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Tecnologa farmacutica I. Flores Aguilar Mario Alfonso a) Ttulo.

Protocolo de validacin del proceso de fabricacin de tabletas de naproxeno sdico de 500 mg. elaboradas por granulacin va hmeda. b) Objetivo. Asegurar y documentar en tres lotes consecutivos como mnimo, que el proceso de fabricacin de tabletas de naproxeno sdico de 500 mg. elaboradas por granulacin va hmeda, es consistente, reproducible y genera un producto que cumple con las especificaciones fisicoqumicas de calidad establecidas . Emitir un protocolo de validacin para el proceso de fabricacin de tabletas de naproxeno sdico de 500 mg. elaboradas por granulacin va hmeda, para asegurar la calidad del producto. c) Alcance. Validacin del proceso de fabricacin de tabletas de naproxeno sdico de 500 mg. elaboradas por granulacin va hmeda. d) Responsabilidades. Planeacin. Planea la produccin. Produccin. Encargado e la ejecucin del protocolo de validacin, vigila el cumplimiento con las BPFs. Almacn. Proporciona las materias primas. Control de calidad. Realiza las evaluaciones fisicoqumicas y microbiolgicas para determinar si el producto cumple con las especificaciones Mantenimiento. Proporciona mantenimiento preventivo a los equipos que intervienen en el proceso de fabricacin. Aseguramiento de calidad. Aprueba el protocolo de validacin y toma la decisin sobre considerar si el proceso se encuentra validado y el producto puede salir al mercado. Validacin. Disea el protocolo de validacin del proceso. e) Prerrequisitos. - Calificacin de instalaciones y equipos. - Equipos e instrumentos calibrados. - Calificacin de sistemas automatizados.

- Se debe contar con Procedimientos Normalizados de Operacin aprobados para el uso, mantenimiento y limpieza de cada uno de los equipos involucrados en el proceso de granulacin y compresin del producto. - Calificacin de personal. - Validacin de mtodos analticos y de muestreo para el proceso, materias primas, productos terminado y materiales de empaque. f) Caracterizacin del principio activo. Determinacin Descripcin Solubilidad Especificacin Polvo cristalino blanco Soluble en agua y en metanol, poco soluble en el alcohol, muy ligeramente soluble en acetona, insoluble en tolueno y cloroformo No ms de 1.0% Cerca de 255 C Contiene no menos del 98.0% y no ms de 102.0% Las absortividades calculadas en base seca, utilizando una solucin 1:40000 de metanol a la longitud de onda de mxima absorbancia de 272 nm, no difieren en ms del 3 por ciento. Entre -15.3 y -17.0 No ms de 20 ppm Rf de la mancha principal, corresponde con la de la solucin de referencia No ms de 2.2 ml. son consumidos Resultado Cumple Cumple

Prdida por secado Punto de fusin Valoracin Espectro de absorcin UV

0.33% Cumple 255-258 C Cumple 99.7% Cumple 1.7% Cumple

Rotacin ptica Metales pesados Pureza cromatografa

Naproxeno libre

-15.5 Cumple Cumple Principal: Rf=0.613 Mancha de referencia: Rf=0.613 Cumple 0.55 ml. (0.25%) Cumple

Caractersticas reolgicas Determinacin Densidad aparente Densidad compactada % de compresibilidad Velocidad de flujo ngulo de reposo h) Consideraciones preliminares. Almacenar a temperatura inferior a 25 C y en lugar seco. Resultado Promedio de tres determinaciones 0.649 g/ml 0.732 g/ml 11.36% 7.43 g/seg. 38.2

i) Especificaciones. - Peso: 630 mg. - Dimetro: 17 mm. - Forma: biplanar - Dureza: 8.7 9.5 Kp - Desintegracin : 9 min. - Friabilidad: 0.5%

j) Formulacin Componente Cantidad por tableta mg/dosis Naproxeno sdico 500 Diluyente (Sorbitol) 100 Aglutinante (Avicel pH 200) 18 Desintegrante (Explosol) 8 Lubricante (Estereato de magnesio) 4 Total 630 mg. Peso terico: 630 mg /tableta Nota: disolvente empleado como vehculo de la solucin aglutinante y es removido durante el secado.

k) Equipos. Operacin unitaria Tamizado Solucin de granulacin Premezclado Granulacin hmeda Secado Molienda seca Mezclado/Lubricado Compresin j) Diagrama de flujo del proceso de fabricacin.
Fase 1 Tamizar el lAF, y el DILUENTE por malla # 20, recibiendo el tamizado en un cuete limpio acondicionado con una bolsa de plstico en su interior y vaciarlo al granulador planetario. Fase 3 Fase 2 Recibir los materiales en el tazn del mezclador planetario. Mezclar por 20 min en velocidad baja. Filtrar a travs de Tamiz malla #200 DISOLVENTE. Separar 1.0 L. para enjuagues.

Equipo Molino oscilante Tanque con propela Mezclador planetario Mezclador planetario Horno de lecho fijo Molino de corte Mezclador de flujo cruzado Tableteadora rotativa

FASE 5 Mezclar Fase 2 en velocidad media y adicionar Fase 4 (solucin aglutinante). Al trmino de la adicin enjuagar con 1.0 L de DISOLVENTE y adicionar la solucin remante al mezclador planetario

Fase 4 Adicionar a fase 4 bajo agitacin constante el AGLUTINANTE y agitar por 10 min.

FASE 6 Mezclar 3 min en velocidad "Media", detener, mezclar 3 min en velocidad alta, detener el proceso, bajar el tazn y remover el polvo adherido al aspa. Tamizar y trasladar al rea de secado. Fase 11 Comprimir la fase 10 en la tableteadora rotativa

FASE 7 Secar el granulado hmedo (Fase 6) en Horno de Charolas a 50- 60 C.

Fase 10 Mezclar durante 7 min. la Fase 9.

Fase 8 Moler por molino de corte la fase 7. Transferir el granulado al mezclador de pantaln.

FASE 9 Tamizar por malla 20 LUBRICANTE Y el DESINTEGRANTE. Agregarlos al mezclador de pantaln.

k) Ejecucin La validacin para proceso de fabricacin de tabletas de naproxeno sdico de 500 mg. elaboradas por granulacin va hmeda, ser del tipo "Validacin Prospectiva". l) Resultados. Como su nombre lo indica en este apartado se incluyen los resultados ordenados de una manera sistemtica, para su posterior anlisis estadstico. Tambin se puede incluir una lista con las observaciones encontradas durante la validacin del proceso . m) Anlisis de resultados. En el se incluyen los tratamientos estadsticos a los resultados de validacin con el fin de encontrar tendencias que representen el comportamiento de los datos de control de proceso, as como la realizacin de las grficas y tablas de datos que sean necesarias. n) Conclusiones. En las conclusiones se sintetiza la evidencia documentada del comportamiento del proceso en validacin. Es decir, se interpreta y captura de manera textual la informacin arrojada del anlisis de resultados, para con ella realizar el cierre del reporte de validacin. o) Recomendaciones I.- Contenido de principio activo debajo de especificacin. Optimizar el tiempo de mezclado u homogeneizacin. Reducir finos. Utilizar un mezclador con una accin de mezclado ms suave. Ajustar el rango de tamao de partcula a nivel ptimo recomendado para el dimetro de punzn. Procesar en la atmsfera de baja humedad. II.- Perfil de disolucin alto. Optimizar la dureza de los comprimidos en comparacin con la friabilidad y desintegracin / disolucin. Realizar estudios de preformulacin para estar seguro de que no hay interaccin activo / excipiente (binding). Usar menos lubricante, establecer tiempo de mezcla ptimo. III. Dureza baja. Aumentar presin de tableteado (precaucin: no exceder la presin recomendada para el tamao de golpe usado).

Disminuir el nivel de lubricante. Lubricante de mezcla para un mnimo de tiempo necesario, establecer los tiempos de mezcla ptima.

p) Referencias Gmez, Hctor A. (2005). Validacin del proceso de fabricacin de tabletas elaboradas por granulacin va hmeda. [Tesis de licenciatura UNAM] [En lnea] pp 25 32, 73 - 74. Pizaa, Eugenia V. (2000). Diseo de una formulacin de naproxeno sdico en polvo para suspensin. [Tesis de licenciatura UNAM] [En lnea] pp 49 51. FMC BioPolymer (2007). Problem Solver.