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ACTUALIZACIN

Diabetes mellitus tipo 1. Historia natural y manifestaciones clnicas

L.F. Pallardo Snchez
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autnoma. Madrid

PUNTOS CLAVE Clasificacin. Dentro de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) se distinguen dos tipos fundamentales como son la DM tipo 1a de origen autoinmune, que comprende en poblacin caucsica la prctica totalidad de la misma, y la DM tipo 1b de carcter idioptico. Epidemiologa. La incidencia vara segn la etnia estudiada, alcanzando en nuestro pas cifras de 9-14,9 por 100.000 habitantes/ao. Presenta una herencia polignica y multifactorial. Etiopatogenia. Por lo que respecta a la DM1a, sobre una base de susceptibilidad gentica (HLA, polimorfismos gen insulina, etc.) inciden factores ambientales an no bien definidos (virus, txicos, protenas de la leche...) que desencadenan una respuesta autoinmune con destruccin de la clula beta. Historia natural. En su historia natural podemos reconocer varios estadios: prediabetes, comienzo clnico, fase de remisin y diabetes establecida. Manifestaciones clnicas. Desde un punto de vista clnico la DM1 puede permanecer asintomtica o manifestarse por sintomatologa cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia), complicaciones metablicas agudas (cetoacidosis o hipoglucemia), complicaciones crnicas (neuropata, nefropata, retinopata y aterosclerosis) o afectacin de otros rganos o sistemas (piel, aparato, locomotor, aparato digestivo...). DM infanto-juvenil y tipo LADA. Por sus peculiaridades clnicas es preciso hacer mencin de la diabetes infanto-juvenil y de la diabetes del adulto tipo LADA (latent autoimmune diabetes adult), entidad esta ltima que viene a designar una diabetes tipo 1 de evolucin lenta, con manifestacin inicial en la edad adulta.

Introduccin
Dentro del sndrome diabtico, caracterizado por la presencia de hiperglucemia, se han venido estableciendo a lo largo del tiempo diversas clasificaciones. En relacin con el empleo de insulina se utiliza inicialmente una clasificacin teraputica que abarca los conceptos de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) y de diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID), segn se precise o no de su administracin para evitar la aparicin de cetoacidosis y/o muerte del paciente1. Ms adelante se introduce una clasificacin etiopatognica, en relacin con la causalidad del proceso, agrupndose la mayora de los pacientes en las denominadas diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2)2. La primera de ellas se caracteriza por la existencia de una falta de secrecin insulnica y en la gnesis de la DM2 intervienen una disminucin de la sensibilidad perifrica a la accin de la insulina y de su secrecin. Los trminos DMID y DM1 no son totalmente homologables, ya que el concepto de DMID puede extenderse en sentido amplio no slo a la DM1 sino a diabetes secundaria a endocrinopatas (Cushing, hipertiroidismo, etc.), a algunos tipos de diabetes tipo MODY (maturity diabetes onset young) y a la diabetes gestacional que pueden requerir ocasionalmente de la administracin de insulina para su control (en realidad se tratara de diabetes insulinorequirentes no de genuinas diabetes insulino-dependientes)2. En sentido contrario, la DM1 durante la fase de luna de miel o de remisin y la diabetes tipo LADA (latent autoimmune diabetes adult) en sus fases iniciales no van a precisar de insulinoterapia3. Vamos a referirnos a continuacin a la consideracin de diferentes aspectos de la DM1.
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Tipos de DM1
Bajo el denominador comn de un defecto en la secrecin de insulina por destruccin de la clula beta, la ADA (1997)2 y la WHO (1998)4 admiten la existencia de dos tipos de DM1: tipo 1a DM1a (autoinmune) y tipo 1b DM1b (idioptica).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

DM1a (autoinmune)
Es el tipo ms frecuente de DM1 (90% de casos), siendo la lesin de la clula beta mediada por un mecanismo autoinmune con intervencin de las clulas T (CD8) y presencia de una infiltracin insular de macrfagos y linfocitos T (insulitis), junto con la existencia de autoanticuerpos dirigidos frente a las clulas de los islotes pancreticos o anticlulas de los islotes (ICA), autoanticuerpos antiinsulina (AAI), autoanticuerpos antidecarboxylasa del cido glutmico (GADA65) y autoanticuerpos antitirosina fosfatasa o ICA-512. Existe una susceptibilidad gentica5, centrada en determinados haplotipos a nivel del cromosoma 6 (HLA-DRB1*03. DQ2 y HLA-DRB1*04.DQ8) y en la existencia de polimorfismos especficos del gen DQB1 (ausencia de aminocido asprtico en el residuo 57 de la cadena del antgeno clase II de la molcula DQ) o del gen DQA (presencia de arginina en el residuo 52 de la correspondiente cadena DQ). Se ha discutido tambin la presencia de susceptibilidad a nivel de determinados polimorfismos del gen de la insulina (cromosoma 11p15) o de otros loci. Sobre esta base gentica actuaran determinados agentes desencadenantes del trastorno metablico, tales como virus, txicos o factores dietticos. Esta diabetes autoinmune, con propensin al desarrollo de cetoacidosis, se manifiesta con preferencia antes de los 30 aos, especialmente en infancia y adolescencia. En un determinado porcentaje de casos puede desarrollarse de manera silente (con caractersticas iniciales similares a la DM2) y presentarse en la edad adulta como una verdadera diabetes insulinodependiente. Se tratara de la denominada diabetes tipo LADA6.

DM1b (idioptica)
Presenta caractersticas parecidas a la DM1a, es de mecanismo patognico desconocido y no se detectan autoanticuerpos antiislotes2. Tiene tendencia a la cetosis y muestra grados fluctuantes de insulinopenia. Tiene un fuerte componente hereditario y es ms frecuente en poblaciones africanas y asiticas. En Europa puede llegar a constituir hasta el 10% del total de la DM1, y en Japn se han referido cifras de hasta un 40%3. Una publicacin japonesa reciente7 describe un posible tercer tipo (tipo 1c), configurado por un comienzo explosivo (4-5 das), con cetoacidosis, glucemia muy elevada, HbA1c normal o discretamente elevada y ausencia de autoanticuerpos.

Aspectos epidemiolgicos de la DM1

La DM1 comporta un 10% del total de la diabetes, su prevalencia es del 0,5%-1% y no existe por lo general diferencia apreciable de sexo, si bien en poblaciones de alto riesgo parece hallarse un exceso a favor del sexo masculino, y a la inversa en poblaciones de bajo riesgo. Presenta su mayor pico de incidencia entre los 10-14 aos (ligeramente ms precoz en nias), si bien en los ltimos aos se ha confirma972
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do una tendencia a aparicin ms temprana (menores de 5 aos)3,8,9. La incidencia anual en sujetos menores de 14 aos oscila entre 0,1/100.000 habitantes/ao en China y Venezuela y 36,8/100.000 y 48,5/100.000 habitantes/ao en Cerdea y Finlandia respectivamente. En Espaa, la incidencia ha alcanzado cifras de 9 a 14,9 por 100.000 habitantes/ao10. Con respecto a la posible existencia en Europa de un gradiente norte-sur por lo que a la misma respecta es algo puesto hoy en tela de juicio. En poblaciones multitnicas (USA) se han encontrado diferencias raciales, con valores ms elevados en poblacin caucsica no hispana frente a hispana y afroamericana. El incremento de incidencia anual de DM1 en un 3%, unido al hecho de que su concordancia en gemelos monocigticos es slo de un 30%-50%, habla de la importancia de los factores ambientales en su gnesis. Existe un predominio de aparicin estacional, y es ms baja su manifestacin en los meses clidos, si bien ste es un aspecto que precisa de nuevas confirmaciones. La mitad de los diabticos tipo 1 son diagnosticados despus de los 15 aos, correspondiendo la DM1 a un 90% del total de los casos de diabetes diagnosticados antes de los 30 aos. La diabetes tipo LADA variedad de DM1 viene a corresponder hasta un 10% de las diabetes, consideradas inicialmente como DM211. La herencia de la DM1 parece seguir un patrn polignico y multifactorial. A pesar de la susceptibilidad gentica slo un 10% de DM1 ocurren en familias8, y la mayor parte es de aparicin espordica, si bien en muchos de estos casos puede existir un familiar afectado de segundo o tercer grado. En DM1 menores de 25 aos, el riesgo de padecer diabetes es: padres (2,2%), hermanos (6,9%), hijos (5,6%), hermanos HLA-idnticos (15,5%), hermanos HLA haploidnticos (4,9%), hermanos HLA no idnticos (1,2%) y gemelos idnticos (25%-50%)12, al tiempo que en la poblacin general esta cifra es de un 0,4%-0,5%. En cuanto a la participacin de factores ambientales en el desarrollo de la DM1, que actuaran como promotores, iniciadores o potenciadores del mecanismo autoinmunitario se ha esbozado la influencia de infecciones vricas (rubola, Cosackie, rheovirus, enterovirus...), protenas de la leche (casena) o del trigo, factores txicos (nitrosamina), dficit de oligoelementos (zinc) o de vitamina D8, etc. Existe en la actualidad especial inters en el estudio del papel que la baja frecuencia de lactancia materna y la exposicin en la lactancia artificial a las protenas de la leche de vaca (casena) puedan tener sobre el desarrollo de la diabetes tipo 1, en relacin con una posible identidad antignica entre la clula beta pancretica y protenas de la leche vacuna. Los estudios epidemiolgicos llevados a cabo en Finlandia muestran resultados no concluyentes, y est en fase de desarrollo un estudio internacional de intervencin diettica (TRIGR)13 con objeto de aclarar esta hiptesis. Se ha descrito asimismo el papel favorecedor de la edad materna elevada en la gnesis del trastorno diabtico, as como la circunstancia de que los sujetos que desarrollan DM1 son ms altos y ganan ms peso durante la infancia9. La mortalidad en la DM13 ha disminuido de manera evidente tras la instauracin de la insulinoterapia. Se encuentra en relacin con complicaciones agudas (cetoacidosis) y cr30

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nicas (nefropata, patologa cardiovascular). En la actualidad parece existir un franco descenso en pases desarrollados, en dependencia posiblemente con un mejor pronstico de la nefropata (control glucmico y de tensin arterial). No obstante, la DM1 an representa un riesgo de mortalidad 2-10 veces superior antes de los 40 aos en pases desarrollados; al tiempo que en pueblos en fase de desarrollo es ms frecuente la mortalidad, especialmente a los pocos aos del diagnstico.

Historia natural de la DM1

Por lo que respecta a la diabetes autoinmune (tipo 1a), en la figura 1 y tabla 1 se expresan esquemticamente las fases evolutivas que configuran su desarrollo8,14-16.

cin del metabolismo hidrocarbonado, para posteriormente objetivarse una disminucin de la secrecin precoz de insulina tras la administracin intravenosa de glucosa. Conforme progresa el cuadro metablico asistiremos a la aparicin de una intolerancia a la sobrecarga oral de glucosa o de una glucemia basal alterada. La duracin de esta fase es variable (por trmino medio de 9-13 aos) y por ende el momento de eclosin de la diabetes. Esta duracin va a estar condicionada por la penetrancia o variable susceptibilidad gentica, edad (progreso ms rpido en nios menores de 10 aos), resistencia de la clula beta a la injuria y su capacidad de regeneracin, persistencia de factores desencadenantes y grado de alteracin de los mecanismos inmunorreguladores. As, frente a la DM1 de evolucin clsica que surge en la infancia y adolescencia, vamos a encontrarnos con la diabetes tipo LADA que tras un curso ms prolongado y silente (clnicamente similar a la DM2) va a ponerse de manifiesto en la poca adulta (fig. 2).

Fase prediabtica o preclnica

Sobre una base de susceptibilidad gentica antes reseada (IDDM1 o HLA cromosoma 6p21.3, IDDM2 cromosoma 11p15.5, etc.) incide un factor ambiental (virus, dieta, txico...) que condiciona un proceso autoinmune que se pone de manifiesto por la presencia plasmtica de autoanticuerpos: IAA, ICA, GADA65, ICA-512. Al principio no existe altera-

Comienzo clnico de la diabetes mellitus

Desde un punto de vista clnico la DM1 puede en el inicio presentarse de diversas formas (tabla 2). La aparicin clnica de diabetes comienza cuando existe una prdida de masa celular beta del 80% (en menores de 7 aos de edad), 60% (714 aos de edad) y 40% (mayores de 14 aos de edad)17. Nos encontramos generalmente con una glucemia basal elevada, alrededor de 200 mg/dl, y una disminucin concomitante de la secrecin pancretica de pptido C. Persiste positividad de ICA en un 50%-80% de los casos. Un 20%-40% de las personas menores de 20 aos muestran cetoacidosis diabtica (CAD) como primera manifestacin de su diabetes, precedida de dos a cuatro semanas por marcada sintomatologa cardinal (poliuria, polidipsia, polifagia, astenia, etc.). En otras ocasiones puede que la sintomatologa y signologa clnica sea ms solapada.

Susceptibilidad gentica

Factores ambientales

Autoinmunidad clula beta Prediabetes

Diabetes clnica Remisin clnica Diabetes establecida

Fase de remisin de la DM1

Una vez diagnosticada y tratada convenientemente, la DM1 puede experimentar una evidente mejora con desaparicin de las manifestaciones clnicas, descenso de las cifras de glucemia, mejora de la funcin secretora de la clula beta (aumento de liberacin de pptido C) y disminucin o no nece-

Fig. 1. Fases evolutivas en la diabetes mellitus tipo 1.

TABLA 1

Fases evolutivas de la diabetes mellitus tipo 1

Fases Autoanticuerpos (AAI, ICA,GAD65, ICA-512) Secrecin insulina Metabolismo glucdico Clnica Tratamiento insulnico 85-100% Fase precoz secrecin (SIVG) 1.o Normal 2.a SOG (+) o GBA Ausente No Glucemia basal Sintomatologa cardinal. Cetosis diabtica S Glucemia basal o N Ausente o escasa *Disminucin dosis (RP) *No (RT) Glucemia basal Complicaciones metablicas agudas y/o complicaciones crnicas S Prediabetes Comienzo clnico 85-100% Fase remisin 40-60% 20-40% o Diabetes establecida

SIVG: sobrecarga intravenosa glucosa; SOG: sobrecarga oral glucosa; RP: remisin parcial; RT: remisin total; GBA: glucemia basal alterada.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

tina. Su preservacin despus del diagnstico de la diabetes dura por trmino medio en jvenes y adolesFactor lesional centes alrededor de unos 3 aos, al (virus, dieta, toxinas) tiempo que en un 15% de adultos DM tipo LADA puede extenderse hasta 15 aos. En DM1 tpica esta fase, el paciente presenta sintomatologa cardinal evidente, es deTiempo 100 pendiente del tratamiento insulnico y los niveles glucmicos y el grado de control metablico (HbA1c) esSusceptibilidad gentica tn en ntima relacin con lo adeFase autoinmune cuado del tratamiento instaurado. Fase (HLA-DR3, DR4/ A lo largo de la evolucin de la metablica (Insulitis, ICA, otros genes) diabetes, y en relacin ms o menos AAI, GADA, 1.o- AIR ICA-512) Diabetes inmediata con el control glucmico, 1.o- IGT/IFG GB asistiremos despus a la posible Pptido C 30 aparicin de complicaciones metaPrediabetes Diabetes blicas agudas especficas (cetoacidosis diabtica e hipoglucemia) y de complicaciones crnicas de tipo miFig. 2. Historia natural de la diabetes mellitus tipo 1. LADA: latent autoimmune diabetes adult; AIR: acute incroangioptico (retinopata, nefrosuline response; IGT: impaired glucose tolerance; IFG: impaired fasting glucose; GB: glucemia basal. pata, neuropata) o macroangioptico (aterosclerosis), junto con la presencia frecuente de otras patologas, ms o menos tpicas, asociadas a otros rganos o sistemas. sidad de la administracin de insulina. En el primer caso, hablamos de remisin parcial que se presenta del 18%-62% de casos, y en el segundo de remisin total que se produce en un Manifestaciones clnicas de la diabetes 2%-12% de los casos8. La presencia de esta situacin de remisin de la diabetes establecida o luna de miel (honeymoon) y su duracin, que oscila de meses a dos aos, se ve favorecida por la mayor edad del paDesde un punto de vista pedaggico, y dejando a un lado la ciente, menor gravedad inicial del proceso, menor positivisintomatologa cardinal diabtica, ya referida en la tabla 1, podad de ICA e insulinoterapia inicial ms estricta. demos agruparlas en: a) complicaciones metablicas agudas; b) complicaciones crnicas, y c) otras manifestaciones clnicas asociadas a sistemas o aparatos.
Factor lesional Regeneracin clula

