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31-10 Farmacología de La Secreción gástrica

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Dra.

Milanés

FARMACOLOGÍA ESPECIAL

31/10/2007

Farmacología de la Secreción Gástrica: La esofagitis por reflujo, la ulceración gastroduodenal y la gastropatía por AINES, aunque surgen de circunstancias etiológicas muy diferentes, en ellas se producen lesiones ulcero-erosivas en las porciones de la mucosa digestiva bañadas por el ácido gástrico. La aparición de estas lesiones mucosas se debe a un desequilibrio entre los agentes irritativos locales (secreción ácida gástrica, infección por Helicobacter pylori…) y los mecanismos protectores (Secreción de moco, HCO3-, NO, PGE2, PGI2… Los tres últimos son esenciales en la regulación de todos los factores involucrados en la defensa de la integridad de la mucosa). La esofagitis por reflujo y la úlcera gastroduodenal se deben a diversas etiologías que favorecen la acción lesiva del HCl, como sobretodo en el caso de la úlcer la infección por H. Pylori, que favorece la migración de leucocitos a mucosa gástrica produciendo una inflamación de la misma. La gastropatía por AINEs (el paracetamol no la produce) se debe a que dichos agentes inhiben la ciclooxigenasa, tanto la cox-1 como la cox-2. La cox-1 es una enzima constitutiva que tienen todas las células e interviene en procesos fisiológicos, como el mantenimiento del flujo renal y de la mucosa gástrica en condiciones óptimas. Esta implicada en la producción de PGE2 y PGI2 que protegen la mucosa, aumentando la secreción de moco y disminuyendo la de ácido. En cambio cox-2 sólo se encuentra en procesos patológicos. La mayoría de los AINEs inhiben ambas enzimas, por lo que al afectar a la cox-1 se disminuye la síntesis de PG protectoras de la mucosa actuando como fármacos proulcerosos. Secreción de Ácido Clorhídrico (HCl) por la célula parietal: • • La Célula parietal contiene Anhidrasa carbónica, encargada de la síntesis de ácido carbónico, que da por hidrólisis bicarbonato y protones. El bicarbonato (HCO3-) es excretado al plasma mediante un intercambio por un Cl-. El Cl- es secretado activamente a la luz gástrica saliendo acompañado por K+. • La Célula parietal además está equipada con un bomba ATPasa H+/K+, que introduce K+ a la célula procedente de la luz gástrica y saca protones a ésta. Esta bomba es la diana de muchos de los tratamientos antiácido.

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Factores endógenos que regulan la bomba de protones: De forma fisiológica la bomba está regulada por una serie de factores: 1. Acetilcolina: Producida por las terminales nerviosas vagales. Activa la fosfolipasa A2 a través de receptores muscarínicos de la membrana de la célula parietal. De esta forma, produce IP3. El IP3 libera calcio intracelular y aumenta sus niveles citosólicos. Así este calcio actúa como segundo mensajero, estimulando a proteinkinasas que Activan la bomba de protones, por lo que favorece la secreción de HCl. 2. Gastrina: Es una hormona intestinal que se une a receptores específicos de la célula parietal y activa la bomba de protones por el mismo mecanismo que la acetilcolina, favoreciendo la secreción gástrica. 3. Histamina: Actúa a través de receptores H2. Aumenta la actividad de la adenilatociclasa, formando AMPc que es un segundo mensajero que activa a proteínkinasas, activando la bomba y favoreciendo la secreción. 4. PGs: Inhiben la adenilatociclasa, por lo que disminuyen la formación del AMPc. Inhiben la bomba de protones y restringen la secreción. Por lo tanto, los tres primeros factores son Proulcerosos y el cuarto, las PGs, son protectores de la mucosa.

