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farmacos hipolipemiantes

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Farmacología General Curso 2010-2011

Fármacos hipolipemiantes

Ana Briones Alonso Depto. Farmacología. Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Madrid

30 de noviembre de 2010

Edad Herencia Fármacos hipolipemiantes

Dieta

Hipercolesterolemia
Tabaco Hipertensión Alcohol Ateroesclerosis Fármacos fibrinolíticos Vida sedentaria Fármacos antiplaquetarios Estrés Diabetes

Trombosis

Infarto de miocardio

TRANSPORTE DE LÍPIDOS
Apoproteína Monocapa de fosfolípidos y colesterol no esterificado Cuerpo: triglicéridos y/o ésteres de colesterol

Composición y clasificación de las lipoproteínas en personas normales
Proteí- Triglicé- Colesterol Colesterol Fosfolípi nas (%) ridos (%) libre (%) ester (%) dos Quilomi1-2 85-95 1-3 2-4 3-6 crones
(Intestino)

VLDL
(Hígado)

6-10 18-22 45-55

50-65 4-8 2-7

4-8 6-8 3-5

16-22 45-50 15-20

15-20 18-24 26-32

LDL
(VLDL)

HDL
(Intestino hígado)

6ª Edición .Modificado de Rang y cols.

Asociadas a otras enfermedades -TG: obesidad. anticonceptivos. nefrosis. nefrosis grave.Patrones de hiperlipoproteinemias • Primarias. Alteración en la síntesis y metabolismo de componentes lipídicos y proteicos... ingestión de alcohol. ..CT: hipotiroidismo. diabetes. . • Secundarias. enfermedad hepática obstructiva. porfiria. estrógenos..

Etiología desconocida Modera do - QM+ VLDL .atero Defecto Alto Alto Moderado Deficiencia y producción anormal de LPL + +++ +++ ++ + + +++ NE ++ +++ ++ +++ Tipo IIa LDL Tipo IIb LDL+ VLDL Tipo III βVLDL Tipo IV VLDL Tipo V 4 clases de defecto en el receptor LDL Anormalidad ApoE Aumento de VLDL asociada a intolerancia a glucosa e hiperinsulinemia Aumento de QM y VLDL.Tipo Tipo I LP QM CT TG R.

Fármacos hipolipemiantes Fármacos que reducen las concentraciones de lipoproteínas en sangre por disminuir su síntesis o incrementar su eliminación •Estatinas (disminuyen síntesis de colesterol) •Resinas de intercambio iónico (disminuyen absorción de ácidos biliares: favorecen eliminación de CT) •Fibratos (aumentan la liberación de TG de QM y VLDL) •Ácido nicotínico (inhiben la síntesis de lipoproteínas) •Nuevos hipolipemiantes .

Fármacos hipolipemiantes •Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa): •Resinas de intercambio iónico •Fibratos •Ácido nicotínico •Nuevos hipolipemiantes .

Acciones farmacológicas de las estatinas Mevastatina Lovastatina Simvastatina Fluvastatina Pravastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina (.) HMG-CoA HMG-CoA reductasa Ácido mevalónico Colesterol LDL .

.

en grado variable (10-30 %) • Reducen la velocidad de progresión de las lesiones ateroscleróticas y pueden revertirlas parcialmente .Acciones farmacológicas de las estatinas * Reducen el LDL-colesterol (20-35 %) hasta 60% * Reducen los niveles de triglicéridos y VLDLcolesterol.

85 0.Supervivencia de pacientes con cardiopatía isquémica tratados con placebo o simvastatina Scandinavian Simvastatin survival Study (4s) 1 0.9 0.8 0.95 0.5-8 mmol/l Reducción LDL-C: 35 % Reducción riesgo de muerte: 30% Años Adaptado de Lancet 1994. 344: 1383-1389 .75 0 1 2 3 4 5 6 Supervivencia simvastatina placebo 4444 pacientes -Angina o IM -Colesterol: 5.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS DE LAS ESTATINAS Reduction of primary endpoints CHD events (%) 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 25 Adapted from Thompson and Barter. LRC: Lipid Research Clinics Coronary Prevention Trial . POSCH: Program of the Surgical control of the hyperlipidemias. LIPID: Long Term Intervention with Pravastatin in Ischaemis disease. WOS: West of Scotland coronary Prevention of hiperlipidemias. 1999 4s WOS CARE POSCH AFCAPS LIPID LRC 40 60 80 Reduction in plasma colesterol (mg/dl) 4s: Scandinavian Simvastatin survival study. CARE: Cholesterol and recurrent events trial. AFCAPS: Air Force/Texas Coronary Atheroesclerosis Prevention study.

Acciones farmacológicas de las estatinas • Otros efectos pleiotrópicos • mejora función vascular • disminución de adhesión de monocitos al endotelio • estabilización de la placa aterosclerótica • disminuyen la oxidación de las LDL en la pared vascular • disminuyen la agregabilidad plaquetaria • favorecen la fibrinolisis .

2 6 CYP2C 9 30 >98 >70 14 <2 CYP3 A4 Metabolitos activos 20 90 90 20 10 CYP3 A4 Extracción hepática (%) Paso de la BHE t1/2 (h) Excrección renal (%) Enzima metabolizadora No 3 60 NO CYP .Farmacocinética de las estatinas Lovastatina Simvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Absorción (%) Fijación proteínas (%) 30 >95 >70 Si 3 30 CYP3 A4 60-85 95-98 >80 Si 1.9 13 CYP3A 4 35 >45 66 98 >90 >70 No 1.

REACCIONES ADVERSAS • molestias gastrointestinales • aumentos ocasionales de creatín-fosfocinasa • elevan transaminasas hepáticas • Mialgias • Miositis • Rabdomiolisis (una por millón prescripciones) Estatinas (cerivastatina) •La tasa de rabdomiolisis mortal con cerivastatina fue de 18 a 80 veces mayor que con el resto de estatinas. •La incidencia de este efecto fue mayor al asociarla con gemfibrozilo .

. Disminuyen el metabolismo (inhiben Cyt P450 3A4) Aumentan niveles circulantes Aumentan efectos secundarios ..Interacciones de las estatinas Resinas: Disminuyen su absorción Niacina Gemfibrozilo INHIBIDORES DE CYP 450 Eritromicina estatinas Claritromicina Ketoconazol Itraconazol Ciclosporina Diltiazem Potencian efectos adversos: miopatías Mibefradilo.

63:332–341 .Efectos de itraconazol sobre las concentraciones séricas de simvastatina y pravastatina 200 Concentración total de ácido de simvastatina (ng/mL) Simvastatina con itraconazol con placebo 200 Concentración de pravastatina (ng/mL) Pravastatina con itraconazol con placebo 175 150 125 100 75 50 25 0 0 2 4 6 175 150 125 100 75 50 25 0 0 1 2 3 Aumento x19 P<0.001 Aumento no significativo 8 12 16 20 24 4 6 8 10 12 24 Tiempo (h) Tiempo (h) Itraconazol 200 mg o placebo administrado durante 4 días. luego se administra una dosis de simvastatina (40 mg) o de pravastatina (40 mg) Adaptado de Neuvonen y cols.: Clin Pharmacol Ther 1998.

Fármacos hipolipemiantes •Estatinas •Resinas de intercambio iónico •Fibratos •Ácido nicotínico •Nuevos hipolipemiantes .

n Ácidos y sales biliares .Colestipol .RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO .Colesevelam CH---CH2---CH---CH2 ClCH2---CH CH2N+(CH3) 3Cl.Colestiramina .

Paciente no tratado Hígado Intestino delgado colesterol sales biliares ácidos y sales biliares Paciente tratado con resinas ácidos y sales + resinas biliares complejos insolubles heces colesterol sales biliares .

.

Características farmacocinéticas de las resinas No se absorben en el tubo digestivo Interacciones Capacidad fijadora de compuestos ácidos •Ácido fólico •Anticoagulantes orales •Digoxina •Tiroxina •Fenilbutazona •Tiazidas •Tetraciclina •Furosemida Empeorar la absorción de compuestos lipídicos •Vitaminas solubles (A. D y K) Empeorar la digestión de grasas Estatinas .

ácido fólico ) Propiedades organolépticas desagradables Administración separada en el tiempo de otros medicamentos Suplementos vitamínicos . náuseas. estreñimiento. irritación gastrointestinal. esteatorrea • cuadros carenciales (por interferencia en la absorción de vitaminas A y K.Resinas REACCIONES ADVERSAS • flatulencia. hierro.

-= disminuido. N= Normal .Indicaciones terapéuticas de las RESINAS I Triglicéridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL IIa N +++ N ++ N IIb ++ +++ N + + N III +++ + N/+ + + N IV ++ N/+ N ++ N/N/- V +++ + + ++ - +++ + ++ N/+ --- += Elevado.

Fármacos hipolipemiantes •Estatinas •Resinas de intercambio iónico •Fibratos •Ácido nicotínico (niacina) •Nuevos hipolipemiantes .

Ac. nicotínico .

) Lipasa Tejido adiposo TG Ácidos grasos TG VLDL HDL LDL Hígado LPL Sales biliares .Ácido nicotínico (.) (+ ) Catabolismo Recaptación de aminoácidos (.

Efectos del tratamiento con niacina 350 300 250 200 150 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 Colesterol total LDL HDL -Reduce triglicéridos plasmáticos (VLDL) -Reduce colesterol de VLDL (40%) y de LDL (20%) -Eleva colesterol de HDL (20%) Meses de tratamiento .

• pigmentación de la piel • náuseas y molestias gastrointestinales (dolor gástrico y diarrea) • miopatía (estatinas) • Taquicardia y fibrilación auriculares • Alteraciones hepáticas (Transaminasa y fosfatasas) • Hiperglucemia • Hiperuricemia Niacina . erupciones cutáneas • sequedad de boca.REACCIONES ADVERSAS • vasodilatación cutánea (niacina + laropiprant) • prurito.

-= disminuido.Indicaciones terapéuticas del Ácido nicotínico I Triglicéridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL IIa N +++ N ++ N IIb ++ +++ N + + N III +++ + N/+ + + N IV ++ N/+ N ++ N/N/- V +++ + + ++ - +++ + ++ N/+ --- += Elevado. N= Normal .

Fármacos hipolipemiantes •Estatinas •Resinas de intercambio iónico •Fibratos (derivados de ácido fenoxiisobutírico) •Ácido nicotínico •Nuevos hipolipemiantes Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Gemfibrozilo .

Clofibrato Gemfibrozilo (+ ) PPARα α TG (QM. VLDL) Lipoprotein lipasa Almacenamiento (tejido adiposo) Ácidos grasos Metabolismo (músculo estriado) .

.

-Reduce triglicéridos plasmáticos (10-40%) -Reduce colesterol (poco e inconstantemente) -Notable descenso de VLDL -Poca disminución de LDL -A veces. aumento de HDL EFECTOS BENEFICIOSOS DEMOSTRADOS: •Reducen la progresión de las lesiones coronarias •Reducen eventos coronarios mayores .

Farmacocinética de fibratos • Clofibrato y bezafibrato son profármacos • Absorción oral buena • Intensa unión a proteínas • Metabolización hepática y excreción renal • Contraindicaciones: Disfunción renal o hepática severa .

neurológicas • Litiasis biliar (clofibrato) • Aumento de la mortalidad por causas no cardiovasculares (clofibrato) • Mialgia • Miositis • Rabdomiolisis (fibratos + estatinas) . cutáneas.Fibratos Reacciones adversas • Efectos gastrointestinales.

Indicaciones terapéuticas del Fibratos I Triglicéridos Colesterol Quilomicrones VLDL LDL HDL IIa N +++ N ++ N IIb ++ +++ N + + N III +++ + N/+ + + N IV ++ N/+ N ++ N/N/- V +++ + + ++ - +++ + ++ N/+ --- .

• Reduce selectivamente los niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos (bloquea síntesis y favorece excreción fecal ác. LDL Probucol Vit E Ácido ascórbico β-Caroteno Otros antioxidantes • Reduce LDL y las HDL • Inhibe la oxidación de las lipoproteínas + Superóxido Óxido nítrico Peróxido de hidrógeno Otros oxidantes oxLDL Factores de crecimiento Proliferación CML y calcificación de la placa Células espumosas Macrófagos . biliares).

Fármacos hipolipemiantes •Estatinas •Resinas de intercambio iónico •Fibratos •Ácido nicotínico •Nuevos hipolipemiantes .

Circulación sistémica Colesterol del intestino ≈ 25% de la dieta Intestino 75% biliar Hígado Síntesis de colesterol Absorción del colesterol + EZETIMIBA LDL LDL LDL -Reduce colesterol LDL (15-20%) .

Circulación sistémica Colesterol del intestino ≈ 25% de la dieta Intestino 75% biliar Hígado Síntesis de colesterol ESTATINAS Absorción del colesterol + EZETIMIBA LDL LDL LDL .Hipercolesterolemia familiar homocigota .

dalcetrapib.Inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP): torcetrapib. anacetrapib Hígado CE CE TG VLDL Ruta endógena LPL TG CE Ácidos grasos libres (FFA) Otros tejidos FFA Tejido adiposo LDL Tejido adiposo TG CE Receptor LDL Hígado dalcetrapib anacetrapib HDL CE TG CETP CE LCAT FC Receptor LDL Células de tejidos periféricos .

.

.

Disminución de vitamina E. Propiedades vasodilatadoras. . • Tratamientos de hipertrigliceridemias cuando medidas dietéticas y fibratos sean ISF. En monoterapia en tipo IV.Ácidos grasos poliinsaturados • Reducen la síntesis de VLDL y apo-E (TGs). antiinflamatorias y antiagregantes. aunque pueden aumentar LDL-C. • Naúseas. En tipo IIb y III asociados a estatinas. regusto a pescado. flatulencia.

mg/dl Lifestyle Modification -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD plus 2 other risk factors -With CHD or CHD equivalent Drug Treatment -No CHD and 0-1 other risk factor -No CHD and 2 + risk factors < 10% ten year risk 10-20% ten year risk -CHD or CHD equivalent >160 >130 >100 >190 >160 >130 >100* <160 <130 <100 <160 <130 <130 <100 CHD: coronary heart disease. National Cholesterol Education Program Guidelines) Initiation. symptomatic carotid artery disease. mg/dl Goal. CHD equivalent: peripheral vascular disease. abdominal aortic aneurysm. > 20% ten year CHD risk or diabetes mellitus. * Some experts require LDL-C>130 mg/dl to initiate drug therapy in CHD patients .Treatment based on LDL-C Levels (Adult Treatment Pannel III Update 2004.

Hipercolesterolemia aislada: 1. Dieta + estatinas 3. Dieta + estatinas + fibratos + ác. Dieta + fibratos + ác. Dieta + estatinas + ezetimiba + resinas Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia: 1. Dieta 2. Dieta 2. Dieta + estatinas + ezetimiba 3. Dieta 2. nicotínico Hiperlipidemia de tipo III: dieta + fibratos + ác.nicotínico Hipertrigliceridemia: 1. grasos omega 3) . Dieta + fibratos 3. nicotínico + aceite animales marinos (ács.

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