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Neuropatología Tumoral

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PATOLOGÍA NEUROLÓGICA TUMORAL Introducción: Aspectos Morfológicos y Sistema Nervioso Funcionales del

Dentro del organismo, el sistema nervioso tiene un rol clave, pues es el sistema que se encarga de controlar nuestra homeostasis, y mantiene a nuestro cuerpo en equilibrio con su medio externo e interno, recibiendo señales, las cuales integra para poder dar la respuesta adecuada ante variaciones que pueden ser negativas y potencialmente perjudiciales para nuestro organismo. En este trabajo revisaremos primero los aspectos morfológicos normales del sistema nervioso, tanto a nivel macro como microscópico, y después revisaremos toda la patología tumoral, dando énfasis a la morfología, y mencionando también algo de diagnóstico y tratamiento de los distintos tumores a) Anatomía del Sistema Nervioso Para efectos prácticos, el sistema nervioso se divide en sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP): Sistema Nervioso Central: Compuesto por el encéfalo y la médula espinal. Recibe este nombre debido a su gran complejidad histológica y funcional, debido a que aquí se integran todas las respuestas provenientes de los distintos tipos de aferencias. En la figura 1 podemos revisar la esquematización del sistema nervioso.

Fig 1: Estructuras del sistema nervioso

La médula espinal se encuentra ubicada dentro del canal vertebral, nace a nivel del foramen magnun ubicado en la base del cráneo, y se extiende hasta aproximadamente a nivel de las vértebras L2L3. Se origina bajo el bulbo raquídeo, en donde es bastante ancha respecto a sus otras porciones, terminando a nivel del cono medular, ubicado entre L2-L3, en donde se forma la cauda equina, correspondiente a los nervios lumbares y sacros que salen or los agujeros vertebrales respectivos (esta variación anatómica, bastante importante desde el punto de vista clínico, será explicada más adelante en el apartado de embriología). Aparte de las vértebras, la médula espinal también está protegida por las meninges, que son capas de tejido conectivo altamente vascularizadas que aíslan al tejido nervioso del resto del organismo y se encargan del trofismo de éste. La médula espinal da origen a los aproximadamente 32 pares de nervios raquídeos, los cuales salen del canal vertebral por medio de los agujeros vertebrales. Estos nervios van formando plexos
Fig 2: Esquema de la médula espinal. Nótese su trayecto y el origen de los distintos nervios raquídeos

(plexo cervical, braquial y lumbosacro), los cuales van a originar los distintos nervios que podemos encontrar en las extremidades y cavidades de nuestro cuerpo. Los nervios raquídeos se encargan de recibir aferencias y trasmitir eferencias a las distintas partes del organismo. Cada uno de estos nervios Estas respuestas son del tipo autónoma, es decir, que no involucra a la parte consciente de nuestro sistema nervioso, y pueden actuar tanto en musculatura lisa, esquelética, o en las distintas glándulas (tanto de secreción exocrina como endocrina) que posee nuestro organismo. Respecto del encéfalo, que es la parte evolutivamente más nueva de la macroestructura del sistema nervioso, éste está constituido por el llamado tronco encefálico, en que a su vez está constituido por el bulbo raquídeo, la protuberancia anular ó puente de Varolio y el mesencéfalo. La función principal de estas estructuras es dar origen a los distintos pares de nervios craneales, los cuales se ocuparán de inervar distintas estructuras de cara y cuello (componente sensitivo, sensorial y motor), y también de regular diferentes funciones neurovegetativas (ej.: frecuencia respiratoria, ritmo cardiaco, estados de sueño y vigilia, etc. El cerebelo es un órgano ubicado bajo el cerebro, y posee especial importancia debido a que nos da la coordinación de los movimientos finos y regula también nuestro equilibrio y orientación espacial, participando de los movimientos y de la coordinación de éstos. La estructura llamada cerebro posee varios componentes, concentrándose aquí la mayoría de las funciones de nuestro sistema nervioso, siendo nuestro principal centro integrador y originador de respuestas voluntarias. Anatómicamente podemos distinguir el diencéfalo, que forma la parte central, y el telencéfalo, que forma parte de los hemisferios cerebrales. El diencéfalo corresponde al tercer ventrículo y todas las estructuras que lo delimitan: tálamo, importante centr de relevo de todas las sensorialidades especiales (excepto el olfato) y es un centro integrador de funciones viscerales y somáticas; el subtálamo,

Fig. 3: Corte sagital de cráneo, en donde podemos observar las diferentes estructuras que forman parte del encéfalo, destacando el tronco cerebral (círculo verde), cerebelo (círculo rojo) y cerebro (círculo azul)

formado por el núcleo rojo sutancia nigra y núcleo subtalámico, se relaciona con las actividades propias del mesencéfalo (entre ellas, movimiento y regulación del estado sueño-vigilia), epitálamo, que está formado por el núcleo habenular (centro integrador) y la glándula pineal (relevante cómo somo hito radiológico en el adulto); por último, el hipotálamo, importate centro que regula casi todas las funciones fisiológicas del ser humano, además de constituir el nexo entre el sistema nervioso y el sistema endocrino, para así poder mantener una homeostasis adecuada. El telencéfalo está constituido por los hemisferios cerebrales. A simple vista podemos distinguir 2 hemisferios cerebrales, divididos por la cisura interhemisférica; cada lóbulo está conectado por el cuerpo calloso, correspondiente a un gran conjunto de axones que comunica a ambos hemisferios. En cada hemisferio podemos apreciar otras cisuras que nos permiten distinguir 4 de los 5 lóbulos cerebrales: parietal, temporal, frontal y occipital (el 5° lóbulo es el insular, también llamado ínsula de Reil, el cual queda oculto por debajo del lóbulo temporal); a su vez, cada lóbulo presenta circunvoluciones, que son surcos más pequeños cuya función principal es poder aumentar la suferficie de corteza cerebral, correspondiente a la estructura filogenética más reciente del sistema nervioso. Se ha estudiado cada lóbulo, encontrándose funciones específicas para cada uno de ellos. Dentro de la estructura interna de cada hemisferio cerebral, destacan los ganglios basales o núcleos de la base, que corresponden a una serie de núcleos de distinto tamaño, que se subdividen, de medial a lateral, en núcleo caudado y núcleo lenticular (el cual, de medial a lateral, se subdivide en globo pálido interno, globo pálido externo y putamen). Todos estos núcleos reciben aferencias de distintas partes del sistema nervioso y se encargan de elaborar respuestas del tipo motor hacia los músculos esqueléticos mayormente, la gran mayoría de las cuales viajan por el sistema extrapiramidal. Son de especial importancia en enfermedades neurodegenerativas. Otras estructuras del elencéfalo importantes son el núcleo amigdalino, claustro y los ventrículos laterales, llenos de LCR. La sustancia blanca del encéfalo se encarga de conectar regiones intrahemisféricas, interhemisféricas y conexiones con regiones externas al encéfalo (por ejemplo, tractos que viajarán por la médula espinal). b) Embriología del Sistema Nervioso El sistema nervioso se origina aproximadamente en el día 16 de desarrollo, originándose a partir del ectodermo, un epitelio plano simple, el cual comienza a ser inducido por señales químicas provenientes de la notocorda para formar el neuroectodermo, un epitelio cúbico simple que comenzará a formar, por un lado, el tubo neural, estructura que dará origen a todas las estructuras del

sistema nervioso central, y por otro lado, las células de la cresta neural, que darán origen a la mayor parte de las estructuras del SNP, tal como lo muestra la figura 4.

Fig. 4: Derivados embriológicos del ectodermo que darán origen al sistema nervioso. En amarillo: estructuras del sistema nervioso; en blanco, estructuras no nerviosas provenientes del neuroectodermo

El tubo neural termina de cerrarse aproximadamente el día 27 de desarrollo; este hito es bastante importante debido a que aquí comienza la circulación sanguínea del futuro sistema nervioso. Debemos recordar también que el desarrollo del sistema nervioso se da más rápido de craneal a caudal. La formación de los distintos órganos del sistema nervioso depende de la organización de los neuroblastos y glioblastos: varias teorías se han planteado para esto, 1 adquiriendo mayor importancia la teoría de la glía radial, la cual plantea que existen unas glías primitivas que emiten procesos a los cuales se 2 adhieren los neuroblastos
Fig. 5: Desarrollo embriológico de las estructuras más importantes del SNC. Nótese la distinta estructuración en capas de cada una de las estructuras.

3 1: Médula Espinal; 2: Corteza Cerebelosa; 3: Corteza

para así migrar a su lugar de destino y poder comenzar a estructurar el órgano en cuestión (ej.: organización de la sustancia gris y blanca de la médula espinal y su futura organización en núcleos y haces; algunas de las glías radiales formarían los astrocitos fibrosos, un tipo de glía especial que analizaremos más adelante. La médula espinal se origina del tubo neural a partir de la diferenciación de los glioblastos (muchos de ellos formarán glías radiales)y de neuroblastos, precursores de las futuras neuronas. Los neuroblastos formarán la capa del manto, precursora de la sustancia gris central de la médula espinal, la que se organizará en los distintos núcleos encargados de elaborar las respuestas reflejas; las prolongaciones de estos neuroblastos (muchas de ellas mielínicas) formarán la capa del velo marginal, que formará los distintos tractos ascendentes y descendentes de la médula espinal. El cerebelo se forma a partir de la migración de neuroblastos desde la capa gris central a la periferia, formando la corteza cerebelosa, con sus 3 capas y distintos fenotipos celulares, quedando por debajo la sustancia blanca, la cual contiene algunos núcleos de sustancia gris encargados de, principalmente, elaborar respuestas relacionadas con l coordinación de movimientos finos y nuestro sentido espacial. Por último, el cerebro, órgano rector de nuestro sistema nervioso, posee una formación más compleja a partir de su precursor inicial, la vesícula prosencefálica, la cual posteriormente se va a dividir en 2: la inferior, llamada vesícula diencefálica, y la superior, llamada vesícula telencefálica. El diencéfalo dará origen a toda la zona de los núcleos de la zona del tálamo, siendo uno de los más importantes el hipotálamo (por las funciones ya descritas en la parte de anatomía) y la pars nervosa de la futura neurohipófisis, parte de la glándula hipófisis, órgano rector del sistema endocrino. El telencéfalo dará origen a los núcleos de la base (importantes en el movimiento dado por la vía extrapiramidal), los ventrículos laterales y la corteza cerebral, siendo originada esta última por migración de neuroblastos por medio de glías radiales, estructurándose en las 6 capas que dan su funcionalidad. c) Histología del Sistema Nervioso

Clásicamente, se ha descrito que el sistema nervioso está formado por 2 clases de células: las neuronas y las células gliales o neuroglia. La Neurona: Unidad morfofuncional del sistema nervioso, con gran cantidad de variaciones fenotípicas; dentro de sus características más importantes está su capacidad de excitabilidad, pudiendo romper el llamado potencial de reposo, y crear un flujo iónico llamado impulso nervioso, el cual corresponde a la señal electroquímica que puede llevar una información o conducir una respuesta a los centros efectores. Tal como muestra la figura 6, las partes principales de una neurona son el soma o perikarion, y las prolongaciones, llamadas dendritas y axón. El soma o perikarion contiene la mayor parte de los organelos, destacando el núcleo, redondo, grande, muy eucromático (debido a su alta tasa de síntesis proteica) y con un nucléolo prominente. En el citoplasma encontraremos los organelos clásicos (REL; Golgi, mitocondrias, filamentos del citoesqueleto, etc), destacando la sustancia de Nissl, formada por el RER y sus ribosomas adheridos, la cual es responsable del componente basofílico del citoplasma, y que también puede ser detectada por tinciones específicas, como la tinción del Nissl. Las dendritas son prolongaciones cortas del citoplasma, pueden ser una o varias y se encargan Fig. 6: Esquema de la neurona y sus fundamentalmente de recibir los partes principales impulsos nerviosos y poseen los mismos organelos del soma. Por último, el axón, que es único para cada neurona, es la estructura encargada de conducir el impulso nervioso hacia la neurona siguiente, debido a su membrana rica en canales iónicos y a la presencia de la vaina de mielina. Los organelos que componen el axón son principalmente mitocondrias, REL y vesículas.