Diabetes establecida
Finalizada la fase de remisin, cuando existiese, la funcin de la clula beta va declinando posteriormente de forma paulaTABLA 2

Dotacin clulas beta (%)

Complicaciones metablicas agudas

A lo largo del curso clnico de la DM1, la CAD y la hipoglucemia (en relacin con la insulinoterapia) son las manifestaciones ms evidentes. En ocasiones muy espordicas se ha podido asistir a la presencia del coma diabtico hiperosmolar no cetsico (CDHNC) o a la acidosis lctica. CAD18-20 En pases occidentales, la incidencia anual es de 1-4,6 episodios por 100 sujetos con DM1, con tendencia a disminuir en los ltimos aos; reflejo indudable del mejor cuidado mdico y del conocimiento que tiene el paciente de su diabetes. La mortalidad es del 1%-10%, influyendo negativamente en el pronstico la edad, el factor desencadenante (bronconeumona, infarto agudo de miocardio, etc.) y el grado de hiperglucemia e hiperosmolaridad. Etiologa. La CAD puede presentarse como manifestacin inicial de la DM1 o bien puede surgir a lo largo de su histo32

Forma de presentacin de la diabetes mellitus tipo 1

Diagnstico bioqumico casual (hiperglucemia) Forma clnica aguda (meses) Signos y sntomas por dficit insulnico Astenia Prdida de peso Disminucin de masa muscular Aumento de apetito (deplecin calrica) Signos y sntomas por diuresis osmtica Poliuria, nicturia Polidipsia Visin borrosa Somnolencia, deshidratacin Cetoacidosis diabtica Forma clnica crnica (aos) Diabetes tipo LADA (manifestaciones ms larvadas, similares a la DM2)

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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLNICAS

ria natural bajo la influencia de determinadas causas, tales como infecciones (30% casos), errores teraputicos (omisin de insulinoterapia), desconexin de sistemas de infusin continua subcutnea de insulina, frmacos (corticoides, agentes beta2 adrenrgicos), traumatismos, ciruga, embarazo, endocrinopatas contrainsulares (Basedow, Cushing, feocromocitoma), infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares. Fisiopatologa. Diferentes alteraciones hormonales condicionan el desarrollo de CAD, como son el dficit de insulina y el exceso de glucagn, catecolaminas, cortisol y GH; es especialmente trascendente la disminucin del cociente insulina/glucagn. Como consecuencia de este desequilibrio hormonal se producen determinadas alteraciones (fig. 3). Hiperglucemia. Est condicionada por el incremento de la produccin heptica de glucosa (glucogenlisis y neoglucognesis), por la disminucin en su captacin perifrica, por el descenso en la eliminacin urinaria y por aumento de la neoglucognesis renal. En cuanto se refiere a la neoglucognesis heptica, el factor ms importante en la gnesis de la hiperglucemia parece estar propiciado por la mayor oferta de sustratos al hgado (alanina, glutamina, glicerol, cido lctico y cido pirvico) y por la actividad predominante del glucagn. Hipercetonemia. Aparece como consecuencia de un incremento de la cetognesis heptica, junto a una disminucin en la cetlisis perifrica (msculo). La cetognesis se ve favore-

cida por la mayor oferta al hgado de cidos grasos libres a partir del tejido adiposo (dficit de insulina e incremento de hormonas contrainsulares). Posteriormente estos cidos grasos libres, bajo la influencia del glucagn y mediante un descenso del malonil-CoA con ulterior incremento en la tasa de la enzima carnitil-acil-transferasa, atraviesan la membrana mitocondrial y, previa beta-oxidacin, se convierten en cuerpos cetnicos (cido acetoactico, cido beta-hidroxibutrico y acetona). Acidosis metablica con hiato aninico (anin-gap) positivo. La acumulacin de cuerpos cetnicos conlleva la aparicin de acidosis cuando fallan los mecanismos compensadores de neutralizacin y eliminacin de valencias cidas: tampones sanguneos (hemoglobina, protenas y fosfatos), renales (fosfatos y amonaco) y pulmonares (hidrogeniones, acetona). El hiato aninico puede calcularse segn la frmula: [(Na+ (mEq/l)) (Cl (mEq/l) + HCO3 (mEq/l)]; siendo valores normales de 8-12 mEq/l. En la CAD aparece una acidosis metablica con hiato aninico positivo, que puede condicionar la disminucin del inotropismo cardaco, aparicin de arritmias, depresin respiratoria y vasodilatacin perifrica. Deplecin hidroelectroltica. La hiperglucemia, a travs de la glucosuria, origina una diuresis osmtica con prdida de agua y electrlitos (Cl, Na, K, P, Mg, Ca). Otros mecanismos que conducen a la prdida hdrca o de iones son la hiperventilacin, el dficit de insulina (inhibicin de la reabsorcin tubular renal de sodio) y los vmitos. Manifestaciones clnicas. La cetosis diabtica puede ser inicialmente asintomtica (cetosis qumica), pero al cabo de unas horas, y conforme progresa, aparecen diversos sntomas que se pueden agrupar en manifestaciones generales (astenia, poliuria, polidipsia), de ndole digestiva (anorexia, nuseas, vmitos, dolor abdominal y fetor cetsico), respiratoria (hiperventilacin con respiracin de Kussmaul) y neurolgica (obnubilacin y coma), junto con signos de deshidratacin (sequedad de piel y mucosas, hipotensin y shock). En algunos episodios de CAD, en especial en diabticos no diagnosticados, el dolor abdominal puede plantear un problema diagnstico con un verdadero abdomen agudo quirrgico (colecistitis, apendicitis). Pruebas de laboratorio. La glucemia suele ser superior a 300 mg/dl y los cuerpos cetnicos en sangre muestran valores superiores a 3 mmol/l. Se observa disminuMedicine 2004; 9(16): 971-980

Insulina Glucagn Catecolaminasas Cortisol, GH

Gluconeognesis heptica

Glucogenlisis heptica

Lipolisis adipocitaria Cetolisis perifrica

Cetognesis heptica

Utilizacin glucosa

Hiperglucemia

Hipercetonemia

Diuresis osmtica

Hiperosmolaridad Alteracin sensorio Insuficiencia prerrenal

Cetoacidosis

Shock

Acidosis grave Vmitos Hiperventilacin

Hipovolemia

Deshidratacin

Fig. 3. Fisiopatologa de la cetoacidosis diabtica.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

cin del pH (< 7,35) y de la concentracin de bicarbonato plasmtico (< 15 mEq/l), reflejo de la acidosis metablica. La natremia, a pesar de la deplecin hidrosalina global, puede ser normal o estar elevada (prdida importante de agua) o disminuida (presencia de marcada hiperglucemia o hiperlipidemia que por accin osmtica producen salida del agua intracelular). La concentracin de potasio puede estar inicialmente elevada (dficit de insulina, acidosis, glucogenlisis y proteolisis muscular, insuficiencia prerrenal o renal), para despus y tras el tratamiento oportuno (insulinoterapia, correccin de la acidosis), tender hacia la hipocaliemia. El fsforo, normal o aumentado en principio, puede tambin tras el tratamiento encontrarse disminuido en plasma. Se observa hiperosmolaridad (> 320 mOsm/kg), pero con valores inferiores a los que se encuentran en situaciones diabticas hiperosmolares no cetsicas. En ocasiones puede existir hiperlactacidemia (hipoxia acompaante), valores elevados de triglicridos, urea (insuficiencia prerrenal o nefropata previa) y amilasa (pancreatitis concomitante u origen salivar), as como leucocitosis con desviacin izquierda (cetosis propiamente dicha o infeccin sobreaadida). En orina se confirma la presencia de glucosuria y cetonuria, junto con incremento de la natriuresis y caliuria variable, segn el momento evolutivo de la CAD. Diagnstico diferencial. La CAD es fcil de diferenciar de otras acidosis con hiato aninico positivo (uremia, acidosis lctica, rabdomilisis e intoxicacin por salicilatos, etilenglicol o metanol). Es preciso distinguirla de la cetoacidosis alcohlica que aparece en pacientes etlicos en los que la ingesta de alcohol (disminucin de neoglucognesis) y la insuficiente ingesta alimentaria acompaante, asociadas al incremento de la actividad contrainsular y a la disminucin de la actividad insulnica, conducen a la aparicin de glucemias bajas, normales o discretamente elevadas, hipercetonemia, hiperlactacidemia y acidosis. La confusin con otras situaciones comatosas en el diabtico (hipoglucemia, accidente vasculocerebral o uremia crnica...) no suele mostrar problema alguno. Tratamiento. No es objeto de este captulo el abordar el tratamiento de la CAD, si bien sealaremos que estar centrado en el cumplimiento de los siguientes objetivos. 1. Correccin del dficit insulnico con la correspondiente infusin continua intravenosa de insulina regular o anlogos de accin rpida. 2. Control de la deshidratacin mediante la pertinente reposicin hidroelectroltica. 3. Administracin de potasio en el curso evolutivo de la CAD para evitar la aparicin de hipocaliemia. 4. Administracin ocasional de bicarbonato sdico para corregir la acidosis metablica. 5. Empleo de medidas de soporte vital y de todas aquellas conducentes a tratar el factor desencadenante (infeccin, traumatismo, infarto de miocardio...). Complicaciones. En la evolucin de la CAD pueden surgir una serie de problemas, en relacin directa con sta o
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con determinados aspectos del tratamiento. As destacan el edema cerebral (frecuente en nios), la alcalosis hipocalimica (tratamiento alcalinizante), acidosis hiperclormica (exceso de aporte de cloro), acidosis lctica (hipoxia), hipo o hipercaliemia, hipoglucemia, infecciones sobreaadidas (mucormicosis), insuficiencia renal aguda, tromboembolismo (aumento de la osmolaridad, hiperviscosidad e hipercoagulabilidad), neumomediastino (hiperventilacin), distrs respiratorio, pancreatitis, dilatacin gstrica y otras. Hipoglucemia18,21 Es sin lugar a duda la complicacin metablica aguda ms frecuente en la DM1, y est relacionada con el tratamiento insulnico. Se trata de un descenso de los niveles de glucosa plasmtica que se acompaa de sintomatologa clnica que cede tras la administracin de carbohidratos. Segn la intensidad, la hipoglucemia puede calificarse como leve (tratable por el propio paciente) o grave (necesidad de tratamiento por otra persona). Factores condicionantes. Como factores condicionantes de la hipoglucemia en sujetos sometidos a insulinoterapia se han objetivado los siguientes: administracin excesiva de insulina o modificaciones de su farmacocintica por alteraciones de la absorcin (profundidad de la inyeccin, aplicacin de masaje o realizacin de ejercicio en la zona de inyeccin), disminucin de necesidades insulnicas y aumento de su sensibilidad (perodo de remisin de la DM1, menstruacin, primer trimestre de embarazo, posparto o diabetes pancreopriva), consumo de glucosa por va no dependiente de insulina (ejercicio fsico), alteraciones de aporte alimentario y de absorcin de nutrientes (rgimen diettico inadecuado, distribucin de comidas, vmitos, diarreas, gastroparesia por neuropata autonmica...), endocrinopatas acompaantes (Addison, hipotiroidismo, hipopituitarismo), administracin de frmacos o drogas (alcohol, salicilatos). Factores de riesgo. Otros factores de riesgo, en orden a la aparicin de hipoglucemias, lo constituyen el largo tiempo de evolucin de la diabetes, la prdida de reserva insular pancretica, el estricto control metablico (valores normales o casi normales de HbA1c), el tratamiento insulnico intensivo, la presencia de neuropata autonmica y el antecedente de frecuentes hipoglucemias previas. Manifestaciones clnicas. Los sntomas generados por la hipoglucemia pueden clasificarse en autonmicos (temblor, sudor, ansiedad, hambre, taquicardia) y neuroglucopnicos (disfuncin cognitiva, alteracin del comportamiento, falta de atencin y prdida de concentracin, dficits neurolgicos como visin borrosa, alteraciones sensitivas o motoras, obnubilacin, convulsiones y coma). Por lo general, se admite la existencia de determinados valores crticos en el descenso de la glucemia, a partir de los cuales aparecen de forma sucesiva las manifestaciones autonmicas (menos de 60 mg/dl) y neuroglucopnicas, bien como disfuncin cogniti34

