciones de la reabsorción tubular de fósforo, habitualmente por la existencia de un hiperparatiroidismo y menos frecuentemente por enfermedades hipofosfatémicas familiares o defectos del túbulo renal. Clínica. Depende de su carácter crónico o agudo, de su intensidad y de la existencia o no de una depleción corporal de fósforo • Es inespecífica con sintomatología básicamente neuromuscular y cardiorrespiratoria y en algunos casos puede constituir una urgencia médica • La hipofosfatemia crónica provoca raquitismo en los niños y osteomalacia en los adultos. Diagnóstico. El contexto clínico, el estudio del metabolismo fosfocálcico, la valoración de la función del túbulo renal, los estudios genéticos y las pruebas de imagen nos permitirán habitualmente identificar la etiología. Tratamiento. La hipofosfatemia aguda grave precisa tratamiento con fósforo intravenoso • En las formas menos marcadas los suplementos por vía oral son eficaces • En los cuadros de raquitismo hereditario deben asociarse suplementos de vitamina D para evitar el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. Hiperfosfatemia. Puede ser consecuencia de un aporte excesivo de fósforo exógeno (enemas con fósforo) o endógeno (rabdomiólisis, lisis celular) o bien por la disminución de la capacidad de excreción renal (insuficiencia renal aguda o crónica) • La clínica depende básicamente de la hipocalcemia que induce • Debe tratarse con restricción dietética, quelantes del fósforo y en algunos casos con hemodiálisis.

Introducción
El fósforo es el anión intracelular más abundante, representando el 1% del peso corporal. Interviene en el metabolismo mineral y óseo, en el metabolismo energético e intermediario celular, es un constituyente de los fosfolípidos de las membranas celulares, así como del ADN y ARN. Se localiza principalmente en el hueso (80%) y en el músculo esquelético (9%) y en menor proporción en vísceras, líquidos extracelulares y circulante en sangre (< 1%)1. Su concentración plasmática normal en el adulto es de 2,5 a 4,5 mg/dl (0,811,45 mmol/l). Los niveles son superiores en la infancia, en el embarazo y en período posprandial inmediato e inferiores en el anciano y en el período posprandial tardío2. Su papel esencial en la fisiología celular justifica la existencia de complejos mecanismos homeostáticos.

Homeostasis del fosfato
La concentración plasmática de fósforo se mantiene en un estrecho rango mediante cambios interrelacionados en la absorción intestinal, la redistribución entre compartimentos (intracelular, extracelular y óseo) y la reabsorción tubular renal. Los alimentos más habituales de la dieta (carnes, pescados, lácteos, legumbres, cereales, bebidas refrescantes, etc.)
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

son ricos en fósforo, por ello el aporte dietético y la cantidad absorbida es habitualmente superior al requerimiento medio diario (580-1.055 mg/día)3. El 60%-70% del fósforo se absorbe en el intestino delgado, especialmente en yeyuno, por difusión pasiva paracelular. Existe un segundo mecanismo de absorción, activo y saturable, estimulado por el calcitriol, que predomina cuando la concentración de fosfato en la luz intestinal es inferior a 2 mM, teniendo escaso significado con concentraciones mayores. Así en situaciones de déficit de vitamina D, la absorción de fosfato se reduce sólo en un 10%15%1. La excreción renal representa la principal vía de eliminación y constituye el mecanismo básico de regulación. Aproximadamente el 80%-90% del fosfato filtrado en el glomérulo se reabsorbe, básicamente, en el túbulo contorneado proximal y en menor cuantía en el túbulo contorneado distal y en el túbulo colector cortical. No existe evidencia de secreción tubular de fosfato en el ser humano. La reabsorción se realiza por un mecanismo activo y saturable contra gradiente electroquímico con la intervención de un cotransportador sodio-fosfato (NPT2a) presente en el borde en cepillo de la célula tubular. La regulación de la reabsorción se lleva a cabo mediante cambios en la actividad, el número y la localización intracelular de este cotransportador4. El aporte de fósforo en la dieta, la parathormona (PTH) y el calcitriol son los principales factores reguladores. Una restricción dietética de fósforo provoca de forma directa (no mediado por la vitamina D ni la PTH) un aumento de la actividad del cotransportador y de la reabsorción tubular de fosfato (RTP) que puede llegar a ser del 100%. La PTH provoca endocitosis, degradación lisosómica y disminución de la expresión del cotransportador, disminución de la RTP e induce fosfaturia. La vitamina D aumenta la reabsorción básicamente por sus efectos indirectos sobre el calcio y la PTH. Otras muchas hormonas y citocinas, así como algunos factores no hormonales influyen en la reabsorción. La hormona del crecimiento (GH), el factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), la insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), la tiroxina, el calcitriol, la alcalosis y el calcio estimulan la reabsorción. La PTH, la PTH-related protein (PTH-rP), la calcitonina, el factor natriurético atrial, los factores transformadores del crecimiento (TGF) α y β, el β estradiol, los glucocorticoides, el ayuno, la acidosis y la expansión de volumen la inhiben4. Los estudios realizados en los raquitismos hereditarios han aportado evidencia de la existencia de un nuevo eje de control de la homeostasis del fosfato y de la mineralización ósea que posteriormente comentaremos brevemente5.

