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08.038 Arteriosclerosis. Patogenia de la arteriosclerosis. Mecanismos celulares y moleculares implicados en la aterogénesis

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ACTUALIZACIÓN

Arteriosclerosis. Patogenia de la arteriosclerosis. Mecanismos celulares y moleculares implicados en la aterogénesis
A. Mangas Rojasa, R. Toro Cebadaa, MJ. Santi Canob y A. Barba Chacónb
a

PUNTOS CLAVE Introducción. Las enfermedades vasculares constituyen la primera causa de fallecimientos en España, destacando entre ellas por su frecuencia y morbimortalidad las enfermedades isquémicas del corazón. Patogenia de la aterosclerosis. Entre los múltiples fenómenos implicados en la patogenia de la aterosclerosis destaca por su importancia y precocidad la retención y oxidación subendotelial de las lipoproteínas ricas en colesterol, que podrían iniciar una serie de acontecimientos que originan la aparición de la placa aterosclerótica. Factores de riesgo. Sin duda los FRV están directamente relacionados con el desarrollo y evolución de la placa. Destacan por su especial relación los FRV mayores, aunque otros como los FRV menores y los denominados emergentes de menor prevalencia condicionan una mayor y más rápida evolución del proceso aterosclerótico. Mecanismos celulares. En la lesión aterosclerótica participan con diferente protagonismo distintos tipos de células. Entre todas las células endoteliales destacan el monocito/macrófago, los linfocitos, las células musculares lisas y las plaquetas. Mecanismos moleculares. El desarrollo y posterior evolución de la lesión aterosclerótica están estrechamente ligados a la presencia de numerosas moléculas liberadas por las células que participan en el proceso aterogénico. Presentan en su conjunto, sobre todo, efectos proagregantes, protrombótico, mitogénico y proinflamatorio que contribuyen al crecimiento y complicación de la placa.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz. bDepartamento de Medicina. Universidad de Cádiz.

Introducción
Las enfermedades cardiovasculares, expresión clínica de la arteriosclerosis, como en otros países occidentales, constituyen la primera causa de fallecimientos en España, representando el 34,1% del total de defunciones, según los datos más recientes del Instituto Nacional de Estadística. En concreto, las enfermedades isquémicas del corazón (infarto agudo de miocardio y angina de pecho) encabezan la lista, con 39.400 fallecidos. Por sexos, las mujeres pierden la vida principalmente por enfermedades cerebrovasculares (21.018 muertes en 2002) y patologías isquémicas del corazón (17.119 fallecimientos). Entre los hombres, la causa de mortalidad más frecuente siguen siendo las enfermedades isquémicas del corazón con 22.281 muertes seguidas de las enfermedades cerebrovasculares con 14.929 fallecimientos.

Patogenia de la aterosclerosis
Hasta hace unos años han prevalecido principalmente dos teorías sobre la aterogénesis. La primera, denominada inicial17

mente como la hipótesis de la infiltración lipídica, propuso que los lípidos sanguíneos en exceso infiltraban la pared arterial. Esta teoría estaba apoyada por los estudios epidemiológicos y la identificación de partículas lipídicas aterogénicas. La segunda fue la hipótesis de la lesión endotelial, que proponía que era necesaria la lesión de la superficie endotelial exponiendo una superficie trombogénica a la cual se adherían las plaquetas. La denudación endotelial podría hacer perder también la función de barrera de la íntima arterial, permitiendo que las
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

sea suficientemente grande para medir su efecto independiente en estudios prospectivos3. Dentro de los mismos se consideran la obesidad, el sedentarismo, la dieta aterogénica, el estrés socioeconómico y psicológico, la historia previa de enfermedad vascular familiar y factores raciales y genéticos. Los factores emergentes son aquellos relacionados con las ECV en estudios prospectivos o casos-control, pero su peso o prevalencia normalmente es menor en la población general. Están incluidos en éstos: factores lipídicos como la hipertrigliceridemia, las apoproteínas, la lipoproteína (a), y otros factores no lipidícos entre los Fig. 1. Los factores de riesgo vascular favorecen la evolución de la placa de ateroma de un estadio subclínico a una lesión complicada sintomática. Imagen modificada de página web fundación favaloro. que destacan la resistencia a la insulina, la homocisteinemia, los marcadores protrombóticos y los marcadores proinflamatorios. Por último, la placa de atelipoproteínas penetren de forma más fácil en la pared del roma es el sustrato patogénico de muchos casos de ECV, y vaso. Una modificación unificadora de esta visión general de puede ser un excelente indicador del riesgo de padecerla. La la aterogénesis es la hipótesis de la respuesta a la retención. Desutilización de este factor en la clínica debe esperar a dispode este punto de vista, un suceso precoz y primordial en la ner de técnicas de diagnóstico por imagen que pongan de aterosclerosis es la retención de lipoproteínas ricas en colesmanifiesto su extensión y estabilidad. La prevalencia y relaterol (lipoproteínas apo B) aterogénicas, que se unen a los ción de la mayoría de los FRV con las ECV se exponen en proteoglucanos del subendotelio arterial. La oxidación y las tablas 1 y 2. No obstante, consideramos conveniente haotras modificaciones de las lipoproteínas retenidas podrían cer algún comentario sobre el papel que puede representar la iniciar una serie de respuestas que conduzcan a la transforinfección como un factor proaterogénico para una mejor mación de las arterias normales y sanas en lesionadas y encomprensión de los mecanismos moleculares implicados en fermas1 (fig. 1). la aterogénesis. La posibilidad de que las enfermedades vasculares, y en particular la coronaria, tengan un origen infeccioso es acFactores de riesgo relacionados con la tualmente insuficiente. La hipótesis mejor contrastada es la aterosclerosis relación entre la infección por Chlamydia pneumoniae y la cardiopatía isquémica. Varios estudios prospectivos muestran relaciones positivas, y se ha sugerido que las infecciones pueEn los últimos años se ha progresado mucho en el conocidan potenciar la acción de los factores de riesgo tradicionamiento de la enfermedad cardiovascular, gracias a la identifiles, como la hipercolesterolemia. No obstante, hay varios encación de los factores de riesgo vascular (FRV) que están disayos clínicos de tamaño muestral reducido en los que el rectamente relacionados con ésta. Así, los FRV mayores se tratamiento con macrólidos en prevención secundaria parecaracterizan porque hay suficiente evidencia de que tienen ce mejorar y reducir los eventos cardiovasculares. un papel causal independiente, es decir, son aquellos que se A nivel molecular, las células dentro del propio ateroma asocian de forma más fuerte a la enfermedad cardiovascular pueden ser un lugar propicio para la infección. Por ejemplo, (ECV), y que además son muy frecuentes en la población2. los macrófagos que hay en una lesión aterosclerótica establePor ello se les considera responsables de una parte muy imcida pueden infectarse por C. pneumoniae, que puede proportante de los casos de ECV en la población española, y las mover su activación y acelerar las rutas inflamatorias que estrategias más eficaces de prevención son las dirigidas a loactúan habitualmente en la íntima aterosclerótica. Los prograr el control de los mismos. En ellos se incluyen el tabaco, ductos microbianos específicos, como los lipopolisacáridos, la hipertensión arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellilas proteínas de choque térmico u otros factores de virulentus, los niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad cia pueden actuar localmente a nivel de la pared arterial para (HDL) y la edad avanzada. Los FRV menores son aquellos potenciar la aterosclerosis de las lesiones infectadas. En este que se asocian a un mayor riesgo de ECV, pero para los que sentido, evidencias recientes también sugieren una activano hay una evidencia definitiva de su papel causal, por dos ción del sistema inmune por lipopolisacáridos bacterianos a razones. En primer lugar, su potencial aterogénico puede ser través del receptor TLR-4 (Toll-Like Receptor-4) que, marcapequeño en comparación con el de los FRV mayores y, en damente aumentado en las lesiones ateroscleróticas, estimusegundo lugar, su frecuencia en la población puede que no
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ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGÉNESIS

TABLA 1

Clasificación de factores mayores y menores de riesgo cardiovascular
Factores de riesgo Mayores Tabaco Epidemiología Prevalencia: 31,2% H: 38,7% M:24.1% Mecanismo de acción Trombogénico Alteración factores de crecimiento, adhesión y expresión genes Lesión endotelial Dislipidemia Influye en factores emergentes RI Aumenta riesgo DM 2 Hipertensión arterial Prevalencia: 14.4% H: 11,9% M: 16,7% Alteración mecanismos hemodinámicos Disfunción endotelial Proliferación de CML Alteración de homeostasis calcio Alteración del sistema simpático Hipercolesterolemia Lipoproteínas apo B Diabetes mellitus Prevalencia: 10,9% Aumenta al 20% > 55 años Prevalencia: 5,6% H: 5,2% M: 6% Lesión endotelial Acumulación espacio subendotelial Captación por macrófagos Aumento del estrés oxidativo Promoción de inflamación de adventicia y vasa vasorum Aumento FT Disminución HDL Disminución receptores PPAR-alfa Edad avanzada Niveles bajos de HDL Modificación de lipoproteínas apo B Disfunción endotelial Migración celular al espacio subendotelial Evidencia algo consistente* Evidencia algo consistente* Evidencia consistente* Evidencia consistente* Asociación ensayos clínicos Evidencia bastante consistente*

También la respuesta de fase aguda a una infección en una zona no vascular puede afectar a la incidencia de complicaciones trombóticas de la aterosclerosis, incrementando el fibrinógeno o el inhibidor del activador 1 del plasminógeno (PAI-1), alterando el equilibrio entre coagulación y fibrinólisis, e influir de forma determinante en las características del trombo superpuesto tras la rotura de la placa aterosclerótica5,6.

Mecanismos celulares
La lesión aterosclerótica está constituida por diferentes tipos celulares con distinta relevancia en el desarrollo del proceso aterogénico. Entre todas destacan por su especial protagonismo las células endoteliales, el monocito/macrófago, los linfocitos, las células musculares lisas y las plaquetas.

Células endoteliales El endotelio es una amplia cubierta monocelular que tapiza la luz de Aumento de oxidación de LDL todo el árbol vascular. Además de Disfunción endotelial Evidencia pobre** Menores Prevalencia: 12.8% extensa, es una estructura muy dináAumenta fibrinólisis Obesidad H: 11,9% mica que se encuentra en estrecho Aumenta la actividad plaquetaria M: 13,6% contacto con su entorno y responde Aumenta RI Aumenta con edad por ello a múltiples estímulos. Las Aumenta hiperlipidemias diversas moléculas que interactúan Hiperlipidemias Evidencia bastante Dieta aterógenica consistente con el endotelio le permiten ejercer Aumenta oxidación LDL numerosas funciones entre las que Aumenta proliferación CML destacan, además del mantenimienAumenta factores quimiotácticos de monocitos to del tono vascular, el control del Aumenta vía FT crecimiento de las células musculaSedentarismo res lisas, la agregación plaquetaria, Estrés socioecónomico la adhesión de monocitos y leucociHistoria familiar tos y la trombosis. Actúa como diaFactores raciales na y fuente de moléculas a través de y genéticos las cuales ejerce funciones claves en *Evidencia de que su modificación reduce el riesgo cardiovascular. **Evidencia que su modificación es probable que reduzca el riesgo cardiovascular. RI: resistencia a la insulina. FT: factor tisular; CML: células musculares lisas; H: hombres; M: mujeres; DM 2: la regulación de la homeostasis vasdiabetes mellitus tipo 2; HDL: lipoproteínas de alta densidad; PPAR: receptores activados proliferadores de peroxisomas; LDL: lipoproteínas de baja densidad. cular, mediante la producción equilibrada de moléculas con acciones vasodilatadoras, como el óxido nítrico (NO) y las prostaciclinas, antitrombogénicas, al activar la laría al factor nuclear-κβ (NF-κβ), desempeñando un papel antitrombina III, al inhibidor de elementos de la vía del factor modulador en el proceso inflamatorio del ateroma4. tisular, al activador tisular del plasminógeno (tPA) y vasoconsA nivel extravascular, la infección puede influir también trictoras y mitógenas como las endotelinas 1 y angiotensina II. en la evolución de las lesiones ateromatosas y dar lugar a sus La lesión endotelial se considera precursora en el procecomplicaciones. Por ejemplo, las endotoxinas circulantes o so de la aterogénesis. Como consecuencia de ella se genera las citocinas producidas en respuesta a una infección alejada un estado que altera el tono vascular, y predispone a la trompueden actuar localmente a nivel de la pared arterial potenbosis y la agregación plaquetaria. La disfunción endotelial ciando en lesiones preexistentes la activación de las células incrementa la permeabilidad en aquellas áreas donde las fuervasculares y de los leucocitos.
Aumenta mediadores humorales y células inflamación 19
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

zas de cizallamiento (shear rate) son más intensas. Estas fuerzas especialmente importantes, además Factores lipídicos de aumentar la permeabilidad del Hipertrigliceridemia endotelio, promueven la liberaLp(a) ción de agentes vasoactivos e inApoproteínas B ducen cambios en el metabolismo y la morfología de las células endoNo lipídicos RI teliales y en la expresión de difeHomocisteinemia rentes genes. El aumento de la perMarcadores protrombóticos meabilidad vascular permite la Marcadores proinflamatorios entrada al espacio subendotelial de RI: resistencia a la insulina; Lp: proteínas plasmáticas y colesterol lipoproteína. ligado a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), que serán posteriormente transformadas. Estas partículas ocasionan importantes cambios en el endotelio y espacio subendotelial, además de constituirse en un estímulo inflamatorio capaz de activar a las células endoteliales suprayacentes. El endotelio activado transforma sus propiedades antiadhesiva y anticoagulante en otras opuestas mediante la expresión en su superficie de moléculas de adhesión. Las células endoteliales expresan en su superficie selectinas (L-selectina, P-selectina, E-selectina), moléculas de adherencia que permiten el anclaje de linfocitos T y monocitos procedentes del torrente circulatorio. La expresión de moléculas de adhesión se regula conjuntamente con otras moléculas quimiotácticas y es controlada a través de genes relacionados con la activación del NF-kβ, un factor de transmisión implicado en la regulación de múltiples genes proinflamatorios y que induce la expresión de otras proteínas adhesivas como la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y molécula de adhesión vascular-1 (VCAM-1), las cuales facilitan la internalización de los monocitos y linfocitos adheridos a la pared vascular. La disfunción endotelial ocasiona un desequilibrio entre las moléculas vasoactivas producidas por el endotelio. El más potente agente vasodilatador de origen endotelial es el NO, que desempeña un importante papel en el control de la homeostasis vascular. Además de su potente acción vasodilatadora, tiene un importante efecto antiagregante plaquetario, previene la adhesión de los leucocitos a la pared arterial, la proliferación de las células musculares lisas (CML) inducida por la presencia de factores mitogénicos y preserva de la oxidación a las LDL. La disfunción endotelial conlleva una merma en la secreción de NO con la consiguiente reducción de su capacidad vasorreguladora. Simultáneamente los niveles de endotelina I y angiotensina II se encuentran elevados. La endotelina I además sensibiliza a los efectos presores de las catecolaminas, serotonina y angiotensina II. Esta última también promueve la expresión de VCAM-1, ICAM-1 y citocinas que contribuyen al desarrollo de inflamación y trombosis. La disfunción endotelial genera desequilibrios en la homeostasis vascular. Todo ello, junto a un estado protrombótico, mitogénico y proinflamatorio, induce la activación de los mecanismos defensivos de la pared vascular y promueve el desarrollo de la aterosclerosis.
Factores emergentes de riesgo cardiovascular

TABLA 2

Monocitos/macrófagos La migración de leucocitos mononucleares de la sangre a la íntima se puede considerar como un mecanismo de respues2498
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ta inflamatoria protectora frente al cúmulo subendotelial de LDL modificadas. Las células endoteliales activadas expresan sobre su superficie moléculas de adherencia específicas con la capacidad de fijar diferentes tipos de leucocitos. En concreto VCAM-1 fija monocitos y linfocitos T, encontrándose estas células abundantemente en placas jóvenes. Los monocitos circulantes son activados por mediadores inflamatorios y por el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF), de no ser así sufren un fenómeno de apoptosis o muerte celular y son aclarados del torrente circulatorio. Una vez atrapados, los monocitos atraviesan la superficie endotelial deslizándose entre sus células y ubicándose en el espesor del espacio subendotelial en relación con el contenido de LDL-oxidada y de proteína quimiotáctica monocitaria 1 (MCP-1). Además de las células endoteliales, las CML e incluso macrófagos ya residentes en la placa presentan también capacidad de expresar VCAM-1 e ICAM-1, incrementando con ello el foco de atracción celular hacia el lugar de la lesión precoz. La transformación del monocito a macrófago es controlada por el M-CSF. Esta diferenciación es necesaria para el desarrollo de la placa. La presencia de LDL-oxidada en el espacio subendotelial es uno de los factores determinantes de la transformación del monocito a macrófago y a células espumosas. Los cambios inflamatorios ocasionados participan también activamente en las complicaciones agudas trombóticas de la placa, debido a que los macrófagos acumulados, en un determinado momento, desarrollan una exacerbada actividad proteolítica a través de las metaloproteinasas (MMP) capaz de debilitar la capa fibrosa protectora, ocasionando una mayor tendencia a la rotura que las placas fibrosas con colágeno abundante, es decir, transformándola en una lesión inestable fácilmente fragmentable7,8. La exposición de la zona central del núcleo lipídico, que contiene abundante factor tisular, y la matriz colágena a la sangre inducen la activación y agregación plaquetaria, el depósito de fibrina y la formación del trombo fibrinoplaquetario. El macrófago desempeña un papel trascendental en el proceso inflamatorio iniciado en el espesor de la íntima y es uno de los protagonistas de la respuesta inmune inespecífica que se desarrolla a través de la producción de radicales libres, proteasas, factores del complemento y citocinas. Además tiene un papel importante en la respuesta inmune específica actuando como célula presentadora de antígenos a los linfocitos T9. La activación de receptores activados proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ) incrementan la expresión en el macrófago de un tipo de receptor barrendero (scavenger) como el CD36, que participa en la internalización de LDL oxidada y con ello en la transformación de los macrófagos en células espumosas10. Otros receptores inespecíficos, el SR-A, LOX-1 y SR-B1 también intervienen en la internalización de colesterol y transformación del macrófago en célula espumosa, proceso que se mantiene activo mientras la célula se encuentre en un medio rico en colesterol, independientemente de su contenido lipídico intracelular. Recientemente también se ha demostrado que en la captación de LDL oxidada mediada a través de los receptores barrendero, tienen un papel determinante las proteínas caveolin-1/annexin-2 y
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Niemann-Pick C1 like1 (NPC1L1)11,12. La acumulación excesiva de colesterol, si bien reduce la expresión de los receptores específicos de las LDL, no lo hace con respecto a los receptores barrendero, sobrepasándose la capacidad de alojamiento de colesterol en el interior de las vacuolas de las células espumosas, lo que conduce a la muerte de la célula a través de estímulos inflamatorios, apoptosis o por efecto citotóxico del material lipídico oxidado almacenado. Linfocitos En la lesión aterosclerótica se encuentran gran cantidad de linfocitos T. Los linfocitos T activados se hallan en prácticamente todas las etapas del desarrollo de la placa. Aparecen en la lesión muy precozmente, observándose ya junto a los macrófagos en la estría grasa. En estas fases existe una mayor proporción de macrófagos que de células T y de linfocitos T CD8+ que de CD4+, relación que suele invertirse conforme se produce el envejecimiento de la placa. La presencia de linfocitos T en la placa se produce conjuntamente con la de monocitos atraídos por las moléculas de adhesión VCAM-1. Éstas interactúan con proteínas de superficie expresadas específicamente en los linfocitos. Inicialmente la expresión de VCAM-1 es escasa, pero, conforme se produce la llegada sucesiva de monocitos y linfocitos, se favorece su expresión a través de la liberación de citocinas proinflamatorias del tipo de la interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) e interferón γ (IFN- γ). Los linfocitos CD4+, abundantes en la lesión madura, reaccionan frente a neoantígenos endógenos procedentes de células apoptóticas, LDL oxidadas y proteínas de choque térmico. Estos antígenos, así como otros de origen infeccioso (Chlamydia) son procesados por células presentadoras de antígenos en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o II. Estas células presentan los antígenos a los linfocitos CD4+, aunque solamente se genera su activación en presencia de una segunda señal llevada a cabo a través de moléculas coestimuladoras. Los linfocitos B activados por antígenos también pueden interactuar con las células T a través de ligandos, como el CD40L. La activación de los linfocitos T puede desencadenar su diferenciación en linfocitos T helper Th1 o Th2, produciendo predominantemente IFN-γ e IL-4 respectivamente. El IFN-γ estimula la actividad de las células presentadoras de antígenos, mientras que la IL-4 facilita la activación de los linfocitos B y la producción de anticuerpos. Los linfocitos B producen anticuerpos del tipo IgM o IgG que interactúan con antígenos de las LDL modificadas. Otros linfocitos como los natural killer (NK-T) también se encuentran presentes en la lesión aterosclerótica y, a diferencia de los CD4+, pueden producir tanto IFN-γ como IL-413,14. Células musculares lisas Las CML se nutren a partir de los elementos circulantes del torrente sanguíneo y de los vasa vasorum que aportan los nutrientes y el oxígeno desde la adventicia a las capas de células musculares más externas. Son componentes mayoritarios en las lesiones iniciales, donde pueden llegar a constituir hasta el 90% de los elementos celulares de la placa. Su presencia en la lesión disminuye conforme ésta va evolucionando, predominando la matriz extracelular. Inicialmente se encuen21

tran localizadas en la capa media; sin embargo, como consecuencia de factores quimiotácticos y moléculas mitógenas secretadas por el resto de las células presentes en la lesión, migran y sufren una diferenciación fenotípica que las transforman del fenotipo contráctil, no proliferativo, al fenotipo secretor con capacidad para producir proteínas de matriz extracelular (fibras elásticas, colágeno y proteoglucanos)15. Estos cambios ocasionan la activación de genes que codifican receptores de membrana para factores de crecimiento que son liberados en el medio, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), así como la propia capacidad de producirlos junto a otras moléculas como el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-I) y citocinas (factor transformador de crecimiento beta [TGF-β], IL-1). Por ello modulan no sólo su crecimiento, sino también el de los elementos celulares vecinos y contribuyen con la producción de matriz extracelular al engrosamiento de la pared. Los constituyentes de la matriz extracelular son fundamentalmente glucosaminoglucanos, proteoglucanos, colágeno, elastina, fibronectina, laminina, vitronectina y trombospondina. La matriz generada durante el proceso aterosclerótico es muy diferente a la existente en una arteria sana. En la lesión precoz, las fibrillas de fibronectina aparecen en la superficie de las CML mientras desaparece la laminina. La fibronectina promueve el fenotipo secretor, mientras que la laminina promueve el fenotipo contráctil. El PDGF se erige en el principal promotor de la proliferación y migración de las CML, como consecuencia del aumento de la expresión de su receptor en la superficie de estas células, y promueve, junto a otros factores de crecimiento, la producción de proteasas que degradan la matriz extracelular. Las CML con el fenotipo secretor expresan receptores scavenger, a través de los cuales captan e internalizan LDL oxidadas, lo que hace que puedan almacenar grandes cantidades de colesterol y transformarse en células espumosas. Éstas, al igual que los macrófagos, son estimuladas por una gran variedad de citocinas (IFN-γ, M-CSF, MCP-1 e IL-1) que liberan MMP como colagenasa y estromelisina que favorecen la degradación del colágeno y la elastina. Al mismo tiempo la acumulación intracelular de material lipídico, por su efecto citotóxico, puede llegar a producir la muerte celular ocasionando zonas de necrosis celular y depósitos extracelulares de lípidos característicos de las lesiones evolucionadas. El IFN-γ elaborado por linfocitos T induce la apoptosis de las CML al reducir e inhibir la síntesis de colágeno. Las CML son las encargadas de conferirle estabilidad a la placa aterosclerótica al sintetizar el colágeno, principal componente de la cubierta fibrosa. Las placas más vulnerables presentan un delgado casquete fibroso, un núcleo rico en lípidos, células inflamatorias, escasas CML y un número aumentado de vasa vasorum. Plaquetas Las plaquetas son elementos anucleados que desempeñan un papel trascendental en los acontecimientos trombogénicos y eventos clínicos agudos que se desencadenan como consecuencia de la rotura de la placa y la trombosis superpuesta (aterotrombosis). El protagonismo plaquetario suele ser escaso en las etapas iniciales de lesión endotelial. Durante estas fases, en las
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que las alteraciones estructurales y morfológicas del endotelio son aún esArteriosclerosis casas o están ausentes, puede observarse cierto grado de activación plaquetaEnfermedad cardiovascular ria que contribuye, a través de la Primera causa de muerte en España liberación de factores de crecimiento, a la hiperplasia de la íntima y el creciFactores de riesgo vascular miento de la placa. Estados más avanzados de lesión endotelial pueden condicionar a un mayor grado de Mayores: Menores: Emergentes: agregación y desarrollo acelerado de la tabaco, HTA, colesterol LDL, obesidad, sedentarismo, factores lipídicos, diabetes mellitus, HDL baja, dieta aterogénica, resistencia insulina, íntima. edad avanzada estrés socioeconómico, marcadores protrombóticos, La rotura de la placa inicia numeroantecedentes familiares proinflamatorios y factores raciales y genéticos sos acontecimientos trombogénicos protagonizados por la agregación plaquetaria y la trombosis. Las plaquetas se adhieren a componentes subendoteMecanismos celulares: Mecanismos moleculares: liales, el más importante de todos es el Células endoteliales, monocitos/macrófagos, LDL hidrolizadas y oxidadas, FT, MMP, linfocitos, células musculares lisas y plaquetas proteína transportadora Niemann-Pick C1 like1. colágeno, que es uno de los más intenradicales libres, óxido nítrico, VCAM-1, sos agonistas de la agregación plaquetaselectinas, PDFG ria. Las plaquetas son ricas en diversos componentes intracelulares que son alInestabilidad de la placa: macenados en gránulos específicos. Los Degradación enzimática de la capa fibrosa y de la matriz, pérdida de células endoteliales, vasa vasorum, adherencia plaquetaria, gránulos densos plaquetarios contienen inflamación y coagulación serotonina que produce una potente vasoconstricción local, adenosina difosfaTrombosis/aneurisma to (ADP) y calcio. Los denominados gránulos alfa son lugar de almacenaFig. 2. Etapas principales en el desarrollo del proceso aterosclerótico. HTA: hipertensión arterial; LDL: lipomiento de proteínas adhesivas como el proteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad; FT: factor tisular; MMP: metaloproteinasas; fibrinógeno, la fibronectina, el factor VCAM-1: molécula de adhesión vascular-1; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas. de Von Willebrand, la trombospondina, la vitronectina y factores de coagulación, entre los que se encuentran el brosa de la placa aterosclerótica desempeñan un papel funfactor V, XI, la proteína S, así como también el PAI-1. damental en el desarrollo de los acontecimientos vasculares Asimismo, contienen proteínas promotoras del crecimiento agudos, favoreciendo la generación del trombo fijo y oclusicomo el PDGF, la betatrombomodulina y el factor 4 plavo de plaquetas y fibrina16,17. quetario (PF-4). Estos componentes biológicamente activos son secretados durante la fase líquida tras la activación plaquetaria y se erigen en estímulos muy potentes para la agregación de nuevas plaquetas. Al mismo tiempo se expresan en Mecanismos moleculares su superficie moléculas de adhesión como P-selectina, que induce la adhesión de la plaqueta a células como los neutróEl endotelio vascular forma una barrera relativamente imfilos, macrófagos y linfocitos presentes en la placa, y la intepermeable en condiciones normales. No obstante, en las bigrina IIb/IIIa, que son ligandos para glucoproteínas adhefurcaciones de los vasos, el flujo sanguíneo tiende a formar rentes circulantes del tipo del fibrinógeno, fibronectina, turbulencias a causa de las distintas fuerzas ejercidas sobre el vitronectina, trombospondina y el factor de von Willebrand, fluido en movimiento. Cuando a estos factores mecánicos se que inician la interacción plaquetaria. La activación plaqueañaden los diferentes FRV (hipertensión arterial, hiperlipitaria se acompaña de cambios en su morfología que facilita el demia, diabetes mellitus), agentes inductores de la aterogécontacto plaqueta-plaqueta, y se traduce en una adherencia nesis, puede producirse una lesión endotelial que dará lugar más eficaz. Los cambios de forma también favorecen el reaa un aumento de la permeabilidad a las LDL y posteriorlineamiento de los componentes fosfolipoproteicos de la mente a un fenómeno de defensa. Dichos factores hemodimembrana plaquetaria, lo que permite su actuación como námicos y bioquímicos tienen capacidad de producir estrés procoagulantes de superficie. La rotura de la placa, además oxidativo intracelular, desequilibrio dinámico en las concende iniciar el depósito plaquetario en la zona lesionada, inicia traciones de lipoproteínas entre el plasma y la íntima, oxidala cascada de la coagulación que da lugar a la generación de la ción de las lipoproteínas, reclutamiento de monocitos en la trombina, que es un potente y eficaz coadyuvante del reíntima e ineficacia del proceso de transporte invertido del clutamiento plaquetario además de catalizar la formación y colesterol mediado por las HDL (fig. 2). polimerización de la fibrina. Los acontecimientos que se deLas lipoproteínas aterogénicas penetran en el endotelio sencadenan tras la fragmentación y rotura de la cubierta fiintacto y en la pared arterial. Posteriormente se secretan di2500
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ferentes proteínas endoteliales que atraen al monocito cuya misión es retomar el exceso de LDL acumulado en el espacio subendotelial, transformándose en células espumosas (mecanismo defensivo), pero cuando es sobrepasada su capacidad de almacenamiento de colesterol, entra en un proceso de muerte celular o apoptosis con liberación de factores proaterogénicos que tienen un papel determinante en el aceleramiento del proceso aterosclerótico. Sin embargo, existen pruebas que sustentan la hipótesis de que la progresión de la lesión aterosclerótica es episódica, con períodos de actividad seguidos de otros de latencia, lo que sugiere la posibilidad de estar ante la presencia de un proceso de características reversibles. Por tanto, la estría grasa, primera lesión aterosclerótica visible, probablemente aparece y desaparece, dependiendo de los estímulos locales presentes en la pared arterial18,19.

lulas endoteliales podrían ser los primeros agentes de modificación de las lipoproteínas apo B durante el cruce del endotelio23,24. No se han detectado evidencias de transporte activo de las lipoproteínas a través del endotelio, lo que sugiere que el movimiento bidireccional desde el plasma al espacio subendotelial y viceversa se produce a favor de un gradiente de concentración. Sin embargo, durante la aterogénesis se presentan acumulaciones focales de lipoproteínas apo B en la íntima, probablemente debido a que éstas están parcialmente inmovilizadas por distintas asociaciones con la matriz extracelular de la íntima y, por ello, se consideran lipoproteínas modificadas25. Modificaciones de las lipoproteínas por interacción con la íntima

Acumulación intracelular y extracelular de lípidos Formación de complejos e hidrólisis. Los proteoglucanos en la pared vascular son componentes del espacio pericelular de todas las células y de la matriz extracelular de los tejidos. El versicán es el La deposición de lipoproteínas ricas en colesterol (lipoproproteoglucano más abundante de la matriz extracelular de la teínas apo B) en la íntima y su subsiguiente modificación paíntima arterial, y el biglicán se encuentra anclado en la memrece ser una condición necesaria para el desarrollo de la brana de las células del endotelio y de la musculatura lisa. Eslesión aterosclerótica. Una variedad de éstas, las LDL petos polímeros son capaces de presentar interacciones con un queñas y densas que poseen un menor contenido de fosfolígran número de proteínas (la apo B 100 entre otras), a través pidos y colesterol libre en su superficie, parece ser un excede asociaciones con segmentos peptídicos ricos en los amilente marcador de la susceptibilidad a presentar enfermedades noácidos lisina y arginina. El versicán puede formar in vitro cardiovasculares, ya que los proteoglucanos de la íntima tienen distintos tipos de complejos con las LDL, desde complejos una mayor afinidad por esta subpoblación de las LDL y son fácilmente disociables hasta grandes agregados insolubles, captadas de una manera más eficiente por los macrófagos, adeconvirtiéndose la LDL en una partícula modificada, lo que más de presentar una mayor vulnerabilidad a la oxidación por limita su capacidad para regresar al plasma y aumenta su suslos radicales libres20,21. ceptibilidad a la acción de enzimas hidrolíticas, que fragOtro tipo, la LDL electronegativa (LDL [–]) con alto mentan la apo B 100 en polipéptidos y a los fosfolípidos en contenido en oxisteroles por oxidación, es citotóxica para las lisolecitina y ácidos grasos26,27 (tabla 3). células endoteliales y representaría a las partículas que han regresado al plasma después de ser oxidadas en el espacio exOxidación de las lipoproteínas. La oxidación de los ácidos tracelular. Podría tener en el futuro un valor diagnóstico al grasos poliinsaturados y colesterol de las lipoproteínas por reflejar una medida de la prevalencia de los fenómenos oxilos radicales libres lleva a la formación de diversos productos dativos22. Puesto que es posible aislar de la íntima arterial, con un que modifican a la apo B 100 y que actúan como agentes noendotelio intacto, partículas análogas a las LDL y lipoprocivos sobre diversas células de la pared arterial. Entre estos teínas de muy baja densidad (VLDL) plasmáticas, debe deproductos derivados de la oxidación de ácidos grasos poliinducirse que el endotelio es sólo una barrera parcial para la saturados se encuentran el dialdehido malónico y el hidroxientrada de las lipoproteínas, y se ha demostrado que la pernoneal, que reaccionan rápidamente con los grupos épsilonmeabilidad es inversamente proporcional al diámetro de las amino de las lisinas de la apo B 100, haciendo más negativa partículas. Se han propuesto dos vías para la llegada de las lia la lipoproteína. Entre los de la oxidación del colesterol, los poproteínas al espacio subendotelial, una transcelular y otra interceTABLA 3 Modificaciones de las lipoproteínas por interacción con la íntima lular. En la superficie luminal del endotelio, las lipoproteínas plasFactor molecular Mecanismo Efecto aterogénico máticas parecen ser internalizadas LDL oxidadas, LDL pequeñas Penetran en la íntima Deposición LDL en la íntima en vesículas formadas en la memy densas y LDL electronegativa brana plasmática que, al cerrarse, Proteoglucanos de la íntima Complejos Las lipoproteínas modificadas son (versicán y biglicán) ancladas en la íntima capturan un pequeño volumen de LDL-proteoglucanos: lipoproteínas modificadas plasma que es transportado hacia la Enzimas hidrolíticas Hidrólisis de lipoproteínas modificadas: Inhiben la relajación vascular (NO), membrana basal de la célula, donde polipéptidos, fosfolípidos, lisolecitina inducen la expresión de moléculas de y ácidos grasos. adhesión, factores de crecimiento, se vacían en el espacio subendoteproliferación y quimiotactismo lial. La segunda vía la constituye un Radicales libres, hemina Oxidación de LDL Internalización de lípidos por el macrófago: formación de células espumosas y apoptosis sistema de poros intercelulares. LDL: lipoproteínas de baja densidd; NO: óxido nítrico. Tanto en una como en otra, las cé23
