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Dr. Carmona. CÁNCER DE COLON Corregido. Alicia

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Alberto Carmona

HEMATO/ONCOLOGÍA

18/12/07

CÁNCER COLORRECTAL: TRATAMIENTO ONCOLÓGICO
INTRODUCCIÓN.
- El cáncer de colon es el 3er tumor más frecuente tras el de mama y pulmón. Si analizamos por separado la incidencia en ambos sexos, constituye el 2º tumor más frecuente en el varón tras el cáncer de pulmón, y el 2º en mujeres tras el cáncer de mama. Además representa globalmente la segunda causa de muerte por cáncer. - La incidencia en Murcia es de 35 casos /100000 habitantes/año, lo que representa una tasa de incidencia intermedia entre los datos de otros países desarrollados como Estados Unidos, con una incidencia de aproximadamente 60 casos/100000 habitantes/año, y las incidencias más bajas de los países en vías de desarrollo. Ello prueba que la influencia de las condiciones ambientales es muy importante. - Se estima que el riesgo vital de tener un cáncer de colon es del 5%, (de cada 100 personas, 5 van a tener un cáncer de colon en algún momento de su vida). Para poder comparar, el riesgo vital de tener un cáncer de mama es de 1 de cada 8 mujeres, y el riesgo vital de tener un melanoma en Estados Unidos es del 1.4% (aproximadamente 1 de cada 65 personas). - El 90 % de los tumores de colon se manifiestan en personas >50 años. Si aparece en gente joven deberemos sospechar un patrón de herencia familiar, especialmente si existen casos previos, existen múltiples adenomas, el tumor está en el lado derecho del colon, etc. - En la actualidad ha aumentado la supervivencia gracias a los programas de detección precoz o screening, que permiten identificar tumores en estadio I, y a la mejora del tratamiento con quimioterapia, de modo que aproximadamente un 65% de los pacientes están vivos a los 5 años. - En cuanto al tipo histológico, el 95% son adenocarcinomas (originados a partir de glándulas), pero también existen otras variedades histológicas mucho menos frecuentes, que pueden afectar al tubo digestivo: carcinomas mucinosos, carcinoides, sarcomas del estroma gastrointestinal, melanomas, linfomas, etc. - Su localización preferente es en el colon izquierdo (sigma y recto). Si nos encontramos con un tumor en colon derecho en un chico joven también deberemos pensar que pueda ser un síndrome de herencia familiar. En conjunto, se observa que 2/3 de las neoplasias asientan en colon izquierdo y recto, 1/3 en colon derecho, el 20% en el recto, y en el 3% de los casos se detectan al menos dos tumores sincrónicos. Por esto es muy importante comprobar que la colonoscopia ha sido completa, y si no ha sido así por algún motivo (p.e. por estenosis tumoral infranqueable), entonces pedir una nueva colonoscopia lo más pronto posible.

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CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO
La mayoría de los adenocarcinomas de colon (>80%) son esporádicos, y en estos casos se postulan factores de riesgo ambientales (p.e. la dieta, el tabaco…). No obstante, un 10-15% de los cánceres de colon son hereditarios. Es de gran importancia aprender a reconocer este tipo de tumores, ya que se puede prevenir la aparición de nuevos casos familiares, con un gran impacto en la vida de múltiples individuos. En general, los rasgos clínicos que nos hacen sospechar un síndrome hereditario son los siguientes:

-

El tumor ocurre a una edad más temprana de la esperada (antes de los 50). Existen varios tumores sincrónicos en un mismo órgano, o aparece una afectación bilateral de órganos pares (p.e. riñones…). Ello sugiere un defecto genético de base que actúa en todo el epitelio.

-

Hay más de un tumor primario. Por ejemplo, pacientes con cáncer de mama-ovario, recto-próstata, diagnosticados a la vez o tras un periodo entre uno y otro. Una historia familiar de cáncer. Cuantos más individuos afectos, más jóvenes sean estos, y más cercanía familiar, mayor riesgo.

Podemos distinguir 2 tipos de cáncer colorrectal hereditario: La poliposis adenomatosa familiar. Cáncer colorrectal hereditario no polipósico o síndrome de Lynch.

- Poliposis adenomatosa familiar:
Este síndrome está causado por una mutación en el gen APC, un gen supresor localizado en el 5q21. La herencia es AD. Cuando un alelo del gen APC resulta mutado, generalmente su función se acaba perdiendo por completo, ya que el niño habitualmente recibe una copia mutada de uno de sus progenitores y posteriormente pierde la otra durante los primeros años de vida. El síndrome resultante de la pérdida de APC se denomina poliposis adenomatosa familiar. La función normal del gen APC y las consecuencias celulares de su mutación se conocen de forma incompleta. Una de las funciones sería evitar la acumulación citosólica y nuclear de una proteína, la beta-catenina. APC desempeñaría esta función a través de un proceso de fosforilación. El aumento de betacatenina, resultante de la pérdida de APC, origina una activación de diversos factores de transcripción que promueven los procesos oncogénicos (inhibición de apoptosis, división celular…). La poliposis adenomatosa familiar tiene una alta penetrancia, lo que quiere decir que los pacientes que heredan esta anomalía genética tienen un riesgo muy alto (casi del 100%) de presentar un cáncer de colon. Habitualmente, miles de pólipos adenomatosos comienzan a crecer en colon y recto, a partir de los 10-12 años, y de forma inevitable alguno de estos pólipos al final progresará a

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cáncer. En pacientes no tratados, los cánceres se desarrollan a una edad media de 42 años, es decir, 20-30 años tras la iniciación de la poliposis, lo que nos da una idea de la duración de los procesos de carcinogénesis. Como vemos, estos casos ocurren antes que en el cáncer esporádico. Este proceso involucra la acumulación progresiva de otras mutaciones (p53, DCC, K-ras…), que poco a poco transforman los pólipos adenomatosos en carcinomas. El diagnóstico es sugerido por la presencia de más de 100 pólipos en la colonoscopia. No obstante, también existe una entidad más difícil de diagnosticar, la llamada poliposis atenuada, en la que generalmente existen unos 30 pólipos de media. Tras el diagnóstico clínico se debe tratar de confirmar la mutación de APC, mediante la realización de un test genético en el individuo afecto. Si el test es positivo, entonces se debe estudiar a todos los familiares en situación de riesgo, y plantear las medidas preventivas más eficaces: seguimiento endoscópico, cirugía… Inicialmente el paciente es tratado mediante polipectomías endoscópicas repetidas desde la infancia. Una vez que los pólipos son demasiado numerosos para continuar con este enfoque, el paciente tiene que ser operado, practicándose habitualmente una proctocolectomía total con reservorio ileoanal. Hay 2 variantes, con el mismo sustrato biológico, que tenemos que conocer:

Sd de Gardner: además de pólipos y cánceres de colon tiene manifestaciones desmoides…. extracolónicas, como osteomas, lipomas, tumores

Sd. de Turcot: además de pólipos y cánceres de colon tienen tumores del sistema nervioso, como gliomas o meduloblastomas.