TABLA 1

Causas de hipofosfatemia
Defecto nutricional o de la absorción intestinal de fósforo Déficit nutricional Antiácidos con aluminio y magnesio, vómitos o aspiración gástrica prolongada Alteración de la reabsorción tubular de fósforo Hiperparatiroidismos e hipercalcemia PTH-rP dependiente Por factores fosfatúricos circulantes (FGF-23, MEPE y otros) Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante Osteomalacia oncogénica Por defecto del túbulo renal Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria Hipofosfatemia recesiva ligada al cromosoma X Síndrome de Fanconi y otras tubulopatías Intercambios del fosfato entre los espacios extracelular, intracelular y óseo Transvase al interior celular Alcalosis respiratoria, glucosa intravenosa, nutrición parenteral total, tratamiento insulínico de descompensaciones hiperglucémicas, catecolaminas, proliferación celular rápida, sepsis por gramnegativos, intoxicación por salicilatos, gota aguda Formación ósea acelerada Síndrome de hueso hambriento, tratamiento del déficit de vitamina D, metástasis osteoblásticas
PTH-rP: parathormona-related protein; FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23; MEPE: fosfoglucoproteína de matriz extracelular.

tal es consecuencia de una alteración prolongada de su aporte/absorción intestinal o por pérdidas digestivas o renales. Hipofosfatemia aguda Afecta a un 1%-5% de los pacientes hospitalizados. En algunas situaciones clínicas (tabla 2) existe un mayor riesgo con una incidencia de un 20%-40%. El 60%-80% de los pacientes sépticos ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) presentan hipofosfatemia que es intensa en un 5%-28% de los casos, asociándose a una mayor mortalidad (30%)6,7. Por redistribución del fósforo hacia el espacio intracelular. Diversas situaciones o tratamientos pueden provocar un estímulo de la glucólisis con aumento de la captación celular de fosfato y/o consumo de fosfato por aumento del anabolismo. Este transvase del fósforo al interior celular puede provocar hipofosfatemia en casos de administración intravenosa de carbohidratos (glucosa) como única fuente enérgetica, nutrición enteral o parenteral prolongada, tratamiento insuTABLA 2 línico, alcalosis (especialmente Situaciones clínicas con mayor riesgo respiratoria), alcoholismo cróde hipofosfatemia nico o deprivación alcohólica, situaciones de rápida prolifeCetoacidosis diabética ración celular (neoplasias heEnfermedad pulmonar crónica matológicas), en quemados, en Neoplasias períodos posquirúrgicos o Nutrición parenteral total postinfarto, etc. La intensidad Glucosa intravenosa como única fuente energética y repercusión clínica de la hiAlcoholismo/deprivación pofosfatemia es mayor si exisalcohólica te una depleción previa de fosEnfermedad inflamatoria intestinal fato tal y como puede ocurrir Anorexia en la diabetes descompensada Sepsis (por diuresis osmótica, déficit
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Hipofosfatemia
Etiopatogenia
Existen múltiples causas de hipofosfatemia reseñadas en la tabla 1. La hipofosfatemia aguda suele ser debida a fenómenos de redistribución del fósforo y la crónica a alteración de su reabsorción tubular. La depleción del fósforo corporal to1064
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HIPOFOSFATEMIA E HIPERFOSFATEMIA: CONCEPO, FISIOPATOLOGÍA, ETIOPATOGENIA, CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

de insulina, acidosis metabólica, competición entre el acetoacetato y el fosfato por la reabsorción tubular) o en el alcoholismo (por malnutrición previa, malabsorción y/o déficit de vitamina D con hiperparatiroidismo secundario, depleción de magnesio). Por redistribución del fósforo hacia el hueso. Las metástasis osteoblásticas, el inicio del tratamiento de un déficit de vitamina D y en el “síndrome del hueso hambriento” se acompañan de aumento de la deposición ósea de fosfato con hipofosfatemia. Hipofosfatemia crónica Hipofosfatemia por defecto nutricional o alteración de la absorción intestinal. La hipofosfatemia por déficit nutricional de fósforo es excepcional. Puede existir una alteración de su absorción como consecuencia de la utilización excesiva y prolongada de antiácidos con magnesio o aluminio (formación de sales insolubles con el fosfato) o por la existencia de vómitos o aspiración gástrica prolongada6. Por alteración de la reabsorción tubular de fosfato. El 30% de los pacientes con hiperparatiroidismo (ya sea primario o secundario) presentan hipofosfatemia debido a los efectos de la PTH sobre la reabsorción tubular, siendo ésta la causa más frecuente de hipofosfatemia crónica. La hipofosfatemia mediada por factores humorales (fosfatonina) es la causa del raquitismo hipofosfatémico dominante ligado al cromosoma X y autosómico dominante y de la osteomalacia oncogénica. En estas enfermedades existen tres hechos fisiopatológicos básicos5,8: a) disminución de la actividad del cotransportador NPT2a de la célula tubular debido a la existencia de algún factor o factores fosfatúricos circulantes; b) distorsión del metabolismo renal de la vitamina D con disminución de la actividad 1-α hidroxilasa y de la síntesis de calcitriol, y aumento de la actividad catabólica de la 24 hidroxilasa, y c) defecto de la mineralización ósea no sólo por la hipofosfatemia sino por un defecto intrínseco del osteoblasto o la existencia de un inhibidor de la mineralización9,10. El raquitismo hipofosfatémico dominante ligado al cromosoma X (RHLX) es la forma más frecuente de raquitismo hereditario, y afecta a uno de cada 20.000-25.000 recién nacidos. Está causado por mutaciones del gen PHEX11 localizado en Xp22.112. Este gen se expresa en osteoblastos, odontoblastos, ovario, pulmón, paratiroides, cerebro y músculo, pero no en el riñón. Codifica la síntesis de una endopeptidasa que probablemente ejerce un efecto inactivador de su sustrato que, por mecanismo desconocido, regula la homeostasis del fosfato y la mineralización ósea5. El raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (RHAD)13, está provocado por un defecto en un gen en el cromosoma 12p1314 que provoca una mutación activadora del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF-23) haciéndolo resistente a la degradación5,8,15,16. El FGF-23 se expresa débilmente en diversos tejidos, no se expresa en el hueso y lo hace intensamente en los tumores productores de osteomalacia17,18. Su administración prolongada a animales de experimentación produce hipofosfatemia, osteomalacia y disminu61