Cuadro 1: Importancia Citoesqueleto

del

Una de las estructuras más importantes y estudiadas de las neuronas es el citoesqueleto, el cual, al igual que las otras células, posee microtúbulos, filamentos intermedios y microfilamentos. Los microtúbulos permiten el transporte axónico desde soma a botón sináptico y viceversa, además de dar estabilidad al axón y de poder marcarlo inmunohistoquímicamente debido a la presencia de MAP 3, proteína específica de los axones. Los filamentos intermedios se orientan de forma paralela y cumplen la función de dar sostén mecánico a la neurona. Los encontramos en soma y prolongaciones. Los microfilamentos de actina, distribuidos también por toda la neurona, cumplen un rol vital en el sostén de organelos y en el botón sináptico, al participar del transporte de vesículas en el botón sináptico Analizando al citoesqueleto en su conjunto, éste posee un notable desarrollo, y permitió que los primeros neurohistólogos, como Ramón y Cajal, y Golgi, pudieran observar la organización de este tejido, sobre todo con tinciones constituidas fundamentalmente por metales, como plata y oro.

Neuroglías: También conocidas como células gliales, son células que no conducen el impulso nervioso, sino que ayudan a las neuronas a cumplir su función, manteniendo su trofismo celular, protegiéndola de las diferentes noxas, ayudando a la conducción del impulso nervioso, etc. Se plantea que la proporción neurona: glía es de aproximadamente 1:50, y estudios recientes han ido descubriendo nuevas funciones de estas células, como por ejemplo la limpieza de K+ del medio extracelular. Los distintos fenotipos de neuroglias aparecen en la figura 7. Los astrocitos (figura 8) son una de las glías más abundantes. Poseen abundantes prolongaciones citoplasmáticas (de ahí su nombre astron  estrella) y abundantes gránulos de glicógeno en su citoplasma. Descata en su citoesqueleto la presencia de PGAF (Proteína Glial Ácida Fibrilar), la cual nos sirve como marcador para técnicas de inmunofluorescencia. Se pueden clasificar los astrocitos en protoplásmicos, los cuales son abundantes en la sustancia gris, y se encargan de formar parte de la barrera hematoencefálica (BHE), y los astrocitos fibrosos, ricos en PGAF, abundantes en la sustancia blanca, y forman las láminas piogliales interna y

externa, uniéndose a la piamadre. Los oligodendrocitos del griego oligo  pocos, poseen núcleos pequeños, heterocromáticos y redondeados, su citoplasma es escaso, rico en RE y ribosomas libres, sin filamentos ni gránulos de glucógeno. Se clasifican en interfasciculares, ubicados en hileras formando fascículos entre las fibras nerviosas, y satélites, ubicados cerca del soma celular, con función desconocida. La función principal de los oligodendrocitos es formar vainas alrededor de los axones, y algunos de ellos formarán una vaina de mielina

alrededor de las fibras nerviosas del sistema nervioso central, ayudando a aumentar la velocidad de conducción del impulso nervioso. Las microglías , llamadas así por su pequeño tamaño, son las únicas células del sistema nervioso central que no tienen origen neuroectodérmico, ya que se originan del mesodermo adyacente al tubo neural (específicamente, de los linajes fibroblásticos primitivos) y por migración llegan a las diferentes zonas del SNC. Son de pequeño tamaño, poseen un núcleo alargado y denso, poseen escasas prolongaciones citoplasmáticas, tachonadas de espinas, con inclusiones de lípidos y hierro, y su función principal es participar de la respuesta inmune del tejido nervioso frente a una noxa.

Organización Histológica en Cerebro y Corteza Cerebral El cerebro está organizado en sustancia gris y sustancia blanca.
Fig. 8: Astrocitos. Nótese los pies perivasculares que se adhieren a los capilares para formar la barrera hematoencefálica

La sustancia blanca forma distintos tipos de fibras, siendo las más importantes las fibras de asociación, comisurales y de proyección. Está constituida fundamentalmente por axones

mielinizados de neuronas cuyo soma se ubca en la sustancia gris, de axones amielínicos (en menor proporción que los mielínicos) y abundantes neuroglias. La sustancia gris la podemos encontrar en las profundidades del cerebro, organizándose como núcleos, en donde los somas pueden ser de tamaño variable y poseer características microscópicas especiales (ej.: inclusiones de melanina abundantes en las neuronas de la sustancia negra); o Fig. 11: Fenotipos neuronales de la corteza cerebral bien, los somas los podemos apreciar en el otro lugar importante de distribución, la corteza cerebral, cuya descripción clásica es de 6 capas. Su organización histológica fue estudiada ampliamente por Broddman, quien observó que esta corteza presentaba variaciones histológicas tanto en fenotipos neuronales como en número de capas, en 44 Fig. 12: Esquema que muestra la organización de las neuronas de dividiéndose zonas, a las cuales se la corteza cerebral: les trató de localizar Azul: células piramidales, Verde: células de Martinotti, Amarillo: una función específica, células estrelladas, Rojo: células de Cajal, Rosado: células no siendo demostrada fusiformes actualmente (“teoría de la frenología”), ya que actualmente se plantea que cada área se integra con otras para dar una respuesta. Cada área de la corteza posee distintos fenotipos neuronales, destacando la capa 1 o molecular, en donde la mayor parte de sus componentes son dendritas y axones, ya que aquí se interrelacionan la gran parte de los distintos fenotipos neuronales Organización Histológica en Cerebelo y Corteza Cerebelosa

Al igual que en el cerebro, el cerebelo también posee sustancia blanca, formada por fibras mielínicas y amielínicas más las neuroglias, y sustancia gris, la cual forma núcleos (siendo el más importante el núcleo dentado, lugar de origen de la vía dentotalámica) y también forma la corteza cerebelosa, en la cual se describen clásicamente 3 capas:  Capa Molecular  Contiene células estrelladas (externo) y células en cesta (interno). Abundantes fibras amielínicas, árbol dendrítico de Purkinje y Fig. 13: Esquema de organización de los neuroglias (glía de distintos componentes histológicos de la corteza Bergmann y cerebelosa oligodendrocitos)  Capa de Purkinje  Monocapa de células de Purkinje  Capa Granulosa  Rica en células de Golgi y células granulosas. También encontramos los axones mielínicos de Purkinje, fibras paralelas y neuroglias (células de Fañañas, astrocitos Fig. 14: Corte histológico que nos velamentosos y muestra la estructuración de la corteza cerebelosa oligodendrocitos) Dentro de los distintos fenotipos celulares de la corteza cerebelosa, destacan las neuronas de Purkinje, neuronas de gran soma globoso, con citoplasma acidófilo, de núcleo vesicular claro, nucléolo prominente y escasa cantidad de sustancia de Nissl en su citoplasma. Sus dendritas poseen abundantes ramificaciones primarias, secundarias y terciarias, con gran cantidad de espículas, y se conectan con los núcleos intracerebelosos, transmitiendo las respuestas elaboradas por la corteza cerebelosa

Organización Histológica de la Médula Espinal La médula espinal es, desde el punto de vista filogenético, la estructura más antigua derivada del tubo neural, ya que está presente en la mayoría de las especies que cuentan con un sistema nervioso más desarrollado, y a que conserva una citoarquitectura similar a la del tubo neural, con la sustancia gris en su interior, y la sustancia blanca en su periferia. La sustancia gris medular, constituida por los somas neuronales y el neuropilo que lo rodea, se encuentra organizado en núcleos, los cuales pueden ir variando según el nivel que se analice de la médula espinal (cervical, torácico, lumbar o sacro-coccígeo). Los distintos fenotipos celulares se describen en la tabla 1:

Tabla 1: Fenotipos neuronales presentes en la médula espinal

La sustancia blanca de la médula espinal está constituida principalmente por axones de neuronas cuyo soma se pueden ubicar en centros superiores (como el tronco encefálico, cerebelo y distintas estructuras del cerebro), que dan los tractos o haces descendentes, encargados de transmitir respuestas efectoras, o bien sus somas pueden estar ubicados en el cordón posterior de la médula espinal, formando tractos o haces ascendentes, encargados de llevar respuestas aferentes a los centros superiores. La distribución de los distintos componentes de la médula espinal (sustancia blanca y gris) varía según los distintos segmentos de la médula

espinal, para ello analícese en detalle la figura 15; la figura 16 nos mostrará los distintos núcleos y haces que componen a la médula.
Fig. 15: Microscopía óptica de la médula espinal a distintos niveles: 1) 2) 3) 4) Cervical Torácico Lumbar Sacro

Nótese la diferencia de distribución entre sustancia gris y blanca

Fig. 16: Esquema que nos muestra la distribución de los distintos núcleos y tractos de la médula espinal. En azul: sensitivo; en rojo: motor

NEOPLASIAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Los tumores del sistema nervioso central (SNC) son comunes en todas las edades. Aunque no constituyen las causas más frecuentes de consulta, son fuente de temor entre la población. El papel que juegan los médicos de primer contacto en la atención de este problema es múltiple: ­ ­ Detectar a los enfermos que realmente tengan un tumor. Descartar a aquellos que no los tengan y tranquilizar al paciente y su familia.

­ ­

Iniciar el manejo apropiado de los síntomas de presentación. Referir al paciente al médico especialista adecuado.

