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Dr.Vicente.Policitemia vera (15.10.07).Comisión(Olga)

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SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS: POLICITEMIA VERA

Dentro del término de síndromes mieloproliferativos crónicos se incluyen cuatro hemopatías con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series, que comparten características hematológicas, clínicas y evolutivas. Al afectar a la célula madre en todas ellas aparece una panmielosis, es decir, una proliferación excesiva de las tres series hematopoyéticas, por otra parte, en estos procesos existe con frecuencia fibrosis de la médula ósea como fenómeno reactivo a la proliferación neoplásica. Dicha proliferación, debido al incremento del recambio celular que produce, determina la aparición de hiperuricemia y el aumento de los valores séricos de LDH. Como ya hemos dicho, en los cuatro cuadros se observa un aumento de las tres series pero en cada uno de ellos predomina uno sobre otro: 1. Policitemia vera (PV): predominio de la serie roja 2. Leucemia mieloide crónica (LMC): predomina la serie roja 3. Trombocitemia esencial hemorrágica (TEH): predominio de las plaquetas 4. Mielofibrosis (MF): predomina el tejido fibroso Desde el punto de vista clínico los individuos presentan a menudo esplenomegalia, debida fundamentalmente a la existencia de metaplasia mieloide del bazo, y propensión a sufrir hemorragias (por el funcionamiento anómalo de las plaquetas) o trombosis (por el aumento de las tres series).

A continuación os pongo un cuadro con las características de cada uno para que ayude al diagnóstico diferencial:
Hematíes Leucocitos Plaquetas Fosfatasa alcalina leucocitaria Fibrosis M.O. Esplenomegalia Cromosoma Filadelfia
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PV ↑↑ ↑ ↑ ↑↑ ± +

MF ↓ ↑o↓ ↑o↓ ↑oN +++ +++

TEH N N ↑↑↑ ↑o N ± +

LMC No↓ ↑↑↑ ↑o ↓ ↓ ± +++ +

-

-

-

POLICITEMIA VERA

1

El cromosoma Filadelfia (Ph) es un trastorno adquirido, consiste en un Cr 22 de menor tamaño, debido a la pérdida de material de sus brazos largos por translocación al Cr 9.

La Policitemia Vera es un síndrome mieloproliferativo crónico, debido a un fallo en una célula madre pluripotencial, que afecta a las tres series con predominio de la roja. Esta poliglobilia se acompaña de trombocitosis y leucocitosis neutropénica. El término poliglobulia hace referencia a un aumento del volumen eritrocitario, éste aumento puede ser debido a: 1. Policitemia Vera: aumento absoluto de la masa eritrocitaria, de forma primaria (sin aumento de eritropoyetina): 2. Poliglobulias secundarias: aumento de la masa globular como respuesta a un exceso de eritropoyetina, fisiológico o no: • Aumento fisiológico de eritropoyetina (disminución de Sat. de O2): Altura EPOC Cortocircuitos derecha-izquierda Hemoglobinas con aumento de la afinidad de O2 Descenso congénito del 2,3-Difosfoglicerato2 Síndrome de Picwick (obesidad con hipoventilación) Aumento de carboxihemoglobina (fumadores)

-

• Aumento no fisiológico de la eritropoyetina: Tumores Causa renal: quistes, hidronefrosis, tumor de aparato yuxtaglomerular, trasplante renal... Ingestión de cobalto

3. Policitemia relativa: disminución del volumen plasmático con normalidad de la masa eritrocitaria lo que produce un aumento relativo de ésta (policitemia de estrés, espúrea o Síndrome de Gaisböck)

1. ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Las causas de transformación maligna se desconocen. El profesor ha dicho que en estos cuadros se sintetiza una proteína con actividad tirosíncinasa aumentada,
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Se encuentra en el interior de los hematíes y desempeña una función en la liberación de O2 de

la Hb en circulación periférica.

la cual es responsable del crecimiento celular y parece ser la responsable de la trasformación neoplásica de las colonias hematopoyéticas (yo he encontrado que esto es compatible con la etiología de la LMC debido a la translocación del Cr. 22 al Cr. 9, pero no de la PV). La máxima incidencia se da entre los 50 y 70 años, siendo rara antes de los 40. Es ligeramente superior en hombres que en mujeres. 2. CUADRO CLÍNICO El inicio de las manifestaciones suele ser insidioso. Junto a síntomas generales (astenia, sudoración nocturna, pérdida de peso), los signos y síntomas más habituales son las molestias relacionadas con el aumento de la viscosidad sanguínea y la volemia: cefalea, parestesias en las extremidades, sensación vertiginosa, visión borrosa, acúfenos, insomnio, dificultad para concentrarse o disnea. A menudo es el tono rojo púrpura de la piel, especialmente de la cara, y de las mucosas lo más llamativo. Un síntoma muy frecuente es el prurito, debido a la liberación de histamina por los basófilos, que aparece de forma característica tras el baño o la ducha. Las complicaciones más graves son los fenómenos trombóticos tanto arteriales como venosos, los más importantes a considerar son los ACV. También existe tendencia a la hemorragia debido a las alteraciones de la hemostasia, entre otras causas por el mal funcionamiento plaquetario. La exploración física pone de manifiesto la esplenomegalia, generalmente moderada, también se observa hepatomegalia, aunque es menos frecuente. La eritrosis se observa sobre todo en cara, cuello y partes acras (donde puede tomar un tinte cianótico). Hay quemosis conjuntival y en el fondo de ojo se observan venas tortuosas e ingurgitadas, a veces con pequeñas hemorragias y trombosis.

3. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS 3.1. Hemograma El dato característico es el aumento en las cifras de:

-

Hematíes: mayor de 6 millones/dl Hemoglobina: entre 18 y 22 g/dl Hematocrito: 55-66 %

Los hematíes suelen ser microcíticos e hipocrómicos. Este aumento de masa eritrocitaria se acompaña en más del 50% de los pacientes con leucitosis neutrofilica moderada (entre 12 y 20 millones/dl) con ligera mielemia y basofilia o eosinofilia, y en algo menos de la mitad de los pacientes con trombocitosis. 3.2. Bioquímica

La actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria (PAG), la uricemia y la vitamina B12 sérica, se hallan aumentadas. Esta última es por aumento de transcobalaminas derivadas de neutrófilos. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia, por el aumento de destrucción de hematíes, además existe aumento de la LDH debido al intenso recambio celular. Podemos encontrar además hiperhistanemia. La cifra de reticulocitos suele ser alta. 3.3. Biopsia y aspirado medular

Se revela un aumento de celularidad de las tres series hematopoyéticas. La biopsia medular pone de manifiesto una médula hipercelular, con disminución de la grasa y aumento de la serie roja y los megacariocitos, que pueden ser displásicos.

Megacariocitos Además podremos observar la fibrosis de la médula ósea, característica de los síndromes mieloproliferativos crónicos.

3.4.

Frotis de sangre periférica

No se observa ninguna anomalía, dato útil en el diagnóstico diferencial con el resto de síndromes mieloproliferativos crónicos en los que encontramos frotis con elementos extraños. 3.5. Otras pruebas

Desde hace dos años se ha puesto en práctica la detección de un marcador, Jak-2, el cual no es específico de la Policitemia Vera, si no que también puede ser positivo en la Trombocitemia Hemorrágica Esencial y en la Mielofibrosis. Este marcador es una modificación de una proteína con actividad tirosíncinasa. No debemos olvidar que éste es siempre positivo, por tanto no lo podemos usar como indicativo en la eficacia del tratamiento. 4. DIAGNÓSTICO Los criterios diagnósticos de la Policitemia Vera son los siguientes: → Mayores:

-

A1: Volumen eritrocitario mayor 25% del valor normal A2: No causa de eritrocitosis secundaria A3: Esplenomegalia plapable A4: Demostración de clonalidad

→ Menores: B1: Trombocitosis B2: Granulocitosis (mayor de 10 millones/dl) B3: Esplenomegalia demostrable por técnicas de imagen B4: Eritropoyetina baja o crecimiento endógeno de colonias erotroides Para hacer el diagnóstico es necesario la presencia de los dos primeros criterios mayores junto a uno de los otros dos criterios mayores (A 1+ A2+ A3/ A4) o junto a dos criterios menores (A1+ A2+ B1/ B2/ B3/ B4). 5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL El diagnóstico diferencial es necesario hacerlo con las poliglobulias secundarias o con las policitemias relativas. Dentro de las policitemias relativas destaca el Síndrome de Gaisböck, también denominado policitemia de estrés. Consiste en una disminución del volumen

plasmático, con volumen globular normal, que se observa en varones, casi siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepeso. Sólo requiere tratamiento sintomático. Siempre debemos descartar que se trate de una poliglobulia secundaria, y más exactamente la poliglobulia del fumador, debida a un aumento de carboxihemoglobina (posiblemente es la forma más frecuente de poliglobulia). En la talasemia minor si bien existe poliglobulia, la hemoglobina y el hematocrito son bajos, datos que permiten el diagnóstico. 6. PRONÓSTICO Dejada a su evolución la Policitemia Vera es una enfermedad grave debido a sus complicaciones trombóticas. Con tratamiento adecuado la supervivencia se sitúa entre 10 y 15 años. En 8-10% de los enfermos evolucionan hacia la fase estable, en la que los pacientes mantienen valores hematoperiféricos normales sin necesidad de tratamiento debido a la intensa fibrosis medular y el descenso de la capacidad proliferativa de la médula ósea. Muchos de estos pacientes presentan al final un cuadro de Mielofibrosis. En una pequeña proporción de casos la evolución es hacia leucemia aguda, entre el 2 y 4% de los casos no tratados. 7. TRATAMIENTO 7.1. Sangrías Constituyen el tratamiento de elección de muchos enfermos. Se efectúan a razón de 400 ml cada 3-4 días hasta reducir el hematocrito 42-44%, durante esta fase es necesario vigilar el estado cardiocirculatorio del paciente y procurar una buena expansión del volumen plasmáticos mediante la ingestión de líquidos. Si el enfermo es de edad avanzada o el estado es precario es preferible no reducir el hematocrito tan rápido y realizar sangrías semanales de 250 ml hasta 45% de hematocrito. A partir de entonces se deja al paciente sin tratamiento y se vigila su estado clínico, cifra de hematíes, plaquetas y leucocitos cada 6-8 semanas. A las sangrías le debemos sumar antiagregación, se administra ácido acetilsalicílico 100 mg/día. 7.2. Citostáticos