-

Cáncer colorrectal hereditario no polipósico. CCHNP.

También se denomina síndrome de Lynch, que se hereda con un carácter AD. La penetrancia de esta alteración genética es algo inferior a la poliposis adenomatosa familiar, pero aún así resulta significativa, ya que entre el 30-70% de los individuos afectos desarrollan un cáncer. Durante algún tiempo, el síndrome de Lynch se dividió en dos subgrupos: Lynch I, que implica tumores únicamente de colon, Lynch II, en el que el paciente tenía una predisposición a padecer cáncer colorrectal, pero también otros tumores, principalmente endometrio y ovario. La penetrancia para cáncer de endometrio es del 43%. La edad media de diagnóstico del cáncer colorrectal son los 48 años. La mayoría de los tumores serán de colon derecho, y en el 10% habrá lesiones sincrónicas (frente al 3% de los casos esporádicos). En el síndrome de Lynch los adenomas se presentan con la misma tasa que en la población normal sana, es decir, no está asociado a poliposis. La particularidad es que cuando un

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paciente con un síndrome de Lynch desarrolla un adenoma, éste tiende a progresar rápidamente a carcinoma. Los pacientes con síndrome de Lynch no tienen mutaciones de APC. El problema reside en un defecto en el mecanismo de reparación de errores de emparejamiento del ADN. La replicación del ADN es imperfecta, y la correcta transmisión del material genético reside en la habilidad de las células para corregir los posibles errores de emparejamiento entre nucleótidos, que se producen durante la replicación del AND. Hay varias proteínas implicadas en este proceso, codificadas a su vez por varios genes. Determinadas mutaciones en los genes que codifican el sistema de reparación de errores de emparejamiento, causan el síndrome de Lynch. Estos genes son los siguientes: hMSH2, hMSH6, hMLH1, hPMS1 y hPMS2. No obstante, las mutaciones en hMLH1 y hMSH2 son responsables del 90% de los casos. Estas mutaciones conllevan un aumento de la inestabilidad genética, al no repararse las mutaciones que se van acumulando durante la vida del individuo. Con el paso del tiempo, una de estas mutaciones afectará a un gen supresor tumoral, con lo que se iniciará el proceso oncogénico, probablemente dando lugar a un único adenoma (no múltiples como en el caso previo). En sólo 3-5 años, un periodo de tiempo más corto de lo habitual, el adenoma habrá acumulado nuevas mutaciones y habrá progresado a adenocarcinoma. El diagnóstico no es tan directo como en la poliposis adenomatosa, en la que los innumerables pólipos sugieren rápidamente una alteración subyacente. En el síndrome de Lynch el diagnóstico es sospechado por los antecedentes familiares y personales del paciente, y la demostración de inestabilidad genética, pero tiene que ser confirmado mediante el estudio de las mutaciones de los genes enumerados previamente. Existen unos criterios que identifican a los pacientes con un alto riesgo de síndrome de Lynch. Se trata de los criterios de Amsterdam y Bethesda. Criterios de AMSTERDAM

Deben existir por lo menos 3 familiares con cánceres asociados a CCHNP (cáncer de colon, cáncer de endometrio, intestino delgado, uréter o pelvis renal). Uno de los casos debe ser familiar de primer grado de los otros dos.

• • •

Dos generaciones sucesivas deben estar afectadas. Por lo menos un caso diagnosticado antes de los 50 años. Se deben excluir los casos de poliposis adenomatosa familiar en los casos de cáncer de colon. Los tumores deben ser confirmados por un patólogo. Criterios de Bethesda El diagnostico de CCHNP se debe considerar en las siguientes condiciones:

Individuos con cáncer en familias que cumplen los criterios de Amsterdam.

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Pacientes con dos cánceres asociados a CCHNP (cáncer de colon, endometrio, ovario, gástrico, hepatobiliar, intestino delgado o carcinoma de células transicionales de la pelvis renal o uréter), incluyendo los cánceres metacrónicos o sincrónicos.

Pacientes con cáncer de colon y con familiares de primer grado con cáncer de colon y/o otros cánceres asociados a CCHNP y/o con antecedentes de adenomas colorrectales antes de los 40 años y alguno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años

Pacientes con cáncer de colon de lado derecho con patrón histopatológico indiferenciado (sólido/cribiforme) antes de los 45 años Pacientes con cáncer de colon con células en anillo de sello antes de los 45 años. Pacientes con adenomas diagnosticados antes de los 40 años.

• •

Además de los criterios basados en los antecedentes familiares del paciente (AmsterdamBethesda), la presencia de inestabilidad genética sugiere una mutación como las descritas previamente, y puede sospecharse mediante el hallazgo de la llamada inestabilidad de microsatélites. Los microsatélites son secuencias de ADN generalmente cortas que se repiten a lo largo del genoma, por ejemplo, la secuencia AC (adenina, citosina) repetida varias veces (ACACACACACACAC….) constituye un microsatélite. Éste aparece repetido varias miles de veces a lo largo del genoma. La longitud exacta de estos microsatélites varía de un individuo a otro, pero es constante dentro del genoma de un mismo individuo. Cuando la ADN polimerasa se encuentra una secuencia repetida, a veces “patina” y ello da lugar a que la hebra replicada tenga un número diferente de repeticiones de AC que la hebra original. El sistema de reparación de errores de emparejamiento suele solventar este problema. Si el mecanismo falla entonces nos encontramos con microsatélites de diferentes tamaños, y ello se puede estudiar en el propio tejido tumoral del paciente obtenido tras la cirugía. En los pacientes que cumplan alguno de los criterios de Amsterdam – Bethesda, o con tumores que muestren inestabilidad de microsatélites, se deben estudiar las mutaciones en el sistema de reparación de incompatibilidades. Si se confirma que un paciente tiene la alteración genética, hay que hacer colonoscopias repetidas cada 2-3 años, comenzando a los 20-25 años. En pacientes muy seleccionados, portadores de la mutación, que desarrollan adenomas repetidos, la colectomía profiláctica puede ser una opción. Puesto que los pacientes también pueden desarrollar tumores gástricos, urológicos y biliares, se recomienda la realización de gastroduodenoscopia, y ecografía abdominal a partir de los 30-35 años. En mujeres se aconseja también la exploración ginecológica a partir de los 30 años, mediante ecografías ginecológicas y citología. En algunas ocasiones la histerectomía profiláctica puede ser una alternativa.