INCIDENCIA Según datos internacionales la incidencia de casos con tumores primarios del encéfalo y médula varían entre el 2-18/100.0000 habitantes, con mayor incidencia en los extremos de la vida. Entre los 0 y 4 años 3.1/100.000, entre los 15 y 45 años 1.8/100.000, con un incremento de 18/100.000 entre los 65 y 79 años. Los tumores del SNC en la infancia son la segunda causa de muerte entre los menores de 15 años, aunque la mayoría de los tumores ocurren después de los 45 años. Los glioblastomas raramente ocurren en personas menores de 15 años pero se incrementa en forma significativa a partir de los 45 años. Un similar incremento con respecto a la edad ocurre con los meningiomas, con una incidencia de 0,2/100.000 en pacientes menores de 24 años a 3.9/100.000 en pacientes mayores de 65 años. La incidencia de los tumores de medula varía de 0.5 al 2.5/100.000 y ocupan el 15 % del total de tumores del SNC. Los gliomas ocupan del 0,2 al 4.5 % de los tumores medulares.

ETIOLOGÍA Poco se sabe sobre las causas que pueden desencadenar un tumor del SNC. Factores como tabaco, alcohol, dieta, cables de alta tensión no parecen constituir factores de riesgo. Con respecto a la exposición a diversos agentes químicos, industriales o herbicidas se ha comprobado a nivel experimental, pero no existen comprobaciones a nivel humano. Las radiaciones ionizantes están implicadas en la génesis de sarcomas, meningiomas y más raramente gliomas. Ello ocurre luego de 10 a 20 años post-radiación. El factor hereditario ocupa el 10% en los astrocitomas en general, y en el 15% existe una historia familiar previa de cáncer.

Fotografía de un astrocitoma. La flecha blanca indica la localización del tumor.

Diversos virus aplicados directamente en SNC han desarrollado gliomas en ratas, monos y perros pero no se ha establecido una relación directa entre la exposición a virus y desarrollo de gliomas en humanos. En pacientes inmunocomprometidos, (SIDA y transplantados) se incrementa el riesgo de linfomas primarios del SNC. ANATOMÍA PATOLÓGICA Hay una diferente malignidad que categoriza a las neoplasias cerebrales: una malignidad clínica de localización en relación con las estructuras anatómicas donde asienta el tumor, y una malignidad del tejido, es decir su histopatología. Se reconocen en el Sistema Nervioso: tumores benignos y malignos. Esta diferenciación en los dos extremos del comportamiento evolutivo es menos clara en los tumores encefálicos que en tumores de otros tejidos. Los factores biológicos a tener en cuenta en el diagnóstico patológico: la edad, el sexo, forma de presentación tumoral nodular o difusa, la localización extra intradural, intra o extra-axial del tumor, si afecta las estructuras de la línea media y también el antecedente de ciertas enfermedades congénitas en algunos casos particulares. Por otra parte hay que considerar que los tumores cerebrales tienen distintos componentes morfológicos y por esta característica es necesario que el diagnóstico histopatológico se fundamente en el estudio del complejo tumoral íntegro. De allí el extremo cuidado que debe tenerse en la interpretación de pequeñas biopsias del tumor, que deben ser representativas de las diferentes zonas del mismo. El sistema TNM como se aplica a otros tumores del organismo, no se adapta a la estadificación de los tumores del sistema nervioso; la sigla N (node) que señala el compromiso ganglionar, no se puede aplicar en los tumores del SNC por carecer esta estructura de ganglios regionales; por otra parte las metástasis (M) extracraneanas de los tumores del SNC son excepcionales.

CLÍNICA El cuadro clínico de un tumor cerebral puede cursar con: 1. Síndrome de hipertensión endocraneanana (cuando es crónico puede existir falsos signos de localización).

2. Disfunción cerebral difusa (con menor o mayor grado de deterioro cognitivo y conductual). 3. Síntomas y signos focales (de gran valor localizador). 4. Manifestaciones por conos de presión (hernias subfalcial, transtentorial y transforaminal).

Formas de presentación clínica: Un tumor encefálico puede presentarse clínicamente (en forma esquemática) de cuatro maneras: 1. Con hipertensión endocraneana y con signos focales (diferenciar de enfermedad cerebrovascular hemorrágica, encefalopatía hipertensiva, abscesos, quistes aracnoideos hipertensivos, etc.). 2. Con hipertensión endocraneana pero sin signos focales, provocada generalmente por tumores de la línea media que bloquean la circulación de LCR y por tumores de crecimiento lento generalmente frontales o temporales anteriores del hemisferio no dominante (diferenciar de hematoma subdural crónico bilateral, etc.). 3. Con signos focales pero sin hipertensión endocraneana (diferenciar de atrofia cerebral y enfermedades desmielinizantes, malformaciones vasculares, etc.). 4. Con cuadro de presentación brusca (forma pseudo-ictal).

DIAGNÓSTICO 1. Anamnesis 2. Examen neurológico.

3. Radiografía de cráneo (frente y perfil). Pueden ser necesarias otras proyecciones. 4. Rutina de laboratorio. 5. Examen clínico general. 6. RNM y/o TAC encefálica sin y con medio de contraste (observar función renal y alergia con el medio iodado).

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO La justificación de la cirugía de los tumores encefálicos se apoya en dos conceptos fundamentales: 1. Una técnica impecable. 2. Un sano principio de táctica oncológica.

Es menester recordar que la cirugía de los gliomas es un procedimiento paliativo, en la más amplia de las resecciones siempre quedan células tumorales que, por varias razones proliferan activamente y determinan el crecimiento ulterior del tumor. Por lo tanto, la cirugía es el procedimiento ideal por medio del cual y en un período breve, puede reducirse la masa tumoral con más eficacia que cualquier otra forma de tratamiento. La cirugía es uno de los tres brazos del tratamiento, junto con la radioterapia y la quimioterapia, en esencia multidisciplinario, de los tumores encefálicos benignos y malignos. Para que la cirugía sea exitosa debe reunir las siguientes condiciones: 1. Baja mortalidad. 2. Baja morbilidad (considerando condición clínica del paciente y afectar lo menos posible el tejido normal y elocuente). 3. Resección de la mayor cantidad posible de masa tumoral. Con estas condiciones se busca: 1. La corrección de la hipertensión endocraneana. 2. La supresión de la hernia o cono de presión potencial o presente. 3. La disminución o desaparición de los signos focales y la disfunción cerebral difusa. 4. Eliminación del tejido necrótico/no vital 5. Proveer tiempo para instituir la terapia adyuvante. 6. La citoreducción e intentar obtener, una mayor efectividad en el tratamiento por radiaciones y/o quimioterápico.

7. Eventualmente proveer información diagnóstica, cuando los métodos complementarios no puedan aportarla. Conviene recordar que las manifestaciones neurológicas deficitarias son muchas veces el resultado de la compresión que provoca el tumor y no una invasión o destrucción del tejido, en estos casos la resección del tumor no debería producir producirá mayor daño ulterior. Como regla, y para todos los post-operatorios de tumores primarios, siempre debe realizarse una RM sin y con gadolinio dentro de las 24-48hs para objetivar tejido tumoral residual.

Cirugía de los tumores supratentoriales La gran mayoría de las neoplasias intra-axiales de esta región son gliomas. La cirugía de estos tumores, dirigida a la extirpación de la mayor cantidad de masa tumoral posible, determina al mismo tiempo una descompresiva interna. En el encéfalo puede resecarse un tumor casi en cualquier localización sopesando el costo/beneficio si se respetan: las zonas profundas de ambos hemisferios (con especial consideración del hemisferio dominante), la región de las masas ganglionares profundas, incluyendo el hipotálamo y la cápsula interna, y esta misma estructura y finalmente la porción alta del tronco cerebral.

Cirugía de los tumores infratentoriales En la fosa posterior los tumores de los hemisferios cerebelosos y del vermis se prestan a la resección completa siempre que se respeten los pedúnculos cerebelosos y el piso del IV ventrículo. La invasión por el tumor de cualquiera de estas áreas críticas deberá detener cualquier intento de extirpación quirúrgica completa. Las lesiones del tronco cerebral son habitualmente sólidas y por lo tanto no quirúrgicas; eventualmente, la naturaleza quística de las mismas, pude animar a la evacuación de su contenido

CLASIFICACIÓN O.M.S. Considera el tipo celular y grados de diferenciación I.- Tumores neuroepiteliales 1.- Tumores astrocitarios a.- Astrocitomas Variantes: - Fibrilar

- Protoplasmático - Gemistocítico b.- Astrocitoma anaplásico: c.- Glioblastoma (glioblastoma multiforme) Variantes: - Glioblastoma de células gigantes - Gliosarcoma d.- Astrocitoma piloides e.- Xantoastrocitoma pleomórfico f.- Astrocitoma subependimario de células gigantes 2.- Tumores oligodendrocitarios. a.- Oligodendroglioma. b.- Oligodendroglioma anaplásico. 3.- Tumores ependimarios. a.- Ependimoma Variantes: - Celular - Papilar - De células claras b.- Ependimoma anaplásico c.- Ependimoma mixopapilar d.- Subependimoma 4.- Gliomas mixtos a.- Oligoastrocitoma b.- Oligoastrocitoma anaplásico c.- Otros 5.- Tumores de los plexos coroídeos a.- Papiloma de plexos coroídeos b.- Carcinoma de plexos coroídeos 6.- Tumores neuroepiteliales de origen incierto a.- Astroblastoma b.- Espongioblastoma polar c.- Gliomatosis cerebri 7.- Tumores de origen neuronal y glioneuronal a.- Gangliocitoma b.- Gangliocitoma displástico del cerebelo c.- Ganglioglioma desmoplásico infantil d.- Tumor neuroepitelial disembrioplásico e.- Ganglioglioma f.- Ganglioglioma anaplásico g.- Neurocitoma central h.- Paraganglioma del filum terminal i.- Estesioneuroblastoma o neuroblastoma olfatorio Variante: - Neuroepitelioma olfatorio 8.- Tumores del parénquima pineal a.- Pineocitoma b.- Pineoblastoma c.- Tumores mixtos o transicionales 9.- Tumores embrionarios

a.- Meduloepitelioma b.- Neuroblastoma. Variante: - Ganglioneuroblastoma c.- Ependimoblastoma d.- Tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) e.- Meduloblastoma Variantes: - Desmoplásico - Medulomioblastoma - Meduloblastoma melanótico II.- Tumores originados en los nervios craneales y periféricos 1.- a.- Schwannoma Variantes: - Celular - Plexiforme - Melanótico 2.- Neurofibroma a.- Neurofibroma solitario b.- neurofibroma plexiforme 3.- Tumor maligno de vainas nerviosas (MPNST) Variantes: - Epitelioídea - MPNST con diferenciación divergente, mesenquimática y epitelial - Melanótica III.- Tumores meníngeos 1.- Tumores originados en las células aracnoidales o meningoteliales a.- Meningeomas Variantes: - Sincisial o meningotelial - Fibroblástico - Transicional - Psammomatoso - Angiomatoso - Microquístico - Secretorio - De células claras - Cordoide - Linfoplasmocitario - Metaplásico b.- Meningeoma atípico c.- Meningeoma papilar d.- Meningeoma anaplásico (maligno) 2.- Tumores mesenquimáticos - Neoplasias benignas a.- Tumores osteocartilaginosos b.- Lipoma c.- Fibrohistiocitoma