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DIABETES MELLITUS TIPO 1. HISTORIA NATURAL Y MANIFESTACIONES CLNICAS

va (menos de 55 mg/dl) o como dficits neurolgicos ms o menos evidentes (menos de 40 mg/dl). Es de resear cmo diabticos tipo 1 sometidos a un estricto control metablico (insulinoterapia intensiva), con antecedentes de hipoglucemias previas o que reciben tratamiento con bloqueadores beta muestran la respuesta autonmica a la hipoglucemia con valores ms bajos a los habituales, prximos o inferiores en ocasiones al umbral de la respuesta neuroglucopnica normal. Asistiramos en este caso a las denominadas hipoglucemias inadvertidas (incapacidad para percibirlas conscientemente), en cuya gnesis se han barajado diversos factores, tales como: disminucin de respuesta hormonal contrarreguladora (glucagn y adrenalina), disminucin de sensibilidad perifrica de receptores adrenrgicos o falta de respuesta del glucostato hipotalmico, encargado de activar los mecanismos autonmicos frente a los descensos glucmicos. La hipoglucemia grave puede condicionar en alguna ocasin la muerte nocturna (dead in bed), si bien esta circunstancia es a veces difcil de confirmar. En nios y adolescentes, especialmente, puede favorecer la aparicin de cuadros convulsivos. Si estos cuadros se reiteran pueden llegar a condicionar a largo plazo una epilepsia secundaria por afectacin cerebral lesional. Asimismo la hipoglucemia grave puede actuar en ocasiones como factor desencadenante de episodios vasculares agudos (accidente cerebrovascular agudo, ngor, infarto agudo de miocardio). Tratamiento. El tratamiento de la hipoglucemia leve va a estar centrado en la toma oral de glucosa o carbohidratos de absorcin rpida. Ante situaciones de dificultad de deglucin y/o prdida de conciencia se acudir a la administracin de glucagn subcutneo o intramuscular o bien a la administracin de glucosa en infusin intravenosa.

TABLA 3

Complicaciones crnicas en la diabetes mellitus tipo 1

Nefropata diabtica Nefropata diabtica incipiente (microalbuminuria) Nefropata diabtica establecida (proteinuria, hipertensin arterial, insuficiencia renal) Retinopata diabtica Retinopata diabtica no proliferativa (background) Maculopata diabtica Retinopata diabtica preproliferativa Retinopata diabtica proliferativa Retinopata diabtica complicada (desprendimiento de retina, hemorragia vtrea, rubeosis iris) Neuropata diabtica Somtica Polineuropata diabtica Mononeuritis/multineuritis Plexopata (amiotrofia diabtica) Radiculopata Compresiva (sndrome del tnel carpiano) Autonmica Digestiva (dismotilidad esofgica y vesicular, gastroparesia, diarrea, estreimiento, incontinencia fecal) Circulatoria (hipotensin ortosttica, infarto de miocardio indoloro, intolerancia al ejercicio fsico, frecuencia cardaca fija...) Gnito-urinaria (vejiga neurgena, disfuncin erctil, eyaculacin retrgrada, alteraciones de lubricacin vaginal) Piel (anhidrosis, hiperhidrosis) Extremidades (edema, alteraciones vasomotoras) Aterosclerosis Cardiopata isqumica (ngor, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardaca) Aterosclerosis cerebral Aterosclerosis perifrica Aterosclerosis renal (hipertensin vasculorrenal)

Formas peculiares de DM1

Complicaciones crnicas
En relacin con la duracin y mal control de la diabetes vamos a asistir al desarrollo de las denominadas complicaciones crnicas o metadiabticas. As, y como consecuencia de la activacin de determinadas vas bioqumicas (sorbitol, glucacin no enzimtica de protenas, protena cinasa C, hexosamina, estrs oxidativo) van a surgir alteraciones micro y macrovasculares que van a propiciar el desarrollo de nefropata, retinopata, neuropata y complicaciones aterosclerticas que resumidamente enumeramos en la tabla 322,23. En otro artculo de esta monografa se examinarn con detenimiento estas complicaciones crnicas. Vamos a considerar las caractersticas especficas de dos formas clnicas como son la diabetes en la infancia y adolescencia y la diabetes tipo LADA, que no son ms que su manifestacin en edades polares de la vida.

Diabetes en la infancia y adolescencia

La DM1 de comienzo infantojuvenil presenta determinadas caractersticas diferenciales con respecto a aquella que se manifiestan en edad posterior. Por lo que respecta a la cualificacin etiolgica de la diabetes en la infancia y adolescencia, hemos de recordar que en este perodo vital adems de la DM1 pueden existir otros tipos de diabetes, como son la diabetes tipo MODY (5% en nios diabticos caucsicos), diabetes mitocondrial, diabetes mellitus atpica (10% de nios diabticos afroamericanos), fibrosis qustica del pncreas, diabetes neonatal transitoria, diabetes neonatal permanente (mutacin gen PDX-1) y diabetes mellitus tipo 225,26. Dentro de estos tipos de diabetes merece researse, por su creciente auge en el mundo occidental, el desarrollo de la
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Otras manifestaciones clnicas asociadas a sistemas o aparatos

Independientemente de las afectaciones clnicas antes reseadas que tienen su raz en lesiones microvasculares y/o macrovasculares ms o menos bien definidas, existen otros cuadros clnicos con participacin de diferentes rganos o sistemas23,24 (tabla 4).
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

TABLA 4

Otras manifestaciones clnicas frecuentes en la diabetes mellitus tipo 1

Pie diabtico Factor vascular (aterosclerosis, microangiopata...). Factor neurolgico (prdida de sensibilidad, deformidad anatmica, anhidrosis, perforante plantar). Factor infeccioso Aparato digestivo Parodontosis. Esteatosis heptica Corazn Cardiomiopata Rin Necrosis papilar renal. Insuficiencia renal aguda (contrastes iodados) Ojo Cataratas metablicas Aparato locomotor Afectacin no articular: queiroartropata, Dupuytren, tenosinovitis, capsulitis adhesiva del hombro, algodistrofia (sndrome hombro-mano), sndrome del tnel carpiano, enfermedad de Peyronie Afectacin articular: neuroartropata (artropata de Charcot), osteoartrosis, artropatas cristalinas (gota, pseudogota), artritis reumatoide Afectacin sea: hiperostosis anquilosante, osteopenia/osteoporosis, ostelisis (pie) Piel Lesiones sugestivas de diabetes: necrobiosis lipoidica diabeticorum, dermopata diabtica (shin spots). Eritema en extremidades inferiores y rubeosis facial, telangiectasia periungueal, bullosis diabeticorum, rigidez cutnea, escleredema, dermatosis perforante Lesiones complicativas: infecciones bacterianas, candidiasis y dermatofitosis, lceras neuropticas (extremidades inferiores), lceras isqumicas Lesiones en relacin con tratamiento insulnico: alergias, lipodistrofias (hipertrfica, atrfica) Lesiones endocrino-metablicas: vitligo, xantoma eruptivo (hipertrigliceridemia) Infecciones Infecciones comunes (urinarias, respiratorias, partes blandas...) Infecciones especficas (pielonefritis y colecistitis enfisematosa, fascitis necrotizante, otitis maligna externa, mucormicosis rinocerebral...) Impacto psicolgico Adaptacin a la enfermedad, trastornos fbicos (inyeccin), depresin, ansiedad, trastornos del comportamiento alimentario (anorexia, bulimia), disfuncin sexual, etc. Gestacin Repercusin materna (abortos, hidramnios, hipertensin inducida por gestacin, preeclampsia...) Repercusin fetal (macrosoma, hipoglucemia, sndrome de distrs respiratorio, policitemia, ictericia, malformaciones congnitas...)
No se hace referencia a complicaciones antes referidas, relacionadas con la microangiopata, macroangiopata o neuropata.

nifestarse con la mscara de un pseudoabdomen agudo y en la evolucin teraputica es ms propicia la aparicin de edema cerebral. La pubertad, al tiempo que incrementa las necesidades insulnicas y puede contribuir a distorsionar el control de la diabetes (crisis vital de trnsito de dependencia a independencia paterna), constituye asimismo un factor condicionante del desarrollo de complicaciones microangiopticas. Por otra parte, la diabetes infantojuvenil mal controlada se puede acompaar de un retraso en el crecimiento. La DM1 puede asociarse a otras patologas autoinmunes. As se ha detectado la presencia de anticuerpos antitiroides positivos en un 20% de DM1, siendo menos frecuente el desarrollo de hipotiroidismo (tiroiditis de Hashimoto)25. Igualmente puede asociarse a hipoadrenalismo primario, formando parte a veces del sndrome de insuficiencia glandular endocrina mltiple tipo II (tiroiditis, DM1, Addison), o bien acompaarse de la presencia de enfermedad celaca (4,6%8%). En relacin con la existencia de tiroidopata autoinmune es recomendable en toda DM1 infantojuvenil la prctica de un despistaje cada uno o dos aos, con determinacin de anticuerpos antitiroides y TSH plasmtica. Con respecto a la deteccin precoz de enfermedad celaca, en ausencia de manifestaciones malabsortivas, no est definida la necesidad y frecuencia de valoracin de marcadores de la enfermedad (anticuerpos antiglutaminasa y antiendomisiales)28. Es de resear tambin la cada vez ms frecuente concomitancia de alteraciones del comportamiento alimentario en jvenes diabticas (anorexia y/o bulimia nerviosa), lo que va a incidir de manera negativa en el control metablico de la diabetes29. Por ltimo, y por la trascendencia personal y familiar que comporta, es necesario hacer referencia al proceso de adaptacin que el paciente tiene que sufrir ante el diagnstico de la diabetes y que suele comprender las siguientes fases sucesivas: asombro y rechazo de la enfermedad, desafo y agresividad, negociacin, depresin con expectacin y aceptacin activa o pseudoaceptacin (resignacin)30. Asimismo en la tabla 5 queda plasmada la correspondencia entre las reacciones de adaptacin paterna y el comportamiento del adolescente con motivo de la existencia de la diabetes.