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CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Síntomas: Molestias abdominales o distensión abdominal. Cambios en el hábito intestinal (alternancia diarrea, estreñimiento) Sangrado o anemia ferropénica. Otros: obstrucción intestinal, perforación, tenesmo, urgencia, astenia, anorexia, pérdida de peso, plenitud gástrica, etc. Para el diagnóstico, además de la Hª Clínica serán necesarias unas pruebas complementarias básicas:

-

Tacto rectal: puede ser útil en tumores de recto bajo que se pueden palpar.

-

Colonoscopia

con

biopsia:

es

esencial

estudiar TODO el colon.

-

Estudios de extensión: buscar si existen metástasis en el momento del diagnóstico, generalmente en el hígado o en pulmón, aunque también pueden estar en otras localizaciones. Para ello se realizará un TAC abdominal y una Rx simple de tórax. También se puede hacer una Eco abdominal.

-

Debido a que el recto tiene un patrón de diseminación diferente, ocasionado por las particularidades de su vascularización (recordad que por las venas hemorroidales inferiores, que van a la cava inferior puede metastatizar directamente en pulmón), en tumores grandes (p.e. T4) se recomienda realizar también un TAC de tórax. Además como veremos posteriormente la estrategia actual de tratamiento del cáncer de recto, consiste en la administración de quimioterapia y radioterapia antes de la cirugía. Puesto que esta estrategia impide la evaluación patológica de la TNM, el estadiaje “T” (afectación de la pared) y el “N” (afectación linfática) se obtienen mediante resonancia magnética de la pelvis y ecoendoscopia.

-

Marcadores tumorales: CEA (antígeno carcinoembionario). Importante sobre todo después de la cirugía para saber si hay persistencia tumoral, y durante el seguimiento para detectar la recidiva/metástasis.

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ESTADIFICACIÓN
El estadio patológico se obtiene mediante el estudio de la pieza quirúrgica y es la base del pronóstico y de la indicación de tratamiento adyuvante, como veremos posteriormente.

TNM
T1: T2: T3: tumor que sólo invade hasta la submucosa sin alcanzar la muscular propia. tumor que alcanza la muscular propia sin llegar a sobrepasarla. tumor que invade la subserosa (grasa pericólica), pero no sobrepasa la serosa (o

peritoneo visceral). En esta localización ya hay bastantes vasos linfáticos y aumenta la probabilidad de metástasis ganglionares y a distancia. T4: tumor que invade todas las paredes, incluso la serosa (peritoneo visceral) o que afecta estructuras adyacentes (por ejemplo, un tumor de colon que infiltra hígado). Gran probabilidad de metástasis en peritoneo y a distancia. En el recto, donde no hay peritoneo, T4 equivale a la invasión de estructuras vecinas, por ejemplo el sacro. N1: N2: 1-3 ganglios regionales. >3 ganglios.

M0: ausencia de metástasis M1: presencia de metástasis a distancia.

La combinación del nivel de afectación de la pared (T), de la afectación ganglionar (N) y de la afectación a distancia (M) da lugar al estadio TNM. En la actualidad, este estadio proporciona la información pronóstica más fiable, y constituye la base para tomar decisiones de tratamiento e

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informar al paciente sobre la situación de su enfermedad. En la siguiente tabla, se enumeran los diferentes estadios junto con la probabilidad de supervivencia a 5 años (la mayoría, aunque no todos los pacientes que sobreviven 5 años se pueden considerar curados). Estadio I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV TNM T1-2N0 T3N0 T4N0 T1-2N1 T3-4N1 N2 M1 Tasa S5 años 95% 85% 70% 80% 60% 40% 5-10%

Resumen estadios y tratamiento. (Esto es lo importante) - Estadio I - Estadio II T1-2 T3-4 N0 N0 M0 M0 Cirugía sólo con tasa de curación > 90% 70% se curan sólo con cirugía Probable beneficio con quimioterapia adyuvante, sobre todo si factores de riesgo: T4, G3, obstrucción, perforación, invasión venosa, linfática o neural (al microscopio)… - Estadio III N1, 2 M0 Tasa de curación tras la cirugía sólo del 40-50%, por ello siempre debe - Estadio IV: M1 asociarse QT como tratamiento adyuvante tras la cirugía (beneficio probado). Tratamiento con quimioterapia y algunas veces, en casos seleccionados, también se puede emplear cirugía (del tumor primario o de las metástasis). La quimioterapia en este caso aumenta claramente la supervivencia y mejora la calidad de vida los enfermos.

A continuación nos vamos a centrar en el tratamiento del estadio IV (paciente con metástasis):

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TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON METASTATICO.
Se trata de tumores que están diseminados desde el inicio (desde el momento del diagnóstico), o tras un periodo de tiempo tras la cirugía en la que el paciente se ha mantenido libre de afectación (se denomina supervivencia libre de enfermedad, SLE). Las metástasis más frecuentes son las hepáticas, seguidas de las pulmonares y las peritoneales. En los últimos años la supervivencia de estos enfermos ha aumentado, lo que indica la introducción muy rápida de nuevas terapias, y un mayor conocimiento del papel de la cirugía de resección de metástasis en estos pacientes.
Para que os hagáis una idea de la importancia de la quimioterapia (QTP) en estos pacientes: Antes del desarrollo de la QTP la supervivencia mediana (SV) estaba en torno a 6 meses. Hace 30-40 años apareció el 5-FU y la SV se prolongó hasta los 10-12 meses. En los años 90 apareció el irinotecan (CPT-11) y el oxaliplatino, y la SV subió de 14-16 meses. Con los nuevos anticuerpos monoclonales (últimos 5 años, ver más adelante) la supervivencia media de los últimos estudios roza los 24 meses. En los últimos años, la integración de todos los fármacos y la resección de metástasis permite por primera vez hablar de una posibilidad de curación de un pequeño subgrupo de pacientes con cáncer metastático, en el que el enfoque previo era meramente paliativo.