ción de la expresión de la 1-α hidroxilasa renal17. In vitro se ha demostrado que la endopeptidasa codificada por el gen PHEX degrada el FGF-23, pero no el FGF-23 mutado19. La osteomalacia oncogénica (OO) está provocada por diversos tipos de tumores mesenquimales y a veces epidérmicos o endodérmicos, que hiperexpresan FGF-23, y producen y secretan cantidades excesivas de FGF-23 y otros factores fosfatúricos y/o inhibidores de la mineralización (MEPE [fosfoglucoproteína de matriz extracelular], FRP4, stanniocalcinas)5,8,16-18. La extirpación del tumor se sigue de disminución del FGF-23 y resolución del cuadro clínico. Ocasionalmente se han descrito las mismas alteraciones en patología no tumoral como la displasia ósea fibrosa (McCune Albrigth), la neurofibromatosis y el síndrome del nevus epidérmico. Hay datos que indican que el FGF-23 puede ser uno de los factores humorales fosfatúricos (“fosfatonina”) y que actúa probablemente regulando la secreción de otros factores finalmente activos5,8,16-18,20. Una hipótesis patogénica común para estos tres procesos sugiere que el aumento de las concentraciones de FGF-23 y MEPE circulante, ya sea por: a) alteración de su degradación (mutación PHEX en el RHLX: el sustrato de la endopeptidasa codificada por el gen PHEX controlaría la concentración de FGF-23 y MEPE); b) por la presencia de FGF-23 mutado resistente a la proteólisis (RHAD), o c) por una hipersecreción ectópica tumoral de FGF-23, MEPE y otros factores (OO) daría lugar a todos los cambios fisiopatológicos5,8. Otras enfermedades con hipofosfatemia por defecto de la reabsorción túbular son el raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria (RHHH), la hipofosfatemia recesiva ligada al cromosoma X (HRLX) y el síndrome de Fanconi. En el cromosoma RHHH, existe hipofosfatemia por pérdida renal pero el metabolismo de la vitamina D es normal y por ello está aumentada la absorción intestinal de calcio y suprimida la PTH, lo que provoca hipercalciuria. El defecto genético es desconocido, la sospecha de una mutación del gen que codifica el NPT2a21 no se ha confirmado22. En la HRLX las alteraciones bioquímicas son similares. Puede cursar con nefroliatisis, nefrocalcinosis, proteinuria y fallo renal. La mujeres portadoras presentan únicamente hipercalciuria. Es debido a una mutación del gen CLCN5 que codifica un canal de cloruro voltaje dependiente. Hay otros tres síndromes relacionados con esta mutación: la nefrolitiasis recesiva con fallo renal, la enfermedad de Dent y la proteinuria de bajo peso molecular con hipercalciuria y nefrocalcinosis23. El síndrome de Fanconi representa un grupo de enfermedades, genéticas o adquiridas, caracterizadas por una disfunción generalizada del túbulo proximal que provoca hiperfosfaturia e hipofosfatemia asociada a pérdida urinaria de aminoácidos, glucosa, ácido úrico y bicarbonato.

Clínica
Hipofosfatemia aguda En los casos más graves con depleción previa de fósforo, la hipofosfatemia provoca dos alteraciones críticas: déficit de adenosina trifosfato (ATP) con alteración del metabolismo
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

energético y la función celular y déficit eritrocitario de 2-3 difosfoglicerato (2-3 DPG) con aumento de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno e hipoxia tisular. Ello da lugar a alteraciones agudas en diversos órganos y sistemas. Los síntomas iniciales, habitualmente con niveles de fósforo inferiores a 1,5 mg/dl, son: anorexia, náuseas, vómitos, mialgias y debilidad muscular. Con niveles de fósforo inferiores a 0,8 mg/dl suele existir sintomatología neurológica que desde irritabilidad, letargia, confusión, desorientación o alucinaciones puede progresar a afectación más grave con convulsiones, parálisis ascendente similar al Guillain-Barré, convulsiones, coma y muerte. En ocasiones (especialmente en alcohólicos) puede desencadenarse una rabdomiólisis. Está alterada la contractilidad miocárdica y de la musculatura respiratoria pudiendo provocar un fallo ventricular izquierdo reversible, arritmias, prolongación del intervalo Q-T e insuficiencia respiratoria. La disminución del ATP y del 2,3 DPG eritrocitario y del ATP en leucocitos y plaquetas puede provocar hemólisis, disfunción leucocitaria con aumento de la susceptibilidad a las infecciones y alteraciones plaquetarias que no se asocian a diátesis hemorrágica. Puede haber otras manifestaciones como disminución de agudeza visual, conjuntivitis, fallo renal y erupciones papulares7. Hipofosfatemia crónica La hipofosfatemia crónica provoca miopatía proximal y alteraciones de la mineralización con raquitismo en los niños (alteración del crecimiento, deformidades óseas, alteración de la marcha, trastornos de la dentición, etc.) y osteomalacia en los adultos (dolor óseo, deformidades posraquíticas, etc.). Si no existe un déficit de vitamina D como causa de la hipofosfatemia, no existe hipocalcemia (no hay aumento de la excitabilidad neuromuscular, tetania ni convulsiones) ni se desarrolla un hiperparatiroidismo secundario (no hay aumento de resorción ósea). El RHLX tiene una expresividad variable y habitualmente afecta con la misma intensidad a hombres y mujeres. La forma autosómica dominante (RHAD) se presenta en la infancia con un cuadro típico de raquitismo hipofosfatémico, con la particularidad de que ocasionalmente tras la pubertad se normalizan todas las alteraciones fisiopatológicas por un mecanismo desconocido. Puede presentarse además, como una forma frustrada que se expresa entre los 14 y los 45 años con hipofosfatemia, dolor óseo, pseudofracturas y debilidad muscular, pero sin deformidades óseas ni talla baja13. Esta forma frustrada podría ser la previamente denominada enfermedad ósea hipofosfatémica24. En los pacientes con hipofosfatemia por OO estarán presentes los síntomas del tumor o enfermedad primaria. En el síndrome de Fanconi la presentación clínica es variable, pero siempre existe raquitismo u osteomalacia como consecuencia de la hipofosfatemia. El RHHH puede presentarse como hipercalciuria aislada o con el cuadro clínico completo con hipofosfatemia, hipercalciuria, talla baja y enfermedad ósea.