DM2 condicionado por la presencia de obesidad. Este tipo de DM2, que en determinadas etnias alcanza una incidencia parecida a la genuina DM1, presenta las siguientes peculiaridades que la diferencian de la DM1: existencia de historia familiar de DM2, pertenencia a determinados grupos tnicos (afroamericanos, hispanos, asiticos), preferencia por sexo femenino, asociacin a obesidad, aparicin en perodo puberal, confirmacin de niveles normales o elevados de insulina y pptido C, existencia de signos ocasionales de resistencia insulnica (ovario poliqustico, acantosis nigricans...), sin asociacin a antgenos HL-A ni presencia de ICA y ausencia de necesidad de tratamiento insulnico25,27. Desde un punto de vista clnico, es de sealar la mayor frecuencia de CAD diabtica como primera manifestacin de la diabetes, si bien esta tendencia tiende a disminuir por mejor atencin y educacin sanitaria. Estos cuadros pueden ma978
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Diabetes tipo LADA

Como ya se ha comentado, se trata de aquel tipo de diabetes autoinmune que presenta un tiempo evolutivo ms lento que

TABLA 5

Efecto de sentimientos o emociones paternas en el comportamiento de los adolescentes diabticos

Sentimiento paterno Culpa Ansiedad Comportamiento paterno Indulgencia Permisividad Sobreproteccin Amenaza Perfeccionismo Resentimiento Demanda Rebelin Actitud pasivo-dependiente Actitud obsesivo-compulsiva Negacin Respuesta adolescente Manipulacin

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la DM1 y que en un principio puede confundirse con una DM26. En el contexto de las diabetes del adulto su frecuencia oscila del 10% al 20%. Se presenta en sujetos no obesos de edades comprendidas entre 35 y 60 aos y con posible historia familiar de DM1 1 o endocrinopatas autoinmunes. Se detecta positividad de anticuerpos antiislotes pancreticos (GADA65) e inicialmente existe una reserva pancretica conservada, pudindose controlar metablicamente el paciente con el uso de dieta y antidiabticos orales. Posteriormente, pasados unos aos, se comprueba un descenso progresivo de los niveles plasmticos de pptido C, con instauracin de una verdadera insulinodependencia que har preciso el establecimiento de tratamiento insulnico. Desde un punto de vista patognico, la evolucin lenta del proceso destructivo autoinmune de la clula beta puede estar basada en determinadas circunstancias: menor predisposicin gentica que la genuina DM1, contribucin de genes protectores de la destruccin de la clula beta y regeneracin parcial de la misma, induccin de inmunotolerancia en el curso del proceso autoinmune y disminucin cuantitativa o cualitativa de los factores ambientales desencadenantes.

TABLA 6

Calendario de determinaciones analticas y exploraciones a practicar en la DM1

Perfil glucmico capilar Perfil lipdico (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicridos) Pptido C plasmtico Anticuerpos antiislotes pancreticos Anticuerpos antitiroides y TSH HbA1c Tensin arterial Microalbuminuria Creatinina plasmtica Fondo de ojo Sistema nervioso (reflejos/sensib. vibratoria/monofilamento) Sistema nervioso autonmico (exp. cardiovascular) Examen de pies y exploracin vascular perifrica ECG 3 veces/semana o diario Anual/trimestral si patolgico

Opcional (incertidumbre en la cualificacin diagnstica) Opcional (incertidumbre en la cualificacin diagnstica) Conveniente (trienal) Trimestral Trimestral A partir de 5 aos de diagnstico (anual/trimestral si patolgico) A partir de 5 aos de diagnstico (anual) A partir de 5 aos de diagnstico (anual) A partir de 5 aos de diagnstico (anual) A partir de 20 aos de diagnstico o ante microangiopata grave A partir de 20 aos de diagnstico (anual) o ante signos clnicos A partir de 20 aos de diagnstico o ante signos clnicos

Lneas generales a seguir en el tratamiento y control del diabtico tipo 1

Con respecto al tratamiento de la DM1, ste va a estar centrado en los siguientes pilares: tratamiento diettico, insulinoterapia y educacin diabetolgica. Dentro del tratamiento insulnico, y teniendo en cuenta la necesidad de alcanzar un estricto control metablico de la diabetes, es recomendable el establecimiento de pautas de dosis mltiples de insulina. Alternativamente se va imponiendo la utilizacin progresiva de sistemas de infusin continua subcutnea de insulina (bombas de insulina), hasta ahora frenada en parte por el coste de estos dispositivos. No obstante, cualquier planteamiento teraputico estar marcado por el fracaso si no se dispone de un equipo de enfermera encargado de la educacin diabetolgica del paciente. ste recibir informacin sobre las caractersticas de su proceso, al tiempo que se le debe ensear a elaborar la dieta, a administrarse la insulina y a verificar el control sanguneo de la glucosa. El diabtico tipo 1 deber ser tratado por el especialista de Endocrinologa en consulta ambulatoria, bien en los centros de Especialidades o a nivel de las Policlnicas de los correspondientes Servicios de Endocrinologa de cada Hospital. Un objetivo a conseguir es el poder disponer de Unidades de Diabetes a nivel hospitalario, las cuales tutelaran el seguimiento de los pacientes, propiciaran la mejora del tratamiento de la diabetes (colocacin de sensores glucmicos, instauracin de bombas de insulina...) y se encargaran de potenciar el desarrollo de la investigacin diabetolgica. En cuanto al seguimiento del diabtico tipo 1, una vez que es diagnosticado y comenzado a tratar su proceso, es im37

portante establecer un protocolo que contemple la periodicidad de las consultas a llevar a cabo y las determinaciones analticas y exploraciones a practicar (tabla 6).

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

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