Se ha cuadriplicado la esperanza de vida de estos pacientes, y eso es todo un logro a tener en cuenta. Ahora vamos a hablar de algunos fármacos que se emplean en QTP:

 FLUOROPIRIMIDINAS : 5- FLUORURACILO (5-FU)
Es el primer agente quimioterápico desarrollado y tiene más de 40 años. Pertenece a la familia de los citostáticos antimetabolitos, es un derivado de la pirimidinas e inhibe la proliferación celular por diversas vías:

-

Inhibe a la timidilato sintetasa, interfiriendo así con la síntesis de ADN. Se incorpora al ARN como falso metabolito, especialmente cuando se administra en bolo, alterando su función. Es metabolizado por la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa. Hay pacientes que carecen de este enzima (el déficit está en el 2-3% de la población) y en los que como podéis imaginar la administración del fármaco es altamente tóxica, y puede resultar letal. Hay un

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El 5-FU se puede administrar solo (monoterapia), o combinado con otros fármacos. Se puede administrar en bolo, (que es una infusión rápida, en general de menos de 15 minutos, e incluso mediante inyección directa), o mediante infusión continua. En las infusiones continuas el fármaco se administra durante un tiempo más prolongado, por ejemplo, durante 24 horas, 48 horas, 5 días, e incluso existen las infusiones prolongadas durante meses, sin descanso ninguno. Estas infusiones se utilizan porque se ha comprobado que son más eficaces y menos tóxicas que los bolos. El problema es que son incómodas para el paciente, porque requieren el uso de catéteres centrales con reservorios subcutáneos, implantados de forma permanente. La quimioterapia se administra mediante infusores que el paciente tiene que llevar mientras dura el tratamiento. Veamos las particularidades de cada caso: Monoterapia de 5-FU en bolo. Tasa de respuesta (TR) del 12%. SV 11 meses. Nota: la tasa de respuestas se define como el porcentaje de pacientes en los que se evidencia una disminución del tamaño del tumor, en al menos un 30%, tras el tratamiento. 5-FU en bolo combinado con leucovorín (o ácido folínico): la acción de ambos es sinérgica (se potencian). El ácido folínico se une a la timidilato sintetasa, que también es la diana de 5-FU. Todos forman un complejo ternario que estabiliza la inhibición de la enzima. Ello se traduce en resultados clínicos, con un aumenta de la TR del 21% y SV >12 meses.

-

5-FU en infusión continua (requiere un catéter central) es mejor que administrado en bolo. TR de 33%, SV global 15 meses y menor toxicidad. Fluoropirimidinas orales: existen varios fármacos, como el UFT y el tegafur, pero el más desarrollado actualmente es la capecitabina (Xeloda®). Se administra vía oral en ciclos de 14 días, seguidos de una semana de descanso antes de un nuevo ciclo, lo que simula una infusión continua con 5-FU. Una de las ventajas es que se evita la colocación de catéteres. En realidad la capecitabina es un profármaco del 5-FU, es decir, necesita ser activado en el organismo para ser activo. Para ello sufre una serie de tres reacciones enzimáticas, la última de las cuales está mediada por la enzima timidina fosforilasa, que está únicamente sobreexpresada en la células tumorales, lo que en teoría aumenta la eficacia sobre las células tumorales y reduce la toxicidad.

Efectos adversos de las fluoropirimidinas: El tratamiento con quimioterapia supone un balance muy delicado entre efectos adversos y beneficio clínico. La toxicidad de las fluoropirimidinas suele ser leve o moderada, y generalmente no es acumulable ni crónica. No obstante, un 20% de los pacientes pueden llegar a tener efectos secundarios graves. Los efectos adversos más frecuentes son los siguientes:

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Digestivos: estomatitis, diarrea. Se consideran poco emetógenos.

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Dermatológicos: síndrome mano-pie o eritrodisestesia palmo-plantar (se trata de un enrojecimiento localizado en palmas y plantas, con dolor de tipo disestésico. Hay diversos grados de afectación que van desde el edema y el dolor hasta la aparición de ampollas y necrosis). Generalmente el cuadro no es grave (aunque sí molesto) y suele desaparecer a las semanas de suspender el fármaco.

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Toxicidad hematológica (sobre todo cuando se administran en bolos): neutropenia, anemia, trombopenia. Ataxia cerebelosa. Muy poco frecuente, sobre todo relacionado con dosis muy altas. Vasoespasmo coronario. También poco frecuente, aunque es importante conocerlo, porque las fluoropirimidinas están contraindicadas en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica (en los últimos 6 meses).

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No suelen producir alopecia.

 IRINOTECAN (CPT-11)
Inhibe la enzima topoisomerasa I, encargada de liberar la tensión helicoidal del ADN, facilitando así su separación y replicación. También inhibe a la acetilconlinesteresa, lo que explica uno de sus efectos adversos. Formas de administración:

-

Se puede administrar sólo o combinado de forma sinérgica con el 5-FU en infusión continúa. A esta combinación se la denomina FOLFIRI. Los estudios indican que la TR de esta última combinación (tasa de enfermos con disminución del tamaño tumoral) es del 50% y la SV es de 17 meses. Ya casi no se administra con 5-FU en bolo, porque se ha visto que esta combinación es mucho más tóxica.

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También se puede administrar con capecitabina, y así no tendríamos que colocar un catéter central con reservorio. A este esquema se le llama XELIRI. Tiene un TR del 61% y una SV general de 15 meses, pero algunos estudios sugieren que es un poco más tóxico que FOLFIRI.

En un 15-20% de los casos se pueden presentar efectos graves que requieran la hospitalización del paciente:

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Sd. colinérgico agudo (a los pocos minutos de la infusión): Se produce por inhibición de la acetilcolinesterasa y se trata con atropina sc. La clínica es de diarrea, calambres abdominales, mareos, sudoración, miosis, hipersalivación, etc.

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Irinotecan produce diarrea grave tardía (a los 7-8 días): En este caso se produce por daño directo a nivel de la mucosa digestiva. La forma más grave sería una enterocolitis grave asociada a neutropenia, existiendo un alto riesgo de desarrollar alteraciones hidroelectrolíticas y sepsis grave. El cuadro puede ser mortal a pesar de un tratamiento de

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soporte máximo, especialmente en pacientes que demoran mucho la consulta en urgencias.

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A nivel hematológico produce sobre todo neutropenia (como casi todos los citostáticos también puede producir anemia o trombopenia). Es más tóxico en casos de insuficiencia hepática o en el Sd de Gilbert. El fármaco es eliminado por glucuronoconjugación. En el sd de Gilbert falta la enzima UGT 1A1, que afecta tanto a la síntesis de bilirrubina directa como al metabolismo del irinotecan.

 OXALIPLATINO
- Interacciona con el ADN formando puentes intercatenarios e intracatenarios, con lo que se interrumpen los procesos de replicación y transcripción. - También puede tener cierto efecto por toxicidad endotelial directa (si afecta a los vasos tumorales se obtendría el resultado deseado, pero también puede favorecer el desarrollo de r fenómenos trombóticos o tromboembólicos). - Aunque al principio se usó solo, se ha visto que no es muy activo en monoterapia, por lo que se prefieren las combinaciones, por el efecto sinérgico que se consigue: - La combinación de 5-FU en infusión y oxaliplatino se denomina FOLFOX. Es una de las combinaciones de quimioterapia más empleadas, con una TR del 50%, y una SV de 15 meses. - La combinación con capecitabina (Xeloda), se denomina XELOX. Tiene un perfil de actividad y toxicidad y toxicidad similar a FOLFOX, con la ventaja de evitar los catéteres centrales. Efectos adversos: El más frecuente es la toxicidad neurológica. Es acumulativa lo que implica que su duración y severidad aumenta con el número de ciclos. Durante el primer ciclo de QTP las parestesias apenas duran horas, pero conforme va aumentando el número de ciclos, sobre todo a partir del 4º ó 5º, se hacen casi permanentes y llega un momento en que desarrollan debilidad (llegados a ese punto ya no se pueden administrar más ciclos con oxaliplatino. Se caracteriza por la aparición de: Disestesias con el frío (el paciente tiene que llevar guantes y no puede beber agua fría o meter las manos en el frigorífico). Neuropatía sensitiva (“hormiguilla” sobre todo en las manos). Disestesias faringo-laríngeas. Produce una sensación de ahogo, generalmente de forma aguda durante la infusión de quimioterapia. Cuando aparece hay que parar la infusión, con lo que habitualmente cede. No es grave pero sí muy alarmante para el paciente. Posteriormente se suele administrar una benzodiazepina y continuar la infusión a un ritmo más lento. - Toxicidad gastrointestinales: náuseas y vómitos. Normalmente los pacientes reciben premedicación con ondansetron y metoclopramida.

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- Hematológicos: anemia, trombopenia, neutropenia. Suelen ser leves. - Hepáticos: aumento de las transaminasas. - Toxicidad endotelial: trombosis, más frecuentes en territorio arterial. Aumenta el riesgo de ACV por lo que hay que tener alguna precaución en pacientes con ACV previos o en pacientes añosos.

 CETUXIMAB
Es un anticuerpo quimérico♣ , dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR está sobreexpresado en un 75-80% de los CCR. La unión del EGF a dicho receptor desencadena una cascada de señalización intracelular que acaba produciendo procesos oncogénicos como proliferación, inhibición de la apoptosis, resistencia a quimioterapia, promoción de metástasis, etc. Por tanto, la vía de EGFR es una vía normal, expresada de forma aberrante en determinados tumores para mantener los procesos oncogénicos. Si nosotros bloqueamos el receptor EGFR con este Ac, conseguiremos contrarrestar estos efectos. En monoterapia la TR es del 12% y la SV libre de progresión era de 1’5 meses. En verdad se vio que esto no era mucho y se pensó que quizás sería necesario una estrategia combinada buscando un efecto sinérgico. Entones se vio que los pacientes refractarios a quimioterapia con irinotecan (eran pacientes en los que este fármaco había fracasado, que se caracterizaban por su mal pronóstico), cuando volvían a ser tratados con irinotecan asociado a cetuximab tenían una tasa de beneficio clínico del 55% (el beneficio clínico es la suma de la tasa de respuestas más la tasa de enfermedad estable, es decir, es el porcentaje de pacientes en los que el cáncer al menos no progresa durante el tratamiento). El intervalo libre de progresión (periodo de tiempo en que el tumor no crece) era de 5.5 meses. Esto ya era otra cosa, parecía que cetuximab lo que estaba haciendo era restaurar la sensibilidad de las células tumorales a irinotecan, porque probablemente EGFR pudiera estar implicado en la resistencia a la quimioterapia. Parece una buena alternativa para pacientes que no tienen otro tratamiento. A continuación se probó cetuximab en pacientes que NO son refractarios a quimioterapia previa. La combinación de FOLFOX+ Cetuximab tiene una TR del 80%!!!. Ya no estamos hablando de un 10% de actividad, cómo ocurría hace sólo unos pocos años, cuando sólo teníamos 5FU. Hay que recordar que a la tasa de respuestas siempre se añade un porcentaje de pacientes con enfermedad estable, con lo que por primera vez en la historia de la oncología, la quimioterapia parecía que iba a dejar de ser un tratamiento poco eficaz, en el que los pacientes aceptaban beneficios escasos, asumiendo altos riesgos.

quimérico significa que no es 100% humano, tiene un componente murino, y ello determina la posibilidad de anafilaxia

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Efectos adversos de cetuximab:

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Rash acneiforme: se ha visto que es predictor de buena respuesta al tratamiento, es decir, que quienes desarrollan rash suelen responder al tratamiento. Es mejor informar esto al paciente tras el desarrollo del rash y no antes, por si no se produce.

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Reacciones de hipersensibilidad (son graves en un 3% de los casos: shock anafiláctico). Su origen está en que es un Ac quimérico. Por tanto, este fármaco se administra con premedicación: dexametasona y anti-H1, siempre con adrenalina cerca.

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Hipomagnesemia, hipocalcemia y otras alteraciones hidroelectrolíticas. Hay que controlar los electrolitos a los pacientes en cada ciclo para hacer correcciones, en caso de alteraciones.

 BEVACIZUMAB
El tratamiento antiangiogénico constituye una estrategia novedosa y muy prometedora en el tratamiento del cáncer. Bevacizumab (Avastin ®) es un Ac anti VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). Los tumores, cuando alcanzan un determinado tamaño necesitan producir nuevos vasos para asegurarse su nutrición, crecimiento y diseminación. Al proceso de formación de nuevos vasos a partir de vasos preexistentes se le conoce como angiogénesis. El principal factor activador de este proceso es el VEGF, aunque existen otros (TGF-a, TNF, il-8,etc) en equilibrio con inhibidores de la angiogénesis (trombospondina, endostatina, vasostatina…). El objetivo del tratamiento con bevacizumab es tratar de inhibir la angiogénesis tumoral y sus consecuencias. Como se puede deducir esta inhibición será parcial, al ser VEGF sólo uno de los mediadores involucrados. Diversos ensayos han demostrado que la combinación de quimioterapia y bevacizumab mejora tanto las tasas de respuestas como la supervivencia global de los pacientes. Por ejemplo, un estudio ha demostrado que la adición de bevacizumab a un protocolo con irinotecan y 5FU aumenta la supervivencia media de 15 a 20 meses. No obstante, como contrapartida, también se aumenta la tasa de efectos adversos de la combinación. En este sentido, la toxicidad también puede ser sinérgica. Por ejemplo, si oxaliplatino destruye los vasa nervorum por toxicidad endotelial directa, la adición de bevacizumab impide la reparación de los mismos, originando un aumento de la toxicidad neurológica, aunque no se ha observado que bevacizumab sea neurotóxico por sí mismo. De la misma forma bevacizumab se ha asociado a eventos tromboembólicos.

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Efectos adversos:

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Hemorragias (las graves son escasas): sobre todo epistaxis, aunque también puede producir hemorragias digestivas más graves. Esto se debe a la formación de una red vascular anómala, con una mayor tendencia al sangrado.

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Fenómenos tromboembólicos HTA: puede ser grave en el 20% Proteinuria. Generalmente tiene pocas consecuencias. El sd nefrótico es raro, aunque hay que estudiar la proteinuria a todos los pacientes antes de cada ciclo, y suspender el fármaco si ésta aumenta.

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Alteración de la cicatrización de heridas. Las cicatrices de la laparotomía tienen que estar totalmente cerradas antes de comenzar este tratamiento. Dehiscencia de suturas. La inhibición de la angiogénesis retrasa la consolación de las suturas con un aumento del riesgo de perforaciones de colon, por dehiscencia de las anastomosis. La cirugía electiva (por ejemplo, una colecistectomía no urgente), debe demorarse al menos 4 semanas tras la última administración del fármaco. No obstante, en caso de cirugía urgente necesaria, el fármaco no contraindica la misma.

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Leucoencefalopatía posterior reversible. Una toxicidad recientemente descrita, que se debe a un aumento de la permeabilidad de los capilares de la región posterior de los hemisferios cerebrales. Normalmente es reversible.

Conclusiones sobre los fármacos activos en CCR.
- Hay 5 fármacos activos. - La supervivencia se ha cuadruplicado. - Las tasas de respuesta sobrepasan el 50%. - La filosofía ha pasado de la paliación a la curación en número creciente de casos. - Quimioterapia asociada a anticuerpos monoclonales tiene nivel 1 de evidencia. - El manejo de estos fármacos es más complejo. - Toxicidades tienen implicaciones quirúrgicas.

CIRUGÍA DE LAS METÁSTASIS
Además de la llegada de nuevos fármacos, la mayor experiencia en el tratamiento quirúrgico de metástasis ha tenido un gran impacto en el pronóstico del cáncer de colon metastático, hasta el punto de que hoy día se considera que un subgrupo de pacientes podría ser potencialmente curable. No obstante, todavía hace falta que los estudios tengan seguimientos más largos para demostrar que esos pacientes están realmente curados.

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Es una técnica posible en metástasis hepáticas, pulmonares y peritoneales. Además es el tratamiento con mejores resultados si se consigue hacer cirugía radical y existe un adecuado funcionamiento del órgano restante sobre el que hemos hecho la cirugía. No obstante, la resección de metástasis se plantea sobre todo en caso de metástasis hepáticas: Metástasis hepáticas: planteamiento general y biología La cirugía de las metástasis es el único tratamiento potencialmente curativo. Echemos un vistazo a los siguientes datos: • Sin ningún tratamiento, la supervivencia a 5 años del cáncer de colon metastático es del 0%. Todos los pacientes fallecen en 6 meses. •Con quimioterapia: aumento de supervivencia, no curaciones verdaderas. A 5 años: 510% vivos, con supervivencias medianas que rozan los 2 años. •Las series que combinan quimioterapia con cirugía de metástasis consiguen una tasa de supervivencia global> 30% a los 5 años. Algunos de estos pacientes podrían estar potencialmente curados, aunque probablemente se necesiten seguimientos más largos. • En enfermedad irresecable: la SG en CCR con metástasis irresecable que se hace resecable tras tratamiento neoadyuvante es la misma que la del resecable de entrada. Es decir, la quimioterapia representa una opción previa muy buena para pacientes con metástasis que parecen irresecables de entrada. Principios generales del tratamiento del CCR metastático. 1. ¿Hay que tratar a todos los pacientes? SÍ. Existen estudios randomizados que confirman que la supervivencia y la calidad de vida es superior en pacientes tratados con quimioterapia frente a tratamiento de soporte. Por tanto, hoy día no existen argumentos para negar el tratamiento a ningún paciente. Posibles excepciones serían ancianos muy frágiles, con mucha comorbilidad, o pacientes con un deterioro grave de la situación funcional (performance status). 2. Definir los objetivos del tratamiento: –En general, ↑ supervivencia y conservar la calidad de vida. • Si la enfermedad potencialmente resecable (p.e. dos metástasis hepáticas que parecen asequibles): ↓ tamaño tumoral con QTP, controlar la posible enfermedad sistémica a otros niveles y luego hacer cirugía. •Síntomas graves: ↓ tumor. Con la reducción del tamaño tumoral tras la quimioterapia, van a disminuir los síntomas compresivos (p.e. la disnea por metástasis pulmonares…) y probablemente también el estado general. •Enfermedad irresecable con pocos síntomas (p.e. un paciente con múltiples micromódulos pulmonares menores de 1 cm, lo suficientemente pequeños para no dar síntomas, pero imposibles de operar): mantener la enfermedad estable, es decir tratar de retrasar el crecimiento de las metástasis, para que no se hagan sintomáticas. De esta

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forma, si lo que necesitamos es una respuesta objetiva (disminución del tamaño tumoral), probablemente asumiremos un esquema de quimioterapia más tóxico. En cambio, si nos basta una enfermedad estable, probablemente un esquema menos intenso y menos tóxico sea lo más adecuado. 3. ¿De todos los fármacos que tenemos, con cuáles empezamos?. En los últimos años se ha visto que da igual el orden de los fármacos, lo importante es que se administren todos durante la vida del paciente. 4. ¿Cuándo comenzar el tratamiento?. Esta pregunta no es tan obvia, si el objetivo del tratamiento tiene un fuerte componente paliativo, parece razonable retrasar el tratamiento hasta que aparezcan síntomas producidos por el tumor, y así aliviar la toxicidad de la quimioterapia. No obstante, los estudios indican que el tratamiento es más efectivo cuando se administra desde el momento del diagnóstico. Si nos esperamos a la progresión, probablemente algunos pacientes se deteriorarán tanto que será muy difícil tratarlos con quimioterapia. Además se sabe que cuanto menor es el volumen tumoral, mayor es la respuesta al tratamiento. 5. ¿Usamos los fármacos combinados o en monoterapia? –En general se prefieren combinaciones, (p.e FOLFOX), que aprovechan la sinergia entre los fármacos. –Hay fármacos como el oxaliplatino o bevacizumab que son poco activos en monoterapia, pero muestran su potencial cuando se combinan. – En asociación es más probable que el enfermo reciba todos los fármacos disponibles, durante el periodo de su enfermedad, lo que hemos visto que parece ser beneficioso para el paciente. 6. ¿Debemos usar siempre tto antiangiogénico de entrada? –Beneficio de supervivencia debe ser contrabalanceado con el riesgo de toxicidad. –El tratamiento antiangiogénico conlleva un aumento del riesgo trombótico, sobre todo en pacientes mayores con FR, perforaciones… No obstante, el tratamiento antiangiogénico ha demostrado aumentar la supervivencia cuando se administra de entrada, por lo que probablemente sea una alternativa para un número creciente de pacientes. 7. ¿Cúando se debe usar cetuximab? –Combinado con QMT cuando queramos ↑ la tasa de respuestas. –En segunda línea para recuperar la sensibilidad a irinotecan (CPT-11). Los estudios han demostrado que los tumores refractarios a irinotecan pueden ser tratados de forma efectiva con la combinación de cetuximab e irinotecan.