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Tratamiento de la secreción gástrica: En función del mecanismo de acción tenemos: 1. Inhibidores de la secreción gástrica: a. Antihistamínicos H2 b. Inhibidores de la bomba de protones. 2. Neutralizantes de la secreción gástrica: a. Antiácidos 3. Protectores de la mucosa: Protegen la mucosa del HCl. 4. Erradicadores del H.Pylori: Para el tratamiento de la infección por H.Pylori se utilizan antibióticos. Los más usados son Claritromicina + Amoxicilina (+ Omeprazol, que no es un atb) Antihistamínicos H2 En el tratamiento de la úlcera gastroduodenal, lo más efectivo son los Inhibidores de la bomba de protones (o IBPs a partir de ahora). Esto es así porque los IBPs inhiben el final del proceso (sin bomba no hay secreción que valga, mientras que si inhibes la histamina puede llegar la gastrina o la acetilcolina y joderte el invento). Los antihistamínicos H2, como su nombre indica, inhiben a los receptores de histamina, por lo que ésta no puede actuar sobre la mucosa. Aun así nos quedan las otras dos vías (gastrina y acetilcolina) sin cubrir. Hace unos años estos fármacos eran los más usados, pero hoy día se prefieren totalmente los IBPs. Tipos de Antihistamínicos H2: Los más antiguos son CIMETIDINA y la RANITIDINA. Luego tenemos otros como FAMOTIDINA y NIZATIDINA, de nueva generación con la ventaja de menos efectos indeseables. Acciones de los Antihistamínicos H2: Son Antagonistas Competitivos de los receptores H2 de la célula parietal de la mucosa gástrica. Inhiben la secreción basal de ácido. Farmacocinética: Todos son activos por vía oral y circulan en sangre libres sin unirse a proteínas. Su metabolismo es hepático, y se excretan ya inactivos por vía renal. Se excretan por dos mecanismos: Secreción tubular y filtrado glomerular. Esto último es importante, ya que en caso de insuficiencia renal, a pesar de que se metabolizan en hígado, parte se 3

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pueden filtrar activos. Esto condiciona la posible acumulación del fármaco en situaciones de insuficiencia renal, lo que prolongaría sus efectos. Reacciones adversas: Los efectos secundarios son poco frecuentes. En ocasiones aparecen diarreas, o tolerancia si se dan en episodios prolongados. También pueden aparecer síntomas de origen central, por la inhibición de los receptores H2: cefalea, desorientación, mareos… La cimeticina tiene una acción especial por la que ha dejado de usarse, tiene acción antiandrogénica, que produce galactorea y ginecomastia en hombres y disminución de la libido en mujeres. Además los dos antihistamínicos H2 más antiguos (cimetidina y ranitidina) se comportan interaccionando con algunos fármacos: anticoagulantes y antidepresivos, inhibiendo su metabolismo por lo que aumentan su efecto. En conclusión, los antihistamínicos H2 no se usan actualmente en el tratamiento de la úlcera gatrointestinal. En cambio si que se utilizan en el reflujo gastroesofágico RGE) Inhibidores de la bomba de protones IBPs: El fármaco más conocido de este grupo es el OMEPRAZOL. Aunque existen otros como lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol. Son fármacos muy similares entre si con una eficacia similar. Mecanismo de acción: Los IBPs se comportan como bases débiles, en el estómago hay un medio ácido por lo que se ionizan allí. La membrana celular es lipídica por lo que las sustancias ionizadas no la atraviesan. Por eso estas moléculas requieren una cápsula o recubrimiento entérico, para atravesar el estómago y llegar al intestino sin ionizar y ser absorbidas allí. Los IBPs se van a acumular en la célula parietal de la mucosa gástrica, esto es así porque dicha célula posee carácter ácido, por lo que los IBPs se ionizan al entrar en ella y no pueden salir (se acumulan dentro), esto es lo que permite que sean activos. Los IBPs se unen de forma covalente (unión irreversible) a la bomba de protones y la inhiben, teniendo mucha afinidad por ella. De esta forma inhiben la secreción ácida basal y estimulada. Para que la bomba vuelva a funcionar y se recupere la secreción se han de fabricar nuevas ATPasas. 4

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Farmacocinética: El metabolismo de los IBPs es hepático y su eliminación es por orina. Reacciones adversas: Los efectos secundarios son infrecuentes, por lo que son fármacos seguros. En ocasiones pueden aparecer efectos indeseables a nivel central (cefaleas, mareos…) o gastrointestinal (náuseas, diarreas…). Ocurren raras veces y no revisten gravedad ninguna. En conclusión, los IBPs se utilizan en el tratamiento de la úlcera gastroduodenal, asociados a antibioticos. También se pueden usar en el reflujo gastroesofágico, aunque podemos elegir usar los antihistamínicos H2 según el protocolo del hospital. Antiácidos: Otra forma de inhibir la secreción ácida que causa úlceras y el reflujo son los antiácidos. Actualmente son poco útiles, aunque antes se utilizaban mucho. Los antiácidos son sales que neutralizan el ph ácido (el ácido clorhídrico) del estómago, pero son sólo un tratamiento sintomático. Sólo si se siente acidez, se puede tomar alguno. Dentro de los antiácidos tenemos el hidróxido de magnesio (que produce diarrea), y el hidróxido de aluminio (que produce estreñimiento). En su caso habría que realizar una mezcla de ambos. El bicarbonato sódico es menos utilizado aún, al contrario que los otros éste sí que se absorbe pudiendo desencadenar una alcalosis si se toma de forma constante. Protectores de la mucosa gástrica: Son poco útiles. Dentro de este grupo están las sales de bismuto, con gran afinidad por el nicho ulceroso, donde forman quelatos con el moco, e impiden la acción del ácido, promoviendo la regeneración de la úlcera. Parece ser que poseen en este sentido un cierto efecto antibacteriano, pero poseen efectos indeseables como son la encefalopatía por bismuto y el ennegrecimiento de la lengua. Otro protector de la mucosa es el sucralfato, un polisacárido que forma un gel con el mocvo e impide así la acción del ácido. El almagato también es de este grupo. En conclusión los fármacos de este grupo son en general bien tolerados pero bastante inútiles. Análogos de las prostaglandinas: 5

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Las prostaglandinas poseen un efecto protector sobre la mucosa porque actúan inhibiendo la bomba de protones así como estimulando la secreción de moco, la vascularización del epitelio mucoso, la secreción de bicarbonato, etc… El misoprostol es el análogo de las prostaglandinas más conocido. Actúa igual que éstas: aumenta el moco, la vascularización del epitelio mucoso, la secreción de bicarbonato, etc… Algunos AINEs llevan asociado el protector y así evitan sus efectos secundarios sobre la mucosa gástrica. El misoprostol se administra vía oral y se elimina por orina. Se utiliza el la profilaxis de la úlcera gastroduodenal, en pacientes que están siendo tratados con AINEs. Pueden producir dismenorreas y abortos. En la práctica se suele recurrir más a los IBPs como siempre depende del protocolo. Anticolinérgicos: La pirenzepina es el fármaco por excelencia dentro de este grupo y actúa como antagonista de los receptores muscarínicos, en concreto sobre M1. No posee ventajas sobre los IBPs, sino todo lo contrario, posee varios inconvenientes: No son tan potentes, y poseen todos los efectos secundarios de los antagonistas muscarínicos (atropina, por ejemplo), como son: visión borrosa, aumento de la presión intraocular, estreñimiento, retención urinaria… Estos fármacos casi no se usan para tratar la secreción gástrica. Tratamiento del Helicobacter Pylori: Por último, el tratamiento actual de la úlcera gastroduodenal pasa por la erradicación de la infección por H.Pylori. Éste es el tratamiento más efectivo, y en él se utilizan antibióticos, muchas veces en combinación para evitar las resistencias. Según la profesora, se usan Amoxicilina (de primera elección) junto a claritromicina o metronidazol. Siempre hay que dar IBPs junto con ellos. Así un mínimo de dos semanas remiten un 90% de las úlceras. En el tratamiento del RGE (reflujo gastroesofágico) mencionó que se pueden usar antihistamínicos H2 o IBPs en función del protocolo del hospital.
Fin de la Clase Un besazo para Mi Elisa que la quiero un montón, mua!! Pedro De La Rosa Jiménez

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