d.- Otros - Neoplasias malignas a.- Hemangiopericitoma b.- Condrosarcoma c.- Fibrohistiocitoma maligno d.- Rabdomiosarcoma e.- Sarcomatosis meníngeas f.- Otros 3.- Tumores melanocíticos primarios a.- Melanosis difusa. b.- melanocitoma. c.- Melanoma maligno Variante: - Melanomatosis meníngea 4.- Tumores de origen incierto a.- Hemangioblastoma (hemangioblastoma capilar) IV.- Linfomas y neoplasias hematopoyéticas 1.- Linfoma maligno 2.- Plasmocitomas 3.- sarcoma granulocítico 4.- Otros V.- Tumores de células germinales 1.- Germinoma 2.- Carcinoma embrionario 3.- Tumor de senos endodérmicos 4.- Coriocarcinoma 5.- Teratoma - Maduro - Inmaduro - Con transformación maligna 6.- Tumores germinales mixtos VI.- Lesiones quísticas o que semejan neoplasias (tumor-like) 1.- Quiste de la bolsa de Rathke 2.- Quiste epidermoide 3.- Quiste dermoide 4.- Quiste coloideo del tercer ventrículo 5.- Quiste enterógeno 6.- Quiste neuroglial 7.- Tumor de células granulares (pituicitoma) 8.- Hamartoma hipotalámico 9.- Glioma nasal (heterotopía) 10.- Granuloma de células plasmáticas VII.- Tumores de la región selar 1.- Adenoma hipofisiario 2.- Carcinoma hipofisiario 3.- Craneofaringeoma

Variantes: - Adamantinomatoso - Papilar VIII.- Tumores regionales con extensión local 1.- Paraganglioma (chemodectoma) 2.- Cordoma 3.- Condroma 4.- Condrarcoma 5.- Carcinoma IX.- Tumores metastáticos X.- Tumores no clasificados Los tumores primarios del SNC, incluido los de origen meníngeo, se presentan en el 1,2% de las autopsias. La incidencia es variable, siendo algo mayor en los países desarrollados. Se estima, sin embargo, que ésta varía desde 7 a 10 casos nuevos por 100.000 habitantes por año. De acuerdo a estas cifras, deberíamos esperar en Chile desde 1.050 a 1.500 casos nuevos anuales. La mortalidad es menor en mujeres debido a la mayor incidencia en éstas de tumores benignos como son los meningeomas. Estos últimos constituyen el 50% de las neoplasias en mujeres y solo el 20% en los hombres. Aquellas estadísticas que excluyen a los meningeomas arrojan cifras de mortalidad con diferencias no significativas entre hombres y mujeres. Con respecto a la edad de aparición, se observan dos peaks de incidencias: en los niños, primera década y primera mitad de la segunda década (astrocitomas pilocíticos y meduloblastomas), y adultos mayores entre 45 y 70 años (glioblastomas). Los gliomas y los tumores embrionarios son más frecuentes en hombres siendo la relación hombre/ mujer de 1,4 en los casos de glioma y 1,62 en los tumores embrionarios. En cuanto a los meningeomas la relación hombre/mujer es de 0,3 a 0,4. Si se considera solo los meningeomas espinales la relación hombre/mujer es de 0.15. La relación neoplasias primarias/metástasis es en extremo variable en los diferentes estudios, pero podemos decir que en todos ellos los tumores primarios son mayoritarios en una proporción promedio de 2:1. Aunque se han invocado numerosos factores: dietarios, ocupacionales, medio ambientales, exposición prolongada a radiaciones, inmunosupresión, cigarrillo, trauma, infecciones virales, mutaciones endógenas, etc., las neoplasias primarias del SNC siguen teniendo una etiología desconocida.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS TUMORES MÁS FRECUENTES DEL SNC TUMORES NEUROEPITELIALES 1.- Glioblastoma: es el tumor glial más frecuente. Se lo define como una neoplasia indiferenciada de origen astrocitario y se asocia en la mayoría de los casos con los astrocitos fibrilares. Se ubica característicamente en los hemisferios cerebrales (frontal y temporal) de los adultos y en el tronco cerebral en los niños. La edad de presentación más común es la quinta década. Es una masa solitaria, aunque en un 10% de los casos puede ser multicéntrica. En la tomografía computada aparece como una imagen hipodensa rodeada de un anillo de refuerzo con el medio de contraste a la cual se agrega un área externa de penumbra que corresponde a edema cerebral. Examen macroscópico: se muestra como una masa grisácea, infiltrativa, con áreas de necrosis y en ocasiones focos hemorrágicos frescos o antiguos. Se localiza de preferencia en áreas profundas del hemisferio o mejor dicho su epicentro, se localiza allí en comparación con las metástasis que son de ubicación más superficial. Examen histológico: se observa una proliferación neoplásica de alta densidad celular, pobremente diferenciada, constituida por células redondas, fusadas o polimorfas. Es característica la proliferación vascular endotelial y la necrosis (seudoempalizadas). La actividad mitótica es variable. Puede extenderse a través del líquido cefalorraquídeo constituyendo focos metastáticos alejados dentro del SNC. Sólo en el 10% de los casos puede provocar metástasis a distancia. Inmunohistoquímica: las células neoplásicas son positivas con la GFAP (proteína glial fibrilar ácida) al menos focalmente. También son positivas para vimentina y citoqueratina. Pronóstico: los glioblastomas tienen mal pronóstico, estimando la sobrevida media 12 meses, con cualquier terapia.

en

Citomorfología en cultivos primarios. Superiorizquierda: meningioma; superior-derecha: glioblastoma multiforme; inferior-izquierda: glioblastoma; inferior-derecha: glioblastoma.

Glioblastoma multiforme: Tumor infiltrante, hemorrágico, con focos necróticos e infiltración de las comisuras.

2.- Astrocitoma fibrilar: también llamado astrocitoma difuso. Es el más común de los astrocitomas diferenciados. Se presenta en adultos de la tercera a la cuarta década de la vida. Se origina en la sustancia blanca. Es más común en los hemisferio cerebrales aunque puede presentarse en el tronco, en el cerebelo y en la médula espinal. En la tomografía computada (CT) aparece como un área hipodensa mal delimitada que no se refuerza con el medio de contraste. Hallazgos macroscópicos: es un proceso expansivo mal definido, blanco grisáceo, de consistencia algo mayor que la sustancia blanca circundante. Provoca borramiento de los límites entre ésta y la sustancia gris que infiltra, tornándose esta última mas pálida.

Cuando presenta un componente consistencia más blanda.

microquístico,

puede

mostrar

una

Examen microscópico: aumento moderado de la densidad celular que generalmente duplica a la normal. Las células presentan el núcleo más grande y alargado que los astrocitos normales. Es también característicamente hipercromático. Las mitosis, la proliferación vascular endotelial y la necrosis están habitualmente ausentes. Pueden presentar microquistes revestimiento epitelial. con contenido proteináceo amorfo, sin

Hallazgos inmunohistoquímicos: las células neoplásicas son positivas para la proteína glial fibrilar ácida (GFAP). En algunos casos presentan también positividad para la proteína S-100 y para queratina. Pronóstico: son neoplasias de crecimiento lento, pero que habitualmente sufren transformación anaplásica en el curso de pocos años (3 a 5).

Astrocitoma fibrilar) grado II. Abundantes fibrillas gliales. Hematoxilina fosfotúngstica. 200x

3.- Astrocitoma piloide o pilocítico: neoplasia relativamente bien circunscrita, habitualmente quística, compuesta por astrocitos bien diferenciados, asociados a fibras de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos. Antecedentes: afecta de preferencia a niños y adultos jóvenes. Se localiza habitualmente en el cerebelo, nervio óptico e hipotálamo. Ocasionalmente se ubica en los hemisferios cerebrales, en este último caso se trata casi siempre de adultos.

En la tomografía computada se aprecia una lesión expansiva quística con un nódulo neoplásico mural que capta el medio de contraste. Cuando compromete el nervio óptico, provoca una dilatación fusiforme de este. Examen macroscópico: lesión expansiva relativamente bien delimitada parcialmente quística cuya área sólida es de color gris, de consistencia blanda y carnosa. Rara vez presenta hemorragias. Examen microscópico: muestra un doble patrón (pattern bifásico). Por un lado, se observa áreas laxas y reticulares donde predominan los astrocitos estrellados y microquistes. El otro patrón corresponde a zonas densas donde se ve astrocitos fusados, muy fibrilares, con largas prolongaciones (como pelos, de allí el nombre de piloide), acompañados de fibras de Rosenthal y cuerpos granulares eosinófilos. En algunos tumores se presenta solo un tipo de patrón (pattern monofásico). La proliferación vascular endotelial es prominente, no estando asociada a transformación anaplásica. Las mitosis son infrecuentes, cuando estas aumentan en número y se asocian a necrosis, debe plantearse el diagnóstico inhabitual de astrocitoma piloide maligno. Inmunohistoquímica: presentan positividad intensa para la proteína glial fibrilar ácida (GFAP) en las zonas densas y más débil en las zonas reticulares laxas. Pronóstico: son neoplasias de buen pronóstico biológico, aunque su comportamiento clínico depende de su localización y resecabilidad. En aquellos casos en que se logra una resección completa, el tratamiento quirúrgico puede ser curativo.

Astrocitoma pilocítico: células bipolares y áreas microquísticas (HE x 200).

4.- Oligodendroglioma: neoplasia infiltrativa compuesta oligodendrocitos. Antecedentes: este tumor se localiza característicamente en los hemisferios cerebrales, especialmente en los frontales. En la médula espinal son raros y en el cerebelo excepcionales. Afecta a individuos adultos con una historia larga de convulsiones que duran a veces más de una década. En la tomografía computada (TC) son características una bandas corticales con microcalcificaciones. Hallazgos macroscópicos: neoplasia infiltrativa aunque algo más circunscrita que el astrocitoma fibrilar. Infiltra extensamente a la sustancia gris, la que aparece borrada. El color es grisáceo, la consistencia es blanda, a veces gelatinosa. Examen microscópico: es una neoplasia de alta densidad celular, de aspecto monótono, de células de núcleos regulares en forma y pigmentación. Estos se rodean de un halo claro característico que le confiere al tejido un aspecto conocido como “panal de abeja”. Las calcificaciones son frecuentes en el tumor y en la corteza cerebral suprayacente. Se observa también pequeños vasos con ramificaciones en “pie de pollo”. En la corteza, las células neoplásicas se disponen en círculo alrededor de los cuerpos neuronales, constituyendo la llamada satelitosis. También pueden formar acúmulos subpiales y manguitos perivasculares. Suelen presentar microquistes. En casos donde se observa aumento significativo de la densidad celular, pleomorfismo, mitosis, proliferación vascular endotelial y necrosis, debe plantearse el diagnóstico de un oligodendroglioma anaplásico. Hallazgos inmunohistoquímicos: no se conoce en la actualidad un marcador específico para células oligodendrogliales. Estas son habitualmente negativas con la proteína glial fibrilar ácida (GFAP). Solo un pequeño porcentaje de ellas son positivas para la proteína mielínica básica o para los galactocerebrosidos (GC). Los oligodendrogliomas anaplásicos presentan marcación positiva con GFAP, lo que plantea una dificultad con el diagnóstico de glioblastoma. Pronóstico: son tumores de pronóstico incierto. Los oligodendrogliomas anaplásicos son de conducta biológica más agresiva, aunque evolucionan más lentamente que los glioblastomas.

Tumores ependimarios: neoplasias originadas en células ependimarias. Se clasifican en ependimomas clásicos y sus variantes, por un lado, y los ependimomas anaplásicos o malignos por otro.

Células tumorales dispuestas en lobulillos delimitados por estroma fino, vascularizado. H-E, 32x (oligodendroglia)

5.- Ependimoma (clásico): se desarrolla en cualquier sitio del neuroeje en íntima relación con el epitelio ependimario o sus remanentes. Solo excepcionalmente se desarrolla en localizaciones ectópicas. Los sitios más comunes son el cuarto ventrículo y el filum terminal. Antecedentes: en los niños son comunes los ependimomas del cuarto ventrículo y en los adultos los espinales. En los niños provoca ocupación del cuarto ventrículo con obstrucción de la circulación del líquido cefalorraquídeo (LCR), generando en consecuencia hidrocefalia e hipertensión intracraneana. Los ependimomas espinales provocan déficit motor y sensitivo correspondiente al nivel comprometido. Los que afectan al filum terminal (comunes) producen compresión de las raíces de la cola de caballo y disfunción esfinteriana. En la tomografía computada se observa una masa tumoral calcificada que se impregna con el medio de contraste y que sufre ocasionalmente degeneración quística. Los ependimomas espinales no suelen presentar calcificaciones. Examen macroscópico: son neoplasias grisáceo-rosadas, carnosas, de consistencia blanda que ocupan el cuarto ventrículo. Pueden extenderse al ángulo pontocerebeloso a través de los agujeros de Luschka.

Los especímenes espinales son masas grises, blandas y discretas, no calcificadas, a veces marcadamente quísticas asociadas a siringomielia de la médula adyacente. Examen microscópico: es un tumor bien circunscrito que más bien desplaza al tejido adyacente. Cuando se hace ampliamente infiltrativo, debe plantearse posiblemente el diagnóstico de un ependimoma anaplásico. Las células son uniformes de núcleo redondo o alargado, medianamente teñido. Puede presentar mitosis y necrosis sin que esta característica lo transforme en anaplásico. La proliferación vascular endotelial es rara en los ependimomas clásicos y frecuente en los anaplásicos. Las células se disponen típicamente alrededor de los vasos sanguíneos formando las seudorrosetas perivasculares o bien, disponiéndose alrededor de un lumen de tipo ependimario (rosetas verdaderas). Hallazgos inmunohistoquímicos: las células son habitualmente positivas para la GFAP. La tinción es prominente en las seudorrosetas perivasculares y negativa en las rosetas verdaderas. Los anaplásicos marcan focalmente con la proteína GFAP. La citoqueratina y el antígeno epitelial de membrana (EMA) suelen ser positivos en los ependimomas bien diferenciados. Pronóstico: se estima que los ependimomas tienen un pronóstico favorable, aunque éste está determinado por su resecabilidad. La diseminación del tumor por la vía licuoral (LCR) es poco común. El pronóstico de los ependimomas anaplásicos es no predecible, aunque se les supone menos agresivos que los glioblastomas.

Coronas radiadas perivasculares. Nótese la zona anucleada inmediatamente alrededor de los vasos. Tejido tumoral celularidad relativamente baja, núcleos ovalados, con poca cromatina. H-E, 200x.

6.- Meduloblastoma: tumor embrionario de origen neuroectodérmico, de células pequeñas del cerebelo.

La histogénesis de esta neoplasia es controvertida y aún permanece sin respuesta. Se le supone un origen en las células de la capa granular externa de la corteza cerebelosa, estrato celular presente en los fetos y en los niños hasta un año de edad. Posteriormente, estas células migrarían en su totalidad a la capa granular interna. La persistencia de ellas en el estrato externo (no migradas) daría origen a estos tumores (teoría). Antecedentes: afecta a pacientes de las dos primeras décadas de la vida. Ejemplos congénitos son raros. Son menos frecuentes los casos en que el tumor debuta en la vida adulta. El cuadro clínico corresponde a una disfunción cerebelosa asociada a signos de hipertensión intracraneana. En la tomografía computada (CT) se observa una masa tumoral homogénea, sin calcificaciones, que se impregna con el medio de contraste, ubicada en el vermis cerebeloso aunque también afecta con menos frecuencia a los hemisferios cerebelares. Los focos metastáticos, extendidos a través de la vía licuoral, son frecuentes. Examen macroscópico: masa tumoral gris homogénea, de consistencia blanda. Puede extenderse por el espacio subaracnoídeo, a nivel de las cisternas basales, generando un aspecto macroscópico que semeja a un meningitis basal. Examen histológico: tumor denso y homogéneo de células pequeñas y redondas en su patrón clásico. Las mitosis son variables, puede presentar focos microscópicos de necrosis, a veces asociados a seudoempalizadas. A veces las células se ordenan formando pequeñas rosetas de centro finamente fibrilar llamadas rosetas de Homer-Wright o neuroblásticas. Pueden presentar también áreas de diferenciación glial (astrocitaria u oligodendrocitaria) o áreas de diferenciación neuroblástica. Muy ocasionalmente presentan diferenciación melanocítica o mesenquimática. Hallazgos inmunohistoquímicos: las células neoplásicas son positivas para la enolasa neurono-específica (NSE) y sinaptofisina. En aquellos casos con diferenciación glial, pueden marcar focalmente positivo para la GFAP. Todas las tinciones descritas pueden marcar solo focalmente. Pronóstico: son neoplasias de crecimiento rápido, de conducta biológica agresiva, sensibles, sin embargo, a la radioterapia. La respuesta a tratamiento sigue siendo impredecible.

Corte sagital por el cerebelo y tronco. Tumor que ocupa el 4º ventrículo, destruye el vermis inferior e infiltra el piso ventricular (meduloblastoma)

Tumor densamente celular .Células de escaso citoplasma y núcleos de abundante cromatina. Pseudorrosetas. H-E, 500x (meduloblastoma)

TUMORES DE MUY BAJO GRADO O "BENIGNOS" Crecen muy lentamente, con frecuencia a lo largo de muchos años. La exéresis completa es curativa. La Radioterapia estará indicada cuando quede residuo tras la cirugía o ésta no sea posible. Son recomendable técnicas de planificación y tratamiento 3D (tridimensional) o radioterapia estereotáxica fraccionada, incluyendo volumen tumoral con margen pequeño (de 1-2 cm) hasta dosis finales de 50-55 Gy. Si cumplen los criterios necesarios se podrá emplear radiocirugía, con dosis única de Radioterapia de 10-15 Gy y márgenes de menos de 0.5 cm. Al ser tumores de lento crecimiento, la respuesta al tratamiento será muy lenta (meses o años). Entre ellos podemos destacar los: Meningiomas: > 20% de los tumores intracraneales. Crecen desde las células aracnoideas, más frecuentes en mujeres y aumentan con la edad. Mayor frecuencia en pacientes con cáncer de mama, pueden presentar receptores a estrógenos y progesterona, y responder a tratamiento hormonal.

Observen cómo este meningioma bajo la duramadre ha comprimido el hemisferio cerebral subyacente

Craneofaringiomas: tumor suprasellar que crece a partir de restos de la bolsa de Rathke, y puede presentar contenido de aspecto aceitoso. Es el tumor supraselar más frecuente en niños. Microadenomas y macroadenomas de hipófisis: pueden segregar hormonas o no. La clínica dependerá de las hormonas producidas (acromegalia, enfermedad de Cushing, galactorrea) o de compresión de estructuras adyacentes, sobre todo quiasma óptico pudiendo llevar a hemianopsia bitemporal. El más frecuente en adultos es el prolactinoma. Schwanomas y neurinomas del acústico: más frecuentes en ángulo pontocerebeloso. La presentación bilateral define la neurofibromatosis tipo II. Cordoma. Crece a partir de células de la notocorda. El 60% aparecen en la base de cráneo y el 30% en la región sacra. TUMORES INTRAESPINALES La mayoría son metastásicos, sobre todo en columna vertebral, siendo el primario más frecuente el cáncer de pulmón (15%) seguido con un 10% cada uno por tumores de mama, próstata, linfomas y mielomas. Los tumores primitivos espinales son entre 5 y 10 veces menos frecuentes que los tumores primitivos intracraneales. A diferencia de ellos, los primitivos espinales suelen ser benignos (meningiomas, schwanomas). En la localización intramedular, son más frecuentes los tumores primitivos que los metastásicos. TUMORES MENÍNGEOS 1.- Meningeoma: es una neoplasia originada en las células meningoteliales o aracnoidales de las meninges, presentes en la duramadre (revestimiento interno), aracnoides, granulaciones de Paccioni, piamadre, plexos coroídeos y tela coroídea.

Son sitios característicos: la hoz del cerebro, duramadre de la convexidad, ala menor del esfenoides, tubérculo selar, surco olfatorio, nervio óptico, tienda del cerebelo, foramen magno. Son también relativamente frecuentes los meningeomas espinales. Los tumores intraventriculares son ocasionales. Localizaciones ectópicas son raras. Antecedentes: es una neoplasia que afecta comúnmente a adultos a partir de la quinta década de la vida. Afecta con frecuencia a mujeres, siendo esto más significativo a nivel espinal, donde supera en 10 veces a la frecuencia en hombres. En relación a la etiología, se ha invocado diversos factores, destacando la influencia genética de un locus del cromosoma 22. En esta dirección, se ha establecido una relación estrecha entre monosomías 22 y la presencia de meningeomas. Por otro lado, meningeomas múltiples han sido observados en casos de neurofibromatosis del tipo 2, disgenesia neuroectodérmica asociada con el cromosoma 22.

Los meningiomas meningoteliales se caracterizan por mostrar nidos de células meningoteliales con tendencia a formar sincitios y remolinos inmersos en un estroma variablemente colagenizado (células poligonales, citoplasma amplio, núcleo ovoide sin atipias, pseudoinclusiones frecuentes)

El cuadro clínico puede incluir: déficit neurológico, epilepsia e hipertensión intracraneana.