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oxiesteroles son especialmente tóxicos sobre las células del endotelio28. Las LDL contienen pequeñas cantidades de antioxidantes liposolubles como la vitamina E, retinol, ubiquinona y otros, capaces de interrumpir las reacciones en cadena asociadas con la oxidación por vía de los radicales libres. En el plasma es prácticamente imposible oxidar las LDL y esto se debe a que, además de los antioxidantes liposolubles asociados a las lipoproteínas, existen altas concentraciones de antioxidantes hidrosolubles como la vitamina C, ácido úrico, albúmina y ceruloplasmina. Por el contrario, cuando las lipoproteínas apo B se encuentran en la íntima, las condiciones son más propicias para la oxidación. Además, la asociación a proteoglucanos incrementa la velocidad con que las LDL son oxidadas y captadas por los macrófagos y las células de la musculatura lisa29,30. Por su parte, los macrófagos generan anión superóxido, un radical libre que se convierte en peróxido de hidrógeno y finalmente, por acción de la mieloperoxidasa, en ácido hipocloroso, el cual a su vez induce la oxidación de proteínas, acumulándose los productos derivados en las lesiones arteriales31,32. Otro posible agente prooxidante que puede tener significado biológico es la hemina. Esta molécula es el producto de degradación de la hemoglobina cuando se produce la hemólisis en lugares de turbulencia, así como en sitios de microhemorragias que ocurren frecuentemente en las lesiones ateroscleróticas. Más aún, la hemina tiene especial afinidad por las LDL, y en presencia de peróxido de hidrógeno las oxida fácilmente33. Una vez que las LDL han formado complejos reversibles e irreversibles con los proteoglucanos arteriales de la íntima, y han sido expuestas a las reacciones de hidrólisis y oxidación, son internalizadas por los macrófagos derivados de los monocitos y por células de la musculatura lisa que han migrado desde la media, dando lugar a las células espumosas. Éstas son características de las lesiones ateroscleróticas y reciben su nombre por el aspecto vacuolado que presentan en las preparaciones histológicas. Las vacuolas están llenas de lípidos, principalmente ésteres de colesterol, colesterol libre, triglicéridos y fosfolípidos34,35. La internalización de las LDL nativas que se realiza a través de la vía del receptor específico apo B/E conduce a una acumulación de colesterol porque la célula, ante la captación del colesterol de estas LDL, disminuye la expresión de receptores e inhibe a la actividad enzimática de la HMG CoA reductasa. Sin embargo, las LDL oxidadas son reconocidas por un receptor no específico cuya funcionalidad no se modifica por la entrada de colesterol a la célula y son internalizadas continuamente. Algo similar ocurre en pacientes diabéticos, en donde la glucosilación no enzimática de las proteínas, como la apo B 100, provoca su reconocimiento por estos receptores no regulables caracterizados por su baja especificidad. La expresión del gen que codifica al receptor scavenger aumenta durante la transformación de monocito a macrófago y de este a célula espumosa, lo que sugiere que el macrófago, a medida que se carga de lípidos de forma insaciable, entra en un proceso irreversible de conversión que desencadena su posterior apoptosis36.
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Las LDL son hidrolizadas en los lisosomas y metabolizadas por el macrófago, pero el colesterol libre, cuando excede de ciertas concentraciones intracelulares, es citotóxico y puede llevar a la lisis celular. Para evitarla, los macrófagos reesterifican el colesterol con ácidos grasos y de esta forma puede ser disuelto junto con triglicéridos y fosfolípidos en las vacuolas típicas de las células espumosas. Es decir, que la vacuolización de los macrófagos es un mecanismo de defensa para evitar la lisis celular por la entrada excesiva de LDL y, consiguientemente, de colesterol. Sin embargo, esto es una solución temporal, ya que al seguir captando LDL modificadas saturará su capacidad de neutralizar colesterol libre, y se iniciará el fenómeno apoptótico, probablemente debido a la citotoxicidad del exceso de lípidos acumulados en sus vacuolas. La apoptosis de las células espumosas conlleva la presencia continuada de factores que promueven la aterogénesis, como el factor tisular (FT) y las MMP ante la presencia de FRV progresando la placa hacia el estadio de lesión complicada37. La eventual formación de centros necróticos en los ateromas es producto de la lisis de las células espumosas que han saturado su capacidad de control sobre el colesterol libre. El macrófago también puede capturar por otras vías, como la fagocitosis, diversas lipoproteínas apo B modificadas por hidrólisis u oxidación38,39. Recientemente ha sido demostrado que la proteína transportadora NPC1L1 desempeña no sólo un papel determinante en la absorción intestinal de colesterol, sino que interviene también en la captación de LDL oxidadas por los receptores barrenderos12. Aterogenicidad relacionada con la modificación de las lipoproteínas apo B Acción proaterogénica de las LDL oxidadas (tabla 4). La oxidación de las LDL da lugar a la formación de nuevos epítopos antigénicos en las lipoproteínas apo B. Dicha expresión puede ser reconocida como extraña por los linfocitos T presentes en las lesiones ateroscleróticas, y constituirse en desencadenante de una reacción inflamatoria crónica40. No obstante, la gran variedad de productos biológicos activos producidos por la acción de los radicales libres sobre las lipoproteínas apo B no permiten asignar estos efectos a estructuras definidas y por ello, los antígenos formados durante la oxidación de las LDL permanecen aún sin identificar41.
TABLA 4