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8. ¿Cuánto tiempo debe durar el tratamiento? –Según el paradigma clásico el cáncer metastático se trata hasta progresión o toxicidad inaceptable. Es decir, hasta que la quimioterapia no haga efecto o aparezca un efecto secundario inaceptable, por ejemplo una diarrea grave asociada a una sepsis neutropénica que obliga a ingresar en UCI al paciente. –Problema: algunos pacientes ahora viven años, con lo cuál este concepto comienza a ser reemplazo por un continuo en el tratamiento en el que se alternan periodos de tratamiento más intenso, con cirugía de resección de metástasis y fases de tratamiento de mantenimiento menos intenso.

TRATAMIENTO ADYUVANTE
La cirugía del tumor primario es el único tratamiento curativo del cáncer de colon localizado, pero la curación definitiva depende del estadio patológico, como se aprecia en la siguiente tabla. I IIa IIb IIIa IIIb IIIc T1-2 T3 T4 T1-2 T3-4 N2 N0 N0 N0 N1 N1 40% 95% 85% 70% 80% 60%

La mayor parte de las recaídas se producen por la progresión de micrometástasis a distancia, que ya estaban presentes en el momento de la cirugía del tumor primario. Estas recaídas ocurren sobre todo en los dos primeros años, aunque pueden suceder posteriormente. La quimioterapia por sí misma no puede erradicar definitivamente las macrometástasis, es decir, la enfermedad clínica voluminosa. Sin embargo, se piensa la fase de micrometástasis constituye un periodo de vulnerabilidad de la enfermedad neoplásica incipiente, que sí puede ser eliminada con un tratamiento sistémico efectivo. Por tanto, tratamiento adyuvante hace referencia a un tratamiento sistémico administrado tras la cirugía con el objetivo de erradicar las micrometástasis, y con ello mejorar la supervivencia del cáncer de colon operado. Los fundamentos del tratamiento adyuvante son: –Que existe una enfermedad con una alta tasa de recaídas. Evidentemente si el paciente tiene un escaso riesgo de recidiva y probablemente se ha curado con la cirugía, no tiene mucho sentido plantearse un tratamiento con quimioterapia.

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–Disponibilidad de un tratamiento efectivo. Existen tumores con mucho riesgo de recaer tras la cirugía, en los que probablemente un tratamiento con quimioterapia pudiera ser útil. El problema es que no tenemos todavía ese tratamiento. –Perfil de toxicidad aceptable. En un tratamiento adyuvante, una muerte tóxica es totalmente inaceptable. En el cáncer de colon se cumplen estas premisas, ya que como vemos, existen grupos de pacientes con una probabilidad de recaída tras cirugía del 60%, que puede ser mejorada. Como veremos existen tratamientos que permiten mejorar ese pronóstico, que además tienen un perfil tóxico aceptable. El primer estudio que demostró que la quimioterapia adyuvante mejoraba la supervivencia del cáncer de colon localizado, tras la cirugía fue el estudio IMPACT, que randomizó a 1526 pacientes con cáncer de colon estadio II-III en dos ramas: observación versus 5FU-leucovorin. A los 3 años se observó una mejora en la tasa de supervivencia de los pacientes que recibieron el tratamiento, una supervivencia que subió del 78% al 83%. En términos relativos ello implicaba una reducción individual del riesgo de muerte del 23%. Posteriormente hubo otros dos estudios confirmatorios, por lo que la quimioterapia adyuvante con 5FU-Lv se convirtió en estándar en pacientes con ganglios positivos. Con el paso de los años, los protocolos se fueron optimizando. Se descubrió que 12 meses de tratamiento no eran mejores que 6, que 5FU en infusión continua era más efectivo y menos tóxico que en bolo, y que el leucovorin era el mejor compañero que podía llevar el 5FU para modular su actividad. Previamente se había intentado un tratamiento con 5FU y levamisol. Éste último era un antihelmíntico que tenía propiedades inmunomoduladores, con cierta eficacia en cáncer de colon, pero finalmente se abandonó cuando se vio que leucovorin era superior. Posteriormente se estudió la utilidad de oxaliplatino en adyuvancia. Un estudio llamado MOSAIC demostró que la adición de oxaliplatino al esquema previo con 5Fu-Lv (es decir el llamado esquema FOLFOX), era capaz de aumentar la supervivencia de pacientes con tumores estadio II-III frente a 5FU/LV sólo (SG 73% vs 69%). El precio a pagar era un aumento de la toxicidad, sobre todo neurológica que era grave en el 12% y persistente en el 4%. En la actualidad, además se está estudiando el papel de los nuevos anticuerpos monoclonales en el terreno de la adyuvancia, pero por el momento todavía no hay datos. En resumen, ¿cómo se enfocan estos enfermos en la práctica?.

En los estadios II se considera que el beneficio es probable, ya que la mayoría de estudios han mostrado un pequeño beneficio en supervivencia. El beneficio parece del 5%. Esto indica que hay que tratar a 20 pacientes para curar a 1.

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En estadios II se recomienda no tratar a todos los pacientes de forma sistemática, pero sí en caso de presentar factores de riesgo de recaída añadidos (además del estadio TNM). Estos factores de riesgo son: que sea un T4, que exista invasión linfática o vascular microscópica, obstrucción intestinal, perforación intestinal o estadiaje linfático incompleto (es decir si no se han mirado los ganglios bien no estamos seguros de que de verdad no estén afectos).

En el estadio III (ganglios positivos) el beneficio de la quimioterapia está totalmente demostrado y se traduce en una reducción del riesgo individual de muerte del 22-30% y una reducción individual de las recaídas del 30%. En números absolutos la mejora de supervivencia de todo el grupo sería aproximadamente del 15%.

El tratamiento debe realizarse durante 6 meses, con oxaliplatino y 5FU (FOLFOX). Como dijimos, el principal problema es la toxicidad: 12% de neuropatías graves y un 4% de neuropatías persistentes.

Puesto que el cáncer afecta sobre todo a personas mayores, ¿cómo enfocamos el tratamiento de los pacientes ancianos? En primer lugar es difícil definir qué es un anciano ¿65, 80, 85 años?. Veamos las siguientes expectativas de vida: –Hombre con 65 puede vivir 13 años más. –Mujer con 65 años puede vivir 19 años más. –A los 80, pueden vivir 7-9 años más. Recordemos que si ha llegado a 80 años, probablemente tiene más probabilidades de llegar a los 90, que alguien de 20 años. Actualmente el tratamiento de los ancianos se considera controvertido, pero se sabe que la eficacia de los tratamientos es similar y la toxicidad sólo es ligeramente peor. De esta forma, más que la edad lo importante es la calidad de vida y la comorbilidad del anciano. Aunque realmente la información es escasa, se aconseja individualizar caso a caso, y no negar el tratamiento sólo por la edad. De esta forma en algunos casos se recomienda discutir con el paciente tratarlo como si fueran jóvenes, y en otros casos (ancianos frágiles, mayores de 85 años, con patología crónica irreversible, etc), probablemente no tratar sea preferible. Conclusiones de la terapia adyuvante (importante) - En estadio III: tratar a todos con FOLFOX porque ↓ recaída del 30% y de mortalidad del 22-30% - En estadio II, el beneficio es probable: 5% de beneficio absoluto. Se recomienda tratar sólo si hay factores de riesgo. El esquema QTP sería con 5FU-LV, capecitabina o FOLFOX. - Los pacientes ancianos se deben intentar tratar igual que los jóvenes, tras individualizar el caso y discutir los beneficios y riesgos del tratamiento.