En la tomografía computada se observa una masa globular, de crecimiento expansivo, adherida comúnmente a la duramadre. Es levemente hipodensa pero capta fuertemente el medio de contraste debido a su rica vascularización. Puede presentar calcificaciones. Examen macroscópico: masa tumoral de superficie lisa o nodular, bien delimitada de consistencia variable, generalmente más firme que el tejido encefálico que comprime sin infiltrar. Puede presentar calcificaciones, áreas de osificación o lipidización (de color amarillo). Cuando sufre cambios mixomatosos adquiere una consistencia gelatinosa. En raras ocasiones puede extenderse a través de las meninges sin formar una masa tumoral (meningeoma en placa). Examen microscópico: puede presentar diversos patrones histológicos, siendo los más frecuentes el tipo: ­ Sincicial ­ Transicional ­ Fibroblástico Meningeoma sincicial: presenta lóbulos de células neoplásicas sin límites definidos. Tejido fibroso intersticial muy escaso entre los lóbulos. Los núcleos son redondos con cromatina escasa sin nucléolo visible. Meningeoma transicional: constituido por lóbulos de células que se disponen en anillos concéntricos o whorls, separados por ejes de células fusadas. Las características citológicas del núcleo son semejantes a las del meningeoma sincicial. Presentan calcificaciones frecuentes llamadas cuerpos de psammoma. Vasos abundantes de paredes hialinizadas. Meningeoma fibroblástico: Presenta haces de células fusadas que se entrelazan con cantidades variables de tejido fibroso intersticial. Los núcleos son claros y no se disponen habitualmente en empalizadas. Hallazgos inmunohistoquímico: las células neoplásicas marcan positivamente para el antígeno de membrana epitelial (EMA). También son positivos para vimentina. Solo algunos casos pueden presentar reactividad para S-100. Pronóstico: son tumores generalmente benignos cuyo pronóstico depende de su resecabilidad. Hay algunas variantes histológicas como el meningeoma papilar y el anaplásico que tienen un comportamiento biológico agresivo.

TUMORES DE VAINAS NERVIOSAS 1.- Schwannoma: tumor generalmente benigno constituido por células de Schwann. Aunque afecta de preferencia al sistema nervioso periférico, nos interesa destacarlo pues también afecta a los nervios craneanos, en especial al octavo par craneano o nervio estato-acústico. Antecedentes: se desarrolla preferentemente en la rama vestibular en un sitio cercano al ganglio. El síntoma más común es la hipoacusia. Cuando el tumor a crecido extendiéndose hacia el ángulo pontocerebeloso, puede comprimir otros nervios como el trigémino y el facial. En la tomografía computada aparece como una masa bien contrastada que dilata el conducto auditivo interno, expandiendo el meato acústico. Los schwannomas intraespinales son habitualmente discretos, encapsulados, adheridos a las raíces dorsales de la médula. Examen macroscópico: se desarrollan comúnmente adheridos a los nervios craneanos sensoriales y raíces dorsales de la médula. Es una masa tumoral globular o fusiforme que rechaza al nervio quedando éste relegado a uno de sus márgenes. Es de color blanquecino a veces amarillento, de consistencia blanda, ocasionalmente con degeneración quística. Examen microscópico: presentan un patrón bifásico conocido generalmente como tipo Antoni A y Antoni B.

Antoni A: se caracteriza por una proliferación de células fusadas constituyendo haces que se entrelazan. Los núcleos se ordenan en empalizadas, constituyendo los característicos cuerpos de Verocay. Antoni B: son áreas reticulares laxas ricas en células espumosas con contenido lipídico. Inmunohistoquímica: las células neoplásicas son positivas para la proteína S100. Pronóstico: Son tumores benignos aunque ocasionalmente pueden sufrir transformación anaplásica. Esto último se observa en los casos de neurofibromatosis TUMORES GERMINALES PRIMITIVOS Los tumores germinales primitivos del sistema nervioso central (SNC) constituyen entidades de gran rareza, representando entre el 1-3% de los tumores cerebrales primarios. Su pick de incidencia se sitúa en la segunda década de la vida, diagnosticándose el 68% entre los diez y veinte años, siendo excepcionales por encima de ésta edad. Desde el punto de vista embriológico, derivan de células germinales pluripotenciales que durante éste período migran de forma anómala, localizándose, por lo general, en la línea media3-5 y fundamentalmente en glándula pineal (48%) y región supraselar (37%); a veces aparecen tumores síncronos en ambas localizaciones6, aunque no es ni mucho menos lo habitual (6%). Histológicamente, en nada se diferencian de los tumores germinales de otras localizaciones y, como ellos, se agrupan en dos grandes categorías: germinomas (65%) y no germinomas (35%); éste último grupo presenta subtipos entre los que se incluyen teratomas (18%), tumores del seno endodérmico (7%), carcinomas embrionarios (5%) y coriocarcinomas (5%). La sintomatología depende, sobre todo, de la localización tumoral y así puede producirse un síndrome de hipertensión intracraneal (SHI) en la obstrucción del III ventrículo o del acueducto de Silvio, alteraciones endocrinológicas como diabetes insípida y síndrome de Parinaud cuando la compresión afecta a los tubérculos cuadrigéminos. El diagnóstico de los tumores germinales del SNC se basa en la combinación de sospecha clínica, pruebas de imagen, marcadores tumorales en suero y líquido cefalorraquídeo (LCR) y confirmación histológica por biopsia. Asimismo, nuevas técnicas genéticas y moleculares van siendo incorporadas a éste arsenal clarificando algunos casos de difícil diagnóstico. Entre las técnicas de imagen, la tomografía axial computerizada (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM) son las más utilizadas. Es de elección la

RNM ya que ofrece mejores detalles en la anatomía, mayor resolución y visión en distintos planos y aunque, como la TAC, no diferencia con claridad las distintas variedades histológicas sí que puede orientarnos ya que la señal de los germinomas es isodensa con el parénquima normal mientras que los no germinomas dan aumento de señal tanto en T1 como en T2. Es obligada la determinación de marcadores tumorales en suero y LCR, pudiendo estar elevados hasta en un 45% de casos y con correlación entre ambas determinaciones en más del 60%. La detección de alfafetoproteína (aFP) y de la fracción ß de la gonadotropina coriónica humana (ß-HCG) están muy en relación con los no germinomas mientras que en el germinoma puro nunca se encuentra a-FP y sólo en ocasiones la ß-HCG. La fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) también se ha relacionado con el germinoma. Desafortunadamente, el valor diagnóstico de los marcadores es limitado ya que no todos los tumores de células germinales los secretan y porque hasta un 40% son de histología mixta. El principal valor de los mismos es de cara a la valoración de la respuesta al tratamiento y en la detección precoz de la recidiva13. La citología del LCR es de gran importancia para evaluar a los pacientes con sospecha de padecer esta enfermedad y puede facilitar el diagnóstico de los casos con invasión leptomeníngea.

En cuanto al diagnóstico histológico, la biopsia estereotáxica es, actualmente, el método de elección ya que puede proporcionar muestras de entre 1 - 3 milímetros con una morbilidad inferior al 0.5%, asegurando así el diagnóstico y permitiendo ofrecer el tratamiento más oportuno. El estudio del Royal Marsden Hospital mostró que sólo el 61% de lesiones sospechosas de tumor germinal del SNC según las pruebas de imagen lo eran realmente. En este contexto puede hacerse alguna salvedad en aquellos casos en los que no se ha obtenido material suficiente pero existe aumento de a-FP y ß-HCG en suero y/o LCR, pudiéndose asumir razonablemente la presencia de un tumor no germinoma.

Desde el punto de vista terapéutico, la Cirugía se restringe, actualmente, a la biopsia diagnóstica y a las técnicas de derivación para disminuir los síntomas provocados por la hidrocefalia obstructiva. La cirugía de exéresis se limita a los raros casos de masas residuales tras el tratamiento quimiorradioterápico siempre y cuando los marcadores tumorales se hayan negativizado4,10,16 La Radioterapia (RT) ha sido durante años la principal medida terapéutica en éstos tumores. El germinoma es el subtipo más radiosensible, mostrando una rápida regresión y SPV a 5 años del 70-100%, mientras que los no germinomas responden mucho peor a RT y muestran supervivencias prolongadas sólo en el 25% de los casos. La tendencia general es irradiar el cerebro completo (30Gy) más una sobreimpresión en el lecho tumoral hasta llegar a una dosis total de entre 40-60 Gy. No obstante, ésta modalidad terapéutica puede producir secuelas neurológicas tales como deterioro intelectual, retraso en el crecimiento, alteraciones endocrinológicas y un mayor riesgo para desarrollar segundas neoplasias. Aunque existen controversias acerca del uso de la RT espinal profiláctica, es conocido que la diseminación leptomeníngea puede ocurrir hasta en un 6-9% de germinomas y en una proporción aún mayor de no germinomas por lo que su aplicación podría disminuir el riesgo; aun así, la opinión más generalizada esla de abstenerse (toxicidad medular) cuando el paciente esté asintomático, las pruebas iconográficas sean normales y la citología del LCR negativa. En base al éxito conseguido en tumores germinales de otras localizaciones con esquemas de Quimioterapia (QT) conteniendo platino se empezaron a utilizar pautas similares para el tratamiento de los tumores germinales del SNC. En los germinomas la tasa de respuestas completas es muy alta, tanto si se utiliza antes de la RT como en las recidivas. También se utiliza la QT en combinación con la RT para disminuir las dosis de ésta y sin comprometer ni la tasa de respuestas ni la SPV que oscila entre el 75- 100% de los casos. En los no germinomas, la RT sola consigue SPV a 5 años en torno al 25% o incluso inferiores por lo que para mejorar estos resultados se emplean tratamientos combinados de QT y RT con pautas similares a las utilizadas en los tumores no seminomatosos de otras localizaciones consiguiéndose así SPV entre el 60-74% a los cuatro años. En conclusión, los resultados obtenidos en estudios recientes aportan nueva luz para el manejo de estos tumores. El uso de la QT ha permitido disminuir las dosis de RT en el germinoma y mejorar de forma sustancial los resultados en los no germinomas. TUMORES CEREBRALES METASTÁSICOS Las metástasis al cerebro superan las neoplasias primarias al menos 10 a 1, y se manifiestan en 20% a 40% de los pacientes de cáncer. Dado que las metástasis al cerebro no están documentadas en ningún registro nacional del cáncer, se desconoce la incidencia exacta, pero se ha calculado que en los Estados Unidos se diagnostican de 98.000 a 170.000 nuevos casos

anualmente. Esta cifra podría aumentar a raíz de la capacidad de imaginería de resonancia magnética (IRM) para detectar metástasis pequeñas y por la supervivencia prolongada como consecuencia del tratamiento sistémico mejorado. Los cánceres primarios más comunes que se diseminan por metástasis al cerebro son el cáncer del pulmón (50%), el cáncer de la mama (15%-20%), el cáncer primario de origen desconocido (10%-15%), el melanoma (10%) y el cáncer del colon (5%). Ochenta por ciento de las metástasis al cerebro se presentan en los hemisferios cerebrales, 15% se presentan en el cerebelo, y 5% se presentan en el tronco encefálico. Las metástasis al cerebro son múltiples en más de 70% de los casos, pero también se presentan metástasis solitarias. Los cánceres de la región nasofaríngea comprometen el cerebro por extensión directa a lo largo de los nervios craneales o a través de los conductos en la base del cráneo. Las metástasis durales constituyen hasta 9% de las metástasis totales al SNC. No debe asumirse que una lesión en el cerebro es una metástasis simplemente porque el paciente ha tenido un cáncer previo; dicha suposición podría dar lugar a pasar por alto el tratamiento apropiado para un tumor curable. Los tumores primarios del cerebro rara vez se diseminan a otras áreas del cuerpo, pero se pueden diseminar a otras partes del cerebro y el eje espinal. El diagnóstico de la metástasis cerebral en los pacientes de cáncer, se basa en el historial médico del paciente, examen neurológico y procedimiento diagnósticos. Los pacientes podrían describir dolores de cabeza, debilidad, convulsiones, defectos sensoriales, o problemas en el modo de caminar. Con frecuencia, los miembros del grupo familiar o círculo de amistades podrían notar letargo, carga emocional o cambios de personalidad. Un examen físico podría mostrar hallazgos objetivos de tipo neurológico o solo cambios cognitivos menores. La presencia de lesiones múltiples o una alta predilección de tumores podrían ser suficientes para hacer el diagnóstico de metástasis. En el caso de una lesión solitaria o una relación cuestionable con el tumor primario, podría ser necesario llevar a cabo una biopsia cerebral (generalmente de tipo estereotáctica). En un estudio, el diagnóstico de metástasis cerebral única, se cambió en seis casos de 54 pacientes una vez realizada la biopsia. Estos seis pacientes tuvieron tumores cerebrales primarios o lesiones infecciosas o inflamatorias. Al momento de diagnosticar una metástasis, una TC con contraste o IRM con gadolinium resultan bastante sensibles. La TEP y la evaluación espectroscópica son estrategias nuevas para el diagnóstico de la metástasis cerebral y para diferenciar la metástasis de otras lesiones intracraneales.

Metástasis nodular cerebral frontal de adenocarcinoma. Mujer de 67 ños, fumadora.

Metástasis cerebral de un adenocarcinoma papilar bien diferenciado.

Metástasis meníngeas o meningitis carcinomatosa En las series de autopsias se encuentran en +/- 8% de los pacientes con cáncer. Los tumores primarios que la causan con más frecuencia son: linfoma, leucemia (sobre todo la aguda), cáncer pulmonar de células microcíticas, cáncer de mama, melanoma y algunos tumores primarios del SNC como el meduloblastoma. Puede presentarse con focalidad neurológica espinal o cerebral, pero lo típico es una alteración multifocal. Ante su sospecha, el diagnóstico se hará mediante RM de todo el neuroeje (craneo-espinal). Si no existe hidrocefalia, puede ser útil el estudio del LCR. Compresión medular

Habitualmente es secundaria a metástasis vertebrales. Cuando se produce el cuadro clínico se convierte en una urgencia oncológica que precisa a la mayor brevedad diagnóstico y tratamiento con Corticoides y Radioterapia. Una cirugía urgente puede estar indicada antes de la RT para realizar el diagnóstico (si no hay confirmación histopatológica de tumor) o para obtener una rápida descompresión (realizando una laminectomía) en cuadros de instauración muy rápida o en zonas ya irradiadas.

Linfomas primarios del sistema nervioso central en pacientes con SIDA Los linfomas primarios del sistema nervioso central (LPSNC) son tumores agresivos tanto en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) como en personas no infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (HIV-1). Entre 1980 y 1989 la frecuencia de estas neoplasias se incrementó en nueve veces, con una incidencia absoluta de 4,7 casos/1000 personas/año en pacientes con sida. Estos enfermos tienen un riesgo 2600 veces mayor de padecer esta complicación en comparación con la población general. A partir de la introducción de la terapia antirretrovírica de gran actividad (TARGA) en 1996, se ha modificado la historia natural de los linfomas no Hodgkin (LNH) asociados con el sida, comprobándose una disminución en la incidencia de los LPSNC. Son tumores que muestran una fuerte asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB) y representan el 15% de todos LNH que se observan en los pacientes con sida, en comparación con el 1% en aquellos no infectados por el retrovirus. En general, se limitan al sistema nervioso central (SNC) y esto permite distinguirlos de los linfomas sistémicos que sólo lo comprometen en el 30% de los casos, con las meninges como localización más común. Su incidencia oscila entre 3% y 4% y constituye la neoplasia que con mayor frecuencia compromete el SNC por lo que se la incluye entre las patologías marcadoras del sida. En estudios de autopsia, algunos autores han comprobado una incidencia mayor del 10%. Se trata de tumores de gran malignidad y multicéntricos, que muestran predilección por la localización en ganglios basales, cuerpo calloso, tálamo, sustancia blanca periventricular y región subependimaria. Los tipos histológicos predominantes no difieren de los observados en los inmunocompetentes, predominando los tumores de células grandes, inmunoblásticos y centroblásticos, cuyas células contienen el genoma del VEB. Los LPSNC se presentan como lesiones de masa cerebral ocupante, por lo general únicas y con menor frecuencia múltiples, en las que el infiltrado de células linfoides atípicas tiene un patrón de distribución característicamente perivascular. La localización es por lo habitual supratentorial, pero puede ser infratentorial o comprometer ambos sectores del SNC. Dos de los casos que se presentan tuvieron lesiones localizadas a nivel infratentorial. La infiltración de

las meninges es rara, a diferencia de lo que ocurre con los LNH sistémicos que sólo rara vez dan masas cerebrales y que, en cambio, infiltran las leptomeninges de manera difusa y con frecuencia cursan de manera asintomática. Desde el punto de vista histológico son tumores de células B, de tipo inmunoblástico o centroblástico y de alto grado de malignidad. Comprometen a pacientes con enfermedad HIV/sida avanzada y recuentos de linfocitos T CD4+ de < de 50 cél/µL. En esta cohorte, la media de linfocitos T CD4+ al momento del diagnóstico fue de 44 cél/µL; sólo dos pacientes presentaron niveles de CD4+ por encima de 50 cél/µL. Cursan sin fiebre y evolucionan rápidamente hacia un deterioro clínico y neurológico con alta mortalidad. Los estudios de neuroimágenes permiten sospechar el diagnóstico que sólo se confirmará a través de la biopsia estereotáxica y la histopatología. La TAC evidencia lesiones por lo general únicas que localizan a nivel de la sustancia blanca periventricular, con efecto de masa y refuerzo irregular de la sustancia de contraste en la periferia. En la RMN las imágenes son isointensas con relación al parénquima cerebral en los pulsos T1 e hiperintensas en T2 y FLAIR. El diagnóstico diferencial más importante es con la toxoplasmosis cerebral y muchas veces resulta dificultoso por la similitud de la presentación clínica y de las características radiológicas de las lesiones. Sin embargo, el hecho de tratarse de lesiones solitarias, de gran tamaño (entre 2 y 6 cm) y localizadas en la sustancia blanca periventricular sugiere el diagnóstico de LPSNC. Otras técnicas de diagnóstico por imágenes como la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) ayudan al diagnóstico diferencial entre LPSNC y la toxoplasmosis u otras masas cerebrales de naturaleza infecciosa. SPECT con talio 201 muestra una rápida y marcada captación del radioisótopo por los LPSNC y no en aquellas lesiones de causa inflamatoria o infecciosa. De esta manera, se presenta como un método no invasivo para diferenciar LPSNC de aquellas lesiones no malignas, permitiendo una indicación precoz de la biopsia estereotáxica para confirmar el diagnóstico e iniciar el tratamiento específico. Del mismo modo evita la administración prolongada de drogas tóxicas e innecesarias utilizadas en el tratamiento específico de la toxoplasmosis. Otra técnica no invasiva que ayuda al diagnóstico diferencial entre lesiones de causa inflamatoria e infecciosa y lesiones tumorales es la RMN con espectroscopía. Se trata de un método no invasivo y que a diferencia de otras técnicas de medicina nuclear como SPECT no involucra el uso de radioisótopos y, por lo tanto resulta más económico. En los LPSNC el patrón característico muestra un incremento en los niveles de colina con disminución del Nacetilaspartato en relación con la elevada celularidad y la alteración de las membranas celulares, y presencia de lípidos y lactato por la existencia de fenómenos de necrosis y anaerobiosis a nivel de la lesión. La incidencia de LNH asociado con el sida podría incrementarse en relación con la mayor

sobrevida y la reconstitución inmunológica incompleta que alcanzan algunos pacientes. En conclusión, si bien la biopsia cerebral estereotáxica y el estudio histológico son necesarios para el diagnóstico definitivo de estos tumores y la implementación de una terapia adecuada, las técnicas no invasivas como SPECT y RMN con espectroscopía pueden ayudar al diagnóstico precoz evitando el rápido deterioro clínico que caracteriza a estos pacientes. Del mismo modo, la fuerte asociación del VEB con la patogenia de estos tumores, como pudimos comprobar en este estudio, obliga a incluir la detección del genoma de este virus en LCR y tejido cerebral en el algoritmo de diagnóstico de las masas cerebrales ocupantes en pacientes con enfermedad VIH/sida avanzada.

CULTIVO DE TEJIDOS EN TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Para valorar la utilidad del cultivo de tejidos en patología tumoral debe tenerse en cuenta que el diagnóstico anatomopatológico de un tumor conlleva dos aspectos: a) su clasificación con arreglo a un esquema citohistogenético, lo que exige definir la estirpe celular a partir de la cual toma su origen el tumor; b) el establecimiento de un grado de malignidad con vistas al pronóstico. Es en el primer caso en el que el cultivo de tejidos tiene su campo de aplicación, ya que la definición de la estirpe celular tumoral se puede ver dificultada por dos factores principales: a) el alejamiento del tumor con respecto al patrón propio de la célula origen como consecuencia de la desdiferenciación o atipia; b) el papel enmascarador de las estructuras secundarias o terciarias debidas a la adaptación del tejido tumoral al medio ambiente en que crece o a las alteraciones circulatorias. La razón del empleo del cultivo de tejidos se basa en su capacidad para facilitar el reconocimiento de una estirpe celular concreta en base a las siguientes propiedades: 1) Obtención de una población celular razonablemente pura. 2) Mantenimiento de las características tumorales primarias con desaparición de estructuras secundarias y terciarias. 3) Un cierto grado de simplificación hística "in vitro" y un grado variable de rediferenciación. La evolución de los cultivos pasa obligadamente por dos fases. En la fase inicial emigrativa, las células abandonan el explanto y emigran en dirección divergente en forma incaracteristica En una segunda fase de estabilización, las células crecen ya en un plano sobre el cristal y adoptan el patrón citológico y/o

hístico que les es propio. Las imágenes de la primera fase son por lo tanto, inespecíficas, por lo que es necesario esperar a la segunda fase en la que las características primarias del crecimiento se ofrecen con toda nitidez y permiten una fácil identificación. CULTIVO ORGÁNICO El cultivo orgánico es una variante de cultivo de tejidos en la que el crecimiento tiene lugar con carácter tridimensional. Se realiza sobre esponja de fibrina o substratos metálicos de forma que el tejido queda en una interfase entre el medio nutriente y una atmósfera rica en CO2. En el campo de los tumores del sistema nervioso, el cultivo orgánico ha sido empleado casi exclusivamente por la escuela de Rubinstein en Stanford y en Charllotteville y por el Hospital General G.Marañon de Madrid. El interés máximo del cultivo orgánico reside en la capacidad de rediferenciación in vitro, si bien en la interpretación de los resultados es necesaria una gran precaución, toda vez que al estar inmersos en un medio artificial y sin aporte sanguíneo, los explantos sufren fenómenos involutivos que deben ser valorados cuidadosamente. Inducción de tumores en el sistema nervioso central mediante etilnitrosourea La utilización de modelos experimentales in vivo de tumores en el sistema nerviosos central (SNC) ha traído importantes avances a la neurooncología. Estos modelos animales han permitido el estudio de procesos de oncogénesis, de sus epifenómenos y del diseño de nuevas estrategias terapéuticas. Desarrollo. Existen varios métodos de inducción de neoplasias en el SNC, de los cuales la administración de sustancias químicas es una de las modalidades más utilizadas. La N-etil-N-nitrosourea (ENU) es un agente alquilante capaz de inducir tumores cerebrales en la descendencia de ratas gestantes tras su administración transplacentaria. Se tata de un compuesto nitrogenado de la urea con alto poder mutagénico que afecta a la expresión de ciertos oncogenes como p53, neu/erbB-2 y Ras. Mediante la exposición prenatal a ratas Sprague Dawley del carcinógeno ENU se inducen tumores intraaxiales de estirpe glial y tumores extraaxiales como los schwannomas malignos. Aunque se desconoce el mecanismo preciso de inducción de los tumores gliales, se sabe que afecta a la diferenciación de las células neuroepiteliales primitivas de la placa subventricular, lo que genera oligodendrogliomas, astrocitomas, gliomas mixtos o ependimomas. Conclusión. La administración transplacentaria de ENU permite obtener gliomas y schwannomas malignos similares a los encontrados en los humanos. Esto puede ayudar al estudio en profundidad de dichos tumores para llegar a realizar un diagnóstico precoz y asentar unas indicaciones terapéuticas precisas.

PATOLOGÍA INFECCIOSA DEL SNC GENERALIDADES En condiciones normales, el encéfalo y la médula espinal se encuentran adecuadamente protegidos de infecciones. Aunque pueden verse afectados por microorganismos de la más diversa índole (bacterias, parásitos, hongos, virus, etc.), es evidente que su ocurrencia es bastante menor si se les compara con otros órganos. Esto se debe posiblemente a la presencia de al menos tres barreras naturales que dificultan el ingreso de microorganismos al tejido nervioso. La primera, y siendo redundante, es la barrera hematoencefálica. Esto impide que cualquier bacteriemia se transforme en una meningitis. Hay, sin embargo, algunas estructuras desprovistas de ella, estas son los plexos coroídeos. Hoy se sabe que los gérmenes que ingresan primariamente al cerebro por vía hematógena lo hacen a través de estas bien irrigadas estructuras. La segunda gran barrera es la duramadre, constituye un verdadero forro protector debido a sus características: membrana densa de tejido conectivo escasamente vascularizada. Es bien conocido que cuando esta meninge se desgarra (en los casos de TEC abiertos), el riesgo de infecciones es extremadamente alto, lo que justifica el uso de antibióticos preventivos. La tercera barrera, y de importancia más relativa, es el cráneo y la columna vertebral. Hay que destacar, no obstante, que el primero tiene regiones especialmente delgadas y, por lo tanto, más vulnerables. Debemos mencionar aquí a la lámina cribosa del etmoides por donde ingresan gérmenes desde la vía respiratoria alta. También son zonas menos protegidas los senos paranasales y el hueso mastoides con su relación tan estrecha con el oído medio. Hay que recalcar, por el contrario, que el debut del síndrome de inmunodeficiencia adquirida y las terapias inmunosupresoras han hecho variar esta estadística, elevando el número de casos en las dos últimas décadas. Se agrega también el aumento significativo de los viajes interoceánicos que facilitan la propagación de gérmenes hasta entonces de incidencia y prevalencia local. Se debe considerar además, la constante aparición de microorganismos emergentes (virus) y la lamentable creación de resistencia antibiótica, con el uso indiscriminado de éstos. Por último, vale la pena recalcar que, si bien es cierto el SNC está relativamente protegido de infecciones, cuando los microorganismos logran ingresar a él,

provocan generalmente cuadros muy graves, ya que carece de defensa útiles a nivel tisular. Los gérmenes ingresan por tres vías principales de propagación. 1) HEMATÓGENA: vía bacteriemia, los gérmenes ingresan al sistema nervioso a través de los plexos coroídeos. 2) PROPAGACIÓN DE FOCOS INFECCIOSOS VECINOS (sinusitis, mastoiditis, etc.) 3) INOCULACIÓN DIRECTA: es el caso de los traumatismos abiertos, especialmente los penetrantes, o bien de causa iatrogénica, por ejemplo, una punción lumbar realizada con un equipo insuficientemente esterilizado o contaminado. ABSCESOS CEREBRALES: Son causados por la extensión de una infección a partir de un foco vecino: las sinusitis frontales y etmoidales producen abscesos frontales. Las otras mastoiditis dan origen a abscesos temporales o cerebelosos. Las embolias sépticas (endocarditis) provocan abscesos múltiples y superficiales en el territorio de la arteria cerebral media. Los abscesos únicos tienen dos etapas evolutivas bien marcadas: 1) La etapa de cerebritis difusa o también llamada etapa flegmonosa y 2) La etapa de absceso encapsulado. La primera etapa dura aproximadamente 10 días. Entre el día 10 al día 14 aparece una delgada cápsula. Esta es especialmente fina en la zona profunda, de allí el riesgo de que algunos abscesos se abran hacia el sistema ventricular. A partir del día 15 en adelante, se aprecia ya una cápsula gruesa y resistente. El infiltrado inflamatorio es común a cualquier proceso piógeno.

TBC DEL SNC: el bacilo tuberculoso provoca mayoritariamente dos formas clinicopatológicas en el sistema nervioso central. TUBERCULOMAS CEREBRALES Pueden ser únicos o múltiples. Sitios característicos son el lóbulo paracentral, el cerebelo y el tegmento protuberancial. Son masas redondas a ovaladas que miden desde 2 a 12 mm de diámetro. Ocasionalmente pueden ser lobulares por la fusión de nódulos más pequeños.

Al corte presentan un centro de necrosis caseosa, luego un anillo gris gelatinoso de 1 a 3 mm de grosor y por último una zona periférica de gliosis de color gris. A diferencia de los abscesos no presentan edema cerebral en la periferia. Pueden evolucionar hacia la quistificación o calcificarse. El examen microscópico es similar a cualquier lesión tuberculosa en otros órganos. ABSCESO TUBERCULOSO SUBDURAL: es muy raro.

INFECCIONES PARASITARIAS DEL SNC I) La más común de todas es la NEUROCISTICERCOSIS. El encéfalo y la médula espinal pueden ser afectados por la forma larval de la Taenia solium. El individuo que ingiere huevos de la tenia puede presentar el cuadro clínico uno a dos meses después. Las formas anatomopatológicas más comunes son: 1) Los quistes intraparenquimatosos únicos o múltiples. 2) Múltiples quistes en las leptomeninges basales, llamada cisticercosis racemosa. 3) Quistes intraventriculares. 4) Formas mixtas. Los quistes tiene una estructura característica al examen histológico: presentan 3 capas (formas trilaminares), una externa o cutícula, de borde ciliado, una media o llamada lámina celular y una interna, la lámina reticular. Los quistes únicos contienen un escólex, las formas racemosas, sin embargo, son estériles. Esta última forma suele complicarse con una intensa meningitis basal, cuando se produce necrosis de los quistes. Esto ocurre de manera espontánea o a consecuencia del tratamiento antiparasitario. Se produce, por lo tanto, gran infiltrado linfoplasmocitario, abundantes células epitelioídeas y eosinófilos. Evoluciona rápidamente hacia la fibrosis. El compromiso vascular (vasculitis) es común. Los quistes intraparenquimatosos al degenerar pueden evolucionar hacia la calcificación.

II) TOXOPLASMOSIS: otra infección parasitaria que ha adquirido relevancia en las últimas décadas es la provocada por el Toxoplasma gondii. A) Se reconoce una forma adulta, presente en individuos afectados de inmunodeficiencia y B) La forma congénita. A) El cuadro anatomopatológico más común en el primer caso es la presencia de abscesos múltiples, a veces único, caracterizado por un centro necrótico eosinófilo de apariencia seudoisquémica, rodeado de un infiltrado inflamatorio mixto, polimorfonuclear y mononuclear. Se agrega proliferación microglial y gliosis reactiva. El parásito aparece en la lesión o en los márgenes como formas libres (taquizoítos) o incluidas en un quiste que mide 20 a 100 micras (braquizoítos). B) La toxoplasmosis congénita se presenta como una encefalitis de localización preferentemente ependimaria y subependimaria. Se produce un proceso inflamatorio mixto multifocal con calcificaciones. Se agrega obstrucción del acueducto de Silvio e hidrocefalia. En los casos más graves se agrega un compromiso inflamatorio en la corteza cerebral con presencia de múltiples pequeños abscesos que provocan destrucción del parénquima y microcefalia secundaria.

INFECCIONES FÚNGICAS DEL SNC Las infecciones micóticas del parénquima nervioso han adquirido relevancia con la aparición del síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Otras condiciones patológicas como la diabetes mellitus facilitan también su presencia. Se presentan como: ­ Meningitis ­ Abscesos ­ Granulomas ­ Trombosis vasculares por invasión directa de los vasos por las hifas del hongo. ­ ABSCESOS: presentan un centro necrótico, la presencia identificable del hongo y un infiltrado inflamatorio mixto, a veces con células epitelioídeas.

Los agentes etiológicos más comunes son: 1) CRIPTOCOCO NEOFORMANS 2) CANDIDA ALBICANS 3) ASPERGILLUS FUMIGATUS Y NIGER 4) ZYGOMYCES (MUCORMICOSIS).

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