Acción proaterogénica de las LDL oxidadas
Etapas del proceso aterógeno Alteran la vasodilatación endotelial Estimulan la producción endotelial de moléculas de adhesión de linfocitos y monocitos Promueven la diferenciación de monocitos en macrófagos Estimulan la producción de quimiocinas y factores de crecimiento Estimulan la secreción de citocinas por los macrófagos Agentes moleculares Óxido nítrico Moléculas de adhesión, citocinas, selectinas, VCAM-1, MCP-1, NF-κβ M-CSF PDGF Interleucina 1, TNF, interferón gamma

VCAM-1: molécula de adhesión vascular-1; MCP-1: proteína quimiotáctica monocitaria 1; NF-κβ: factor nuclear-κβ; M-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF: factor de necrosis tumoral.

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La principal enzima responsable de estrés oxidativo en el tejido vascular es la NAD(P)H-oxidasa. La actividad de esta enzima está elevada en el tejido de la placa aterosclerótica y es estimulada por la angiotensina II y otras sustancias, tales como la trombina, el PDGF y el TNF-alfa42,43. Las LDL oxidadas intervienen prácticamente en todas las etapas del proceso de formación de la lesión aterosclerótica de esta manera44-46: 1. Alteran la vasodilatación dependiente del endotelio cuyo agente principal es el NO que tiene importantes propiedades antiaterogénicas. Los vasos ateroscleróticos responden con una vasoconstricción paradójica a la estimulación con un mediador químico de la secreción de Fig. 3. Placa complicada. La rotura o simple erosión de la placa puede desencadenar, al exponer el conteniNO, la acetilcolina, signo de disfundo del núcleo rico en lípidos y fator tisular (FT), la agregación plaquetaria, trombosis y oclusión secundaria ción endotelial que mejora después tras la activación de la vía del FT. Estos hechos son los responsables de los acontecimientos clínicos cadel tratamiento combinado con hiracterísticos de los episodios isquémicos agudos. Imagen modificada de página web EMSA.LDL: lipoproteínas de baja densidad; CML: células musculares lisas. polipidemiante y antioxidante, lo que expresa el efecto de las LDL sobre la función endotelial47. Inestabilidad de las placas ateroscleróticas 2. Estimulan la producción endotelial de moléculas de adhesión celular de linfocitos y monocitos, la liberación de citocinas como las selectinas y la VCAM-1 y generan MCP-1 por Los componentes de la placa aterosclerótica son una capa las CML y células endoteliales. En este sentido, hay que desfibrosa compuesta de CML, una matriz de colágeno y un nútacar el papel que representa la activación del NF-κB48. cleo lipídico consistente en células espumosas y lípidos procedentes de la degradación de estas células. La estabilidad de 3. Promueven la diferenciación de monocitos en macróuna placa se basa en la integridad de la placa fibrosa y la refagos, aumentando la expresión de M-CSF49. sistencia de los materiales de la matriz extracelular. 4. Estimulan la producción de quimiocinas y factores de Las superficies de las lesiones complicadas pueden concrecimiento: PDGF y el factor de crecimiento básico de los vertirse en trombogénicas debido a la pérdida de las células fibroblastos, que provocan la proliferación y migración de las CML hacia la íntima, las cuales sintetizan colágeno y proendoteliales y a la exposición del espacio subendotelial. Las teínas de la matriz extracelular, principal componente de la plaquetas se adhieren a esta superficie expuesta, promoviencapa fibrosa de las placas46. do la formación del trombo. De forma alternativa, se forma 5. Estimulan la secreción de citocinas por los macrófauna fisura en las placas inestables y la sangre diseca la pared gos, que son importantes mediadores de las señales entre céde la arteria, lo que conduce a la formación de un trombo lulas que modulan las respuestas proinflamatorias50,51. mayor (fig. 3). Las placas de ateroma pueden llegar a crecer de forma Acción proaterogénica de las lipoproteínas modificadas muy importante y a pesar de ello permanecer silentes duranpor hidrólisis. Los productos derivados de las modificaciote décadas o producir únicamente signos de cardiopatía isnes hidrolíticas de las lipoproteínas apo B tienen también un quémica estable. La mayoría de las lesiones que desencadeefecto aterosclerótico. Se ha observado la presencia de fosnan la aparición de un síndrome coronario agudo (SCA) son folipasa A2 secretora, que hidroliza los fosfolípidos de la placas que ocasionan estenosis de menos del 50% de la luz LDL en la íntima y en la media, produciendo lisolecitina, del vaso y que tras su rotura provocan la oclusión trombótique inhibe la relajación mediada por NO52,53. La presencia ca, y sólo en un porcentaje menor de casos aparece un coágulo en una placa muy estenótica. Esto último se produce de fosfolipasas extracelulares en la pared arterial contribuye cuando concurren varios FRV como hiperlipidemia, diabetes de una forma importante al desarrollo de la lesión vascular. mellitus o hábito tabáquico55. En consecuencia, el principal La lisolecitina induce la expresión en la superficie de células determinante del SCA es la composición de la placa; en este endoteliales de moléculas de adhesión de los monocitos, de sentido en las arterias coronarias se ha demostrado una relaPDGF, de factor de crecimiento endotelial (EGF), de citoción entre la intensidad de la neovascularización por vasa vacinas que inducen migración y proliferación de las CML y sorum y la gravedad de la enfermedad aterosclerótica, lo cual de IL-8, con propiedades quimiotácticas para los macróindica que este sistema de pequeños vasos nutricionales de fagos54.