zados con enfermedades graves y múltiples tratamientos) de la crónica (pacientes ambulatorios con sintomatología osteomuscular inespecífica). En situación de hipofosfatemia la respuesta fisiológica normal provoca un aumento de las concentraciones de calcitriol con aumento de la absorción intestinal de calcio y fósforo, supresión de la parathormona intacta (PTHi) y aumento de la RTP. En esta situación, se reabsorbe prácticamente el 100% del fósforo filtrado y la fosfaturia es mínima. La determinación de la reabsorción tubular de fósforo y de la fosfaturia nos permitirá identificar las situaciones de pérdida renal de fósforo como aquéllas en las que la RTP es inferior a la máxima (RTP < 95%) y/o la fosfaturia es superior a la mínima (> 100 mg/día)25. En esta situación debemos descartar la presencia de un hiperparatiroidismo (primario o secundario), hipercalcemia tumoral por PTH-rP, hipofosfatemia familiar, osteomalacia oncogénica y tubulopatías congénitas o adquiridas. Por el contrario cuando la RTP es mayor del 95% y la fosfaturia menor de 100 mg/día, la hipofosfatemia será debida a alteraciones en su aporte o absorción o a fenómenos de redistribución entre los diversos compartimentos corporales. En la hipofosfatemia crónica por hiperparatiroidismo primario o secundario o dependiente de PTH-rP se detectarán los hallazgos bioquímicos típicos de estos procesos. En las hipofosfatemias hereditarias el diagnóstico puede ser muy precoz mediante monitorización de la fosfatemia si se conoce el antecedente familiar. Los hallazgos típicos son la hipofosfatemia con disminución de la RTP con calcidiol [25(OH) con D] normal, calcitriol [1-25(OH)2D] inadecuadamente normal (en relación a la hipofosfatemia presente) con calcemia y PTH normal (tabla 3). En los niños y en algunos adultos hay elevaciones de la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. El estudio familiar puede permitir establecer el patrón de herencia, y la detección de mutaciones en el gen PHEX confirma el diagnóstico de RHLX o RHAD. Dado que a veces los tumores productores de osteomalacia oncogénica son de pequeño tamaño y ocultos, debe realizarse una exhaustiva búsqueda del mismo incluyendo octreoscan26. La presencia de un defecto generalizado del túbulo renal (aminoaciduria, glucosuria, uricosuria, etc.) es típica del síndrome de Fanconi.

Tratamiento
La hipofosfatemia aguda grave (< 1mg/dl) o sintomática debe tratarse con fósforo intravenoso hasta alcanzar una fosforemia de 2 mg/dl para posteriormente continuar con suplementos por vía oral. No puede utilizarse la vía intramuscular ni subcutánea por provocar molestias locales y a veces necrosis tisular. Los pacientes con hipofosfatemia grave y depleción de fósforo precisan ingreso hospitalario. Los suplementos de fósforo deben administrarse diluidos en suero glucosado o salino y nunca en Ringer por el riesgo de precipitación del fósforo. Hay diversas pautas de dosificación (fig. 1)6,7,27. Pueden administrarse 0,08-0,11 mmol/kg/h (2,5-3,5 mg/kg/h) durante 6 horas en la hipofosfatemia aguda o hasta 0,16 mmol/Kg/h (5 mg/kg/h) en
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Diagnóstico
El contexto clínico suele permitir la diferenciación entre la hipofosfatemia aguda (habitualmente en pacientes hospitali1066
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HIPOFOSFATEMIA E HIPERFOSFATEMIA: CONCEPO, FISIOPATOLOGÍA, ETIOPATOGENIA, CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO

TABLA 3

Características del raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X (RHLX), raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (RHAD), osteomalacia oncogénica (OO), raquitismo hereditario hipofosfatémico con hipercalciuria (RHHH), hipofosfatemia recesiva ligada al cromosoma X (HRLX), hiperparatiroidismo primario (HPTP) y secundario (HPT2) y de la hipofosfatemia aguda por transvase del fosfato al interior celular
HIPOFOSFATEMIA CRONICA RHLX Homeostasis del fósforo Fósforo sérico RTP Absorción GI FGF-23 Homeostasis del calcio Calcemia Calciuria Absorción GI PTH sérica Metabolismo vitamina D 25(OH)D 1-25(OH)2D Metabolismo óseo FAL Genética Familiar Transmisión Gen anormal Tratamiento + Dominante ligado a X PHEX Pi oral Calcitriol + Autosómico Dominante FGF-23 Pi oral Calcitriol – – Cirugía Pi oral ¿vit. D? + Autosómico Recesivo? ¿ Pi + Recesivo ligado X CLCN5 Pi Cirugía Vitamina D Etiológico Pi oral o iv No↑ N o↑ N o↑ N o↑ No↑ N/↑ N/↑ N N N = ↓ [P] N N = ↓ [P] N N =↓ [P] N ↑ N ↑ N N/↑ ↓ ↓ N ↑ N ↓ ↓ N N ↓ ↓ N N ↓ ↓ N N ↑ ↑ N N ↑ ↑ N ↑↑ N/↑ N/↑ ↑↑ N/↓ ↓ ↓ ↑↑ N N ↑ N/↓ ↓ ↓ ↓ N/↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↑ ¿? ↓ ↓ ↑ ¿? ↓ ↓ N/↑ – ↓ ↓ ↑ – ↓ N/↓ ↑ – RHAD OO RHHH HRLX HPTP HPT2 ↓VIT.D AGUDA Transvase intracelular

RTP: reabsorción tubular de fosfato; FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico 23; PTH: parathormona; N = ↓ [P]: normal pero inadecuado en presencia de hipofosfatemia; iv: por vía intravenosa; GI: gastrointestinal; FAL: fosfatasa alcalina. Modificada de Drezner MK23

las situaciones de hipofosfatemia aguda con depleción severa de fósforo corporal. En UCI se han utilizado dosis superiores (hasta 20 mmol/ 620 mg en una hora) sin complicaciones significativas7,27. Deben monitorizarseestrechamente los niveles de calcio y fósforo para reducir al máximo el riesgo de calcificación tisular y de nefrocalcinosis (presente con producto Ca × P > 70) y vigilar el desarrollo de complicaciones como hiperkaliemia, hipocalcemia, sobrecarga de volumen, hipernatremia o acidosis metabólica. En las hipofosfatemias menos intensas (> 1,5 mg/dl) el tratamiento puede realizarse en régimen ambulatorio con suplementos orales de fósforo entre 0,5 y 4 g diarios. El fósforo por vía oral es mal tolerado (irritación gástrica y diarrea), por lo que debe administrarse en dosis fraccionadas y progresivas. No existe en España ningún preparado comercial de fósforo oral, siendo necesaria una formulación magistral (solución de Joulie: fosfato disódico 34 g, fosfato monosódico 17 g, agua c.s.p. 250 ml) que aporta 340 mg de fósforo elemento cada 10 ml28 o bien su importación como medicamento extranjero (en comprimidos efervescentes de 500 mg) con mejor palatibilidad, sin olvidar que un litro de leche de vaca desnatada aporta 0,9 mg de fósforo por mililitro. En los raquitismos hipofosfatémicos hereditarios ligado al cromosoma X y autosómico dominante el tratamiento con
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fósforo debe acompañarse de dosis farmacológicas de calcitriol (0,25-2 µg/día) para evitar el desarrollo de un hiperparatiroidismo secundario. En la formas que cursan con hipercalciuria el calcitriol está contraindicado. El tratamiento de los raquitismos hipofosfatémicos es eficaz en la mayoría de las ocasiones, si bien en los niños cuya talla es inferior al percentil 5 para su edad, la mejoría en la velocidad de crecimiento es escasa. En la hipofosfatemia de la osteomalacia oncogénica el tratamiento primario es la resección completa del tumor, que se sigue de la corrección de todas las anomalías bioquímicas y del defecto óseo. Cuando ello no es posible por las características del tumor o la presencia de metástasis, el tratamiento se basa en la administración de calcitriol (1,53 µg/día) solo o en combinación con suplementos de fósforo (2-4 g/día), el tratamiento con análogos de la somatostatina puede ser eficaz en algunos casos26.