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CÁNCER DE RECTO
El recto tiene una longitud de unos 12-15 cm, constituye el último tramo del tubo digestivo y se continúa con el ano. Posee ciertas peculiaridades anatómicas importantes: – No tiene peritoneo – Está confinado en un espacio muy reducido, lo que dificulta el abordaje quirúrgico. La cirugía en algunas ocasiones termina en una colostomía definitiva, con un impacto muy grande en la vida de los pacientes. Tiene un patrón de diseminación diferente, lo que condiciona más recaídas locales (2550% en algunas series clásicas). Además las recaídas locales (generalmente masas presacras) originan unas complicaciones terribles (uropatía obstructiva, fístulas enterovesicales imposibles de sellar, plexopatía sacra muy dolorosa y difícil de aliviar, etc). Además hay una mayor diseminación pulmonar. El tratamiento quirúrgico de estos tumores se basa en dos tipos de técnicas: - Amputación abdominoperineal (cirugía radical que comprende: la extirpación del recto, parte del colon descendente y tejidos vecinos junto al canal anal, ambos esfínteres y piel de las inmediaciones del ano). Implica una colostomía. - Resección anterior baja: con excisión total del mesorrecto (se haría en tumores el 1/3 superior o medio y tiene como finalidad preservar el esfínter). La excisión total del mesorrecto tiene muchísima importancia para disminuir las recaídas locales, ya que en su seno están los ganglios regionales que recogen el drenaje del tumor. De esta forma las resecciones parciales del mesorrecto se asocian con más recaídas locales. Ello determina que la cirugía del cáncer de recto deba a ser llevada a cabo sólo por cirujanos especializados y expertos en esta técnica. Todas estas particularidades explican la estrategia particular del tratamiento del cáncer de recto, en la que cobra una gran importancia tratar de evitar dos cosas muy malas que pueden ocurrir : una recaída local con síntomas severos o una colostomía definitiva en un paciente curado. Como veremos, esta estrategia general para conseguir estos fines recae sobre todo en el uso de protocolos de quimioterapia y radioterapia administrados antes de la cirugía. Ello se denomina radioquimioterapia concurrente neoadyuvante. Es concurrente porque la quimioterapia y radioterapia se administran juntas, ejerciendo la quimioterapia una labor de radiosensibilización. Evidentemente al final el paciente se muere por metástasis y la quimioterapia adyuvante sistémica también tiene un papel destacado en el cáncer de recto, aplicándose los mismos principios que en el cáncer de colon. Como resumen introductorio, vemos nuevamente que los algoritmos de tratamiento van a depender del estadio tumoral:

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- T1-2 y N0: cirugía sólo. El riesgo de recaída es tan bajo que no se justifican otros tratamientos. - El resto de tumores (T3-4 ó N1) sí necesitan un tratamiento complementario que en el caso del recto puede administrarse: –Prequirúrgico o posquirúrgico. –Con radioterapia sólo –Con radioterapia y quimioterapia combinadas El tratamiento neoadyuvante tiene algunas ventajas importantes frente al tratamiento postoperatorio. En primer lugar vamos a radiar sobre todo tumor y poco tejido sano, por lo que es menos tóxico. En cambio, el tratamiento postquirúrgico va a radiar sobre todo una anastomosis sana, por lo que la toxicidad será más grande. En segundo lugar, al reducir el volumen tumoral, la cirugía va a ser más sencilla. Recordad que estamos hablando de una encrucijada muy estrecha. De esta forma será más fácil conseguir una anastomosis digestiva y evitar una colostomía permanente. El principal inconveniente teórico es que algunos pacientes no responden y en ellos se está demorando un tratamiento quirúrgico efectivo. A manera de resumen, cuando estas ideas teóricas se han llevado a la práctica se ha visto que: •Cirugía sólo → 25% recaídas locales •RTP precirugía (pero sin quimioterapia) → 15% recaídas locales (↑SG) •QTP-RTP (los dos tratamientos juntos)→ 10% recaídas locales •QTP-RTP precirugía → 6-7% recaídas locales –Menos tóxico –Menor tasa de colostomía definitiva Por tanto la QTP-RTP preoperatoria se considera el tratamiento estándar de los tumores T3-4 ó N1. - Las ventajas son que es menos tóxico, mejora el control local y disminuye la necesidad de tener que practicar una colostomía. - Esta indicación precisa un estadiaje prequirúrgico con RMN pélvica y ecoendoscopia. - La pauta QTP es con 5FU IC (infusión continua) o capecitabina administada los mismos días de la radioterapia (50.4 Gy). - Se sabe que los pacientes con respuesta completa patológica (tras la cirugía el patólogo no encuentra tumor) tienen mejor pronóstico. - Tras la cirugía se suelen administrar 4 meses de QTP adyuvante, ya que se considera que la radioterapia y quimioterapia neoadyuvante equivalen a dos meses de tratamiento. CONCLUSIONES

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- En los últimos años ha habido una revolución en el tratamiento del cáncer de colon metastásico –Esquemas muy activos –Mayor experiencia quirúrgica en resección de metástasis. - Los pacientes con ganglios positivos deben recibir 6 meses de QMT adyuvante basada en oxaliplatino y 5FU. - En los estadio II de alto riesgo se recomienda también QMT adyuvante. - La Qt-Rt concurrente preCx es el tratamiento estándar del cáncer de recto T3-4 ó N1

PD: Esta clase está corregida por el profesor, y cuando yo se la envié eran 12 páginas, pero me la devolvió con 23!!! Espero que lo tengais en cuenta.... Las clases del Dr.Moraleda, las de Oncología y las de Hemostasia están corregidas cada una por su respectivo profesor pero las del Dr Vicente Vicente no (pero estan basadas en el Harrison y Farreras) Esta comisión está dedicada a todas y cada una de las personas que conforman la clase de 6º de Medicina del curso 2007/2008. Os deseo lo mejor a todos, que seais felices, alcanceis vuestros sueños y metas y nunca dejeis de tener los pies en la tierra. Un abrazo a tod@s. Alicia Mateo

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