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pared delgada podrían participar en la aterogénesis como reguladores de la progresión e inestabilidad de la placa56. Degradación enzimática de la matriz extracelular de la placa Una característica fundamental de la respuesta inflamatoria, independientemente del lugar donde se desarrolle, es el aumento de la actividad enzimática con capacidad de degradar el tejido conectivo extracelular, causando destrucción y comprometiendo su integridad fisiológica. En su mayoría, estas enzimas que degradan colágeno y proteoglucanos son secretadas por los macrófagos. Dicho efecto se ve favorecido en áreas cerradas como la íntima de la pared arterial. La destrucción de la matriz extracelular puede contribuir a provocar las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis al incrementar la inestabilidad de las placas ateroscleróticas. El equilibrio entre la síntesis y la degradación de la matriz extracelular puede determinar la integridad de la envoltura y la estabilidad de la placa. Este equilibrio se ve afectado por células y procesos inflamatorios en las etapas tardías de las lesiones complicadas en que los linfocitos T infiltran la lesión. Los linfocitos T activados de la placa a través de la producción de citocinas actúan sobre las CML y originan disminución de la síntesis de colágeno intersticial e inhiben la proliferación de CML. Los monocitos/macrófagos producen enzimas proteolíticas que degradan el colágeno y debilitan la capa fibrosa de las placas, lo que contribuye a su inestabilidad y rotura. Tienen una particular importancia las MMP, como las colagenasas intersticiales MMP-1, MMP-13 y la MMP-9. Las citocinas inflamatorias del interior de la placa, como la IL-1, el TNF y el CD154, un homólogo del TNF-alfa de la superficie celular (también conocido como ligando CD40) pueden estimular la expresión de las MMP en los macrófagos y en las CML. Las placas excéntricas tienen más tendencia a romperse o ulcerarse en las zonas de unión a la pared, región que se conoce con el nombre de “hombro de la placa”, donde el casquete fibroso es más fino y muestra una mayor infiltración de células inflamatorias57. Las señales de las células T a través del CD40 y su ligando CD40L pueden desempeñar un importante papel en la rotura de la placa aterosclerótica. Las células T activadas expresan el CD40L, una molécula del tipo del TNF, en su superficie. Las células vasculares y los macrófagos pueden expresar el CD40L, así como su receptor CD40, concretamente en el hombro de la placa, donde también se han identificado células endoteliales, CML, macrófagos y, lo que es más destacable, FT. Las células T pueden desempeñar un importante papel en la activación de la expresión de FT por los monocitos, lo que conduciría a un estado procoagulante al producirse la rotura de la placa58. El FT aumenta con los FRV de la enfermedad aterosclerótica y disminuye con el control de los mismos de forma paralela a como ocurre con la trombogenicidad, por lo que parece ser un componente esencial en el estado de hipercoagulabilidad de la sangre. Este factor parece que proviene de la sangre, transferido en partículas de polimorfonucleares y monocitos a las plaquetas59. Así, los FRV aterogénicos activan al monocito y éste liberará FT que activa el sistema de la coagulación, provocan2504
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do un estado de hipercoagulabilidad que se traducirá en la formación de coágulos preferentemente en las zonas sin endotelio con estenosis avanzadas. Recientemente se ha podido comprobar que la inhibición del FT o de elementos de la vía del FT (factores VIIa y Xa o trombina) con fármacos antitrombóticos tiene un efecto terapéutico beneficioso sobre la aterotrombosis60. La secreción de FT y de las MMP, factores muy importantes en este estadio de la aterogénesis, se considera que se produce cuando el macrófago entra en un proceso de muerte celular, ya que se ha observado la expresión de caspasa 3 en placas ateromatosas de enfermos con SCA, lo que probablemente representa un marcador de este fenómeno apoptótico61. Transporte invertido del colesterol mediado por las HDL La importancia de la HDL en la progresión de la placa aterosclerótica radica en que uno de sus mecanismos de acción es ayudar al macrófago a disminuir su contenido lipídico y sugiere que sea posible la modificación del fenómeno apoptótico mediante variaciones de la concentración sanguínea de HDL. Recientemente se ha demostrado que los PPAR, implicados en la regulación de la adipogénesis, el balance energético, el metabolismo lipídico y la homeostasis de la glucosa, inducen la expresión de apo A-I y apo A-II, y consecuentemente, a un aumento de HDL. La administración de agonistas de los PPAR aumentan los niveles de las HDL, traduciéndose en una disminución de macrófagos y reducción de las MMP. Ello sugiere que puede existir un grado de reversibilidad en los acontecimientos desencadenados en la pared vascular ante concentraciones elevadas de HDL61.

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Medicine 2005; 9(38): 2495-2505

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