Hiperfosfatemia
Existe hiperfosfatemia cuando el nivel de fósforo sérico es superior a 1,6 mmol/l (5 mg/dl). Puede ser debida a una disminución de su excreción renal o a diversas situaciones en las que existe una sobrecarga exógena o endógena de fósforo.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS (V)

Hipofosfatemia aguda

Leve > 2,2 mg/dl

Moderada 1,5-2,2 mg/dl

Severa < 1,5 mg/dl Muy severa < 0,8 mg/dl

Sin repercusión clínica ni depleción previa de fósforo Corregir causa desencadenante Valorar suplementación oral 1-2 g de fósforo día/7-10 días Intolerancia por vía oral Cuando el fósforo plasmático alcance un nivel seguro > 2 mg/dl

Con repercusión clínica y/o depleción previa de fósforo Tratamiento intravenoso Fosforemia mg/dl < de 1 < 1,5 < 2,5 Ritmo mg/kg/hora (mmol/k/h) 3,5-5 (0,112-0,16) 1,8 (0,058) 0,89 (0,028) 70 kg mg/hora (mmol/k/h) 245-350 (7,8-11,2) 126 (4) 62,3 (2)

Fig. 1. Tratamiento de la hipofosfatemia aguda.

La insuficiencia renal aguda o crónica con disfunción tubular es la causa más frecuente. La hiperfosfatemia provoca precipitación y depósitos de fosfato cálcico y calcificación de tejidos blandos; inhibe la actividad 1-α hidroxilasa renal, la síntesis de calcitriol y secundariamente la absorción intestinal de calcio afectando en menos cuantía a la del fósforo. Por ello provoca hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario que moviliza fósforo del hueso. Los síntomas de la hiperfosfatemia son los debidos a la hipocalcemia y a la existencia de calcificaciones de tejidos blandos incluyendo estructuras vasculares. Otras situaciones en las que está alterada la excreción renal de fosfatos son el déficit de acción de la PTH (hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo), la acromegalia, el hipertiroidismo, el tratamiento con bifosfonatos o heparina y la calcinosis tumoral. Esta última es un trastorno hereditario caracterizado por hiperfosfatemia por aumento de la reabsorción tubular, con niveles inadecuadamente elevados de calcitriol y aumento de la absorción gastrointestinal de calcio y fósforo. Cursa con depósitos amorfos de fosfato cálcico de apariencia pseudotumoral periarticulares. En algunas situaciones pueden producirse sobrecargas exógenas o endógenas de fósforo. Entre las primeras la administración de suplementos de fósforo por vía oral, intravenosa o rectal (preparación colonoscopia), la alimentación de los recién nacidos con leche de vaca o la intoxicación por vitamina D pueden producir hiperfosfatemia. Las sobrecargas endógenas de fósforo dependen de la existencia de situaciones con catabolismo acelerado o lisis celular tal y como puede ocurrir en la rabdomiólisis, anemia hemolítica, tratamiento citotóxico, hepatitis fulminante, hipertermia maligna, etc. El transvase del fósforo al medio extracelular provoca hiperfosfatemia en situaciones de acidosis metabólica o respiratoria. El tratamiento incluye la restricción de
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fósforo en la dieta, la administración de quelantes como sales de magnesio, aluminio, calcio y hierro, o nuevos polímeros como el sevelamero29 y/o la administración de fármacos con efecto fosfatúrico como la acetazolamida. En algunas ocasiones puede utilizarse el tratamiento intravenoso con calcio o infusiones de glucosa e insulina y en casos de hiperfosfatemia aguda y severa está indicada la diálisis.

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HIPOFOSFATEMIA E HIPERFOSFATEMIA: CONCEPO, FISIOPATOLOGÍA, ETIOPATOGENIA, CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
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