Se recomienda la hidroxiurea como citostático. Se realiza en pacientes menores de 75 años con factores de riesgo vascular, trombocitosis o elevado requerimiento de sangrías. 7.3. Fósforo radioactivo

El profesor no lo nombró en clase. Es un tratamiento fácil y eficaz, se administra por vía intravenosa a dosis de 2,7 mCi/m2, con lo que suele ser eficaz para que disminuya hematocrito y las plaque tas unas semanas. Si a los 3 meses no se ha normalizado puede administrase otra dosis, superios 25% a la prevista, sin sobrepasar los 15 mC/m2 al año. 7.4. Otras medidas

Cuando exista hiperuricemia debe administrase alopurinol.

CASO CLÍNICO Varón, 59 años Motivo de consulta: desde hace un año presenta cefaleas, pesadez de cabeza y dificultad para pensar (él lo describe como si tuviera la cabeza embotada), parestesias en pies y manos, y además tiene un aumento de coloración rojiza en la cara. Todos estos síntomas han aumentado su intensidad progresivamente. Refiere prurito, fundamentalmente después de ducharse con agua caliente, el cual tarda un rato en desaparecer. No ha perdido peso. No hábito etílico. No fumador.

Anamnesis por aparatos: 1. Cardiorrespiratorio: - Palpitaciones: no - Dolor torácico: no - Edema en pies y piernas: El paciente nos cuenta que se le inflaman los dedos de los pies, especialmente el dedo gordo. A nuestras preguntas nos dice que sí le duele cuando se le inflama y que además está rojo y caliente (podagra). Nosotros le preguntamos si alguna vez le han dicho que es GOTA y si lo han tratado para ella, a lo que él nos dice que sí. - Catarros de repetición: nada importante - Se encuentra fatigado 2. Digestivo - Hábito intestinal: normal - Molestias gástricas: No - Molestias intestinales: No 3. Genitourinario - Molestias urinarias: No 4. Metabolismo - Pérdida de peso: No 5. Órganos de los sentidos - Alteración de la visión: Presbicia - Alteración acústica: no Antecedentes personales y familiares No hábitos tóxicos. Resto sin interés

Exploración física Piel y mucosas: Hiperemia facial. Hiperemia conjuntival No alteración de los pares craneales. No adenopatías laterocervicales No adenopatías axilares Auscultación cardirrespiratoria: normal Abdomen blando, depresible, con esplenomegalia de 2-3 cm por el reborde costal y hepatomegalia. No adenopatías inguinales Sensibilidad normal Miembros inferiores: pies edematizados, dedo inflamado.

Juicio diagnóstico Paciente en estudio Pruebas Complementarias 1. Hemograma - Hemoglobina: 21 g/dl - Hematocrito: 60% - VCM: 81 µm3 - HCM: normal - Número de hematíes: 7,32 millones/mm3 - Plaquetas: 377.000 / mm3 - Leucocitos: 14.200 x 106. Siendo la fórmula leucocitaria la siguiente: → 78 neutrófilos → 22 linfocitos Según el hemograma tenemos una poliglobulia, leucocitosis y ligera trombocitosis. 2. Bioquímica Urea: normal Glucosa: normal Creatinina: normal Ácido úrico: 10,2g/dl (recordad que lo normal es hasta 7 g/dl) Transaminasas: normales LDH: 500

-

El resto de los parámetros son normales

3. Biopsia y aspirado medular Se observa una hipercelularidad, pero no monomorfa, existe un aumento de las tres series. 4. Marcador Jak-2 En este paciente es positivo. Tratamiento En paciente jóvenes se realizan sangrías cada 2-3 semanas y se mantiene al paciente con antiagregación (AAS). Si no es joven o tiene una enfermedad de base se trata con Hidroxiurea, que es un citostático. Además debemos añadir tratamiento para la hiperuricemia, alopurinol.

Olga Meca Birlanga

Nota: todo lo que he puesto se ha dicho en clase, a excepción de los criterios diagnósticos de la policitemia vera.

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