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Enfermedad de Paget

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Dr.A.Bermudez REUMATOLOGIA.

ENFERMEDAD DE PAGET.
INTRODUCCION: En Noviembre de 1876 Sir James Paget presentó a la Medical and Chirugical Society of London cinco casos de un cuadro que el denominó “Osteitis Deformante” .
En ellos identificaba y describia un trastorno del esqueleto que solia comenzar en edades avanzadas y afectaba con mayor frecuencia a los huesos largos de las extremidades inferiores y al craneo. Como consecuencia del trastorno, describia el autor, los huesos largos se “alargaban” y “reblandecian” y en los que soportaban peso se producian curvaturas anómalas. Fig.1

Fig.1

fig2

Hoy sabemos que la enfermedad de Paget es una enfermedad ósea no difusa, mono o polistótica caracterizada por un remodelado óseo hiperactivo ejecutado por Osteoclastos, con implicaciones etiológicas que engloban virus y factores genéticos. INCIDENCIA Y PREVALENCIA: Difícil de determinar pues muchos casos permanecen asintomáticos. Más frecuente en la raza blanca, siendo rara en negros y asiaticos. Alta prevalencia en británicos (5-6% en varones y 3% en mujeres) , en comparación con otros paises europeos. Francia tiene una prevalencia media del 2% . En España es del 1% en población mayor de 55 años. Se han detectado “focos” en zonas geográficas localizadas (rurales, aisladas y con marcada endogamia) en varias provincias contiguas de la meseta central (fig.2), con alta prevalencia (5-6%) Se ha demostrado una fuerte tendencia a la agregación familiar: 15% de los pacientes tienen algún familiar afectado. En diversas series se encuentra que el riesgo de padecer EP ,se multiplica por 7 entre los familiares de primer grado de pacientes afectos. Incidencia rara antes de los 40 años; aumenta con la edad (70% son mayores de 60 años). Es mas frecuente en varones (3:2).

ETIOPATOGENIA. Se produce un gran aumento del recambio óseo: reabsorción muy activa a la que se superpone formación ósea de igual intensidad pero desorganizada. Esto dá lugar a un tejido óseo de estructura anárquica y propiedades mecánicas alteradas (hueso “plexiforme”) . Los osteoclastos aumentan en número y tamaño (células con más de 100 nucleos)y aparecen inclusiones intranucleares que algunos autores identifican como virales: en 1974 con microscopia electrónica se observaron inclusiones en el núcleo de osteoclastos de pacientes con EP, que guardaban similitud con estructuras virales de los Paramixovirus ( V.sarampión y Sincitial respiratorio). Fig.4 No se han podido cultivar o aislar virus de huesos afectos de EP. En la actualidad los estudios sugieren un modelo etiopatogénico complejo que incluye la acción sinérgica de factores genéticos y ambientales. El fenómeno inicial consistiria en la sensibilización de un precursor osteoclastico de la médula osea por un agente ambiental , hoy dia desconocido. FISIOPATOLOGIA El proceso pagético se produce tanto en hueso cortical como esponjoso. El rasgo principal de la enfermedad de Paget es una resorción ósea focal (fase osteolítica), caracterizada por una gran actividad osteoclástica que forman numerosas lagunas de resorción y que en las radiografías se aprecia como una osteoporosis circunscrita. En un estadio posterior (fase mixta), además del aumento de la resorción se observa un aumento del tamaño y número de los osteoblastos, que intentan reponer el hueso perdido. Sin embargo la remodelación ósea lleva un ritmo acelerado y desordenado, por lo que el hueso formado es anómalo con trabéculas toscas, irregulares y más grandes de los normal, pero que al tener una disposición anómala explica el que sea mas propenso a fracturarse. En la última fase (fase esclerótica), disminuye la actividad osteoclástica, mientras que los osteoblastos siguen produciendo a un ritmo acelerado un hueso duro, pesado y difícil de cortar y generalmente de mayor tamaño. El engrosamiento de la cortical le da un aspecto esclerótico en las radiografías. La histología es patognomónica de la enfermedad con un "aspecto en mosaico" debido a la aposición caótica de hueso de estructura laminar con otro de estructura plexiforme.

fig.4

MANIFESTACIONES CLINICAS Muchos pacientes permanecen asintomáticos en el momento del diagnóstico. Los signos y síntomas de la EP varian de acuerdo con la extensión y localización de la enfermedad, así como con la relación del hueso pagético con estructuras adyacentes. Cualquier parte del esqueleto se puede afectar pero las áreas más comúnmente afectadas son : pelvis , columna , cráneo y huesos largos . Cuando la enfermedad afecta a un solo hueso se denomina Monostótica y Polistótica cuando afecta a diversas áreas.

Las dos manifestaciones clinicas principales de la EP son el dolor y la deformidad del hueso afectado. Dolor: puede ser debido a la lesión ósea pagética (hipervascularización, lesiones líticas) o más frecuentemente por complicaciones derivadas de la afectación pagética: artrosis , compresión nerviosa ,fracturas etc. El dolor aumenta al iniciar la carga y también por la noche. Deformidades: Las deformidades óseas son mas prominentes en los huesos largos y cráneo. La extremidad afectada presenta aumento de longitud produciendose una “incurvación” del miembro (en el caso de la tibia da lugar a la llamada “tibia en sable”) fig.5-6

fig.5-6. El incremento de vascularizacion en las áreas afectadas provoca aumento de temperatura en la piel. La afectación craneal comienza con una “osteoporosis circunscrita” (areas radiolúcidas en la Rx) fig.7 seguida años después por deformación craneal, sobre todo en regiones frontal y occipital . En fases avanzadas el aspecto radiológico es de “algodón” por alteración de la arquitectura normal ósea.

Manifestaciones Clinicas debidas a Complicaciones: Fracturas: La complicación más común del hueso afectado por paget es la fractura traumática o patológica . El fémur es la localizacion más frecuente (Subtrocanterea) . Son transversas al cortex y pueden ser completas o incompletas . Curan con normalidad pero se acompañan de grandes pérdidas de sangre.

Manifestaciones Neurológicas: son provocadas por compresión nerviosa o por interferencia con el aporte vascular . En el craneo es frecuente la afectación del 8º par con pérdida de audición (afectación del temporal con compromiso de los orificios). Se da en el 37% de pacientes. Pueden afectarse también los huesos del oido medio. 2º , 5º y 7º nervios craneales tambien se pueden ver afectados. La afectación de la base del cráneo provoca platibasia y secundariamente hidrocefalia por bloqueo del acueducto de Sylvius. La afectación vertebral puede producir compresión nerviosa (síndrome de la cola de caballo) ; La hipervascularización del hueso pagético puede provocar mielitis isquémica. Complicaciones vasculares: Insuficiencia cardiaca puede aparecer en pacientes con alta actividad de la enfermedad (> 35% de afectación esquelética o > 3 huesos mayores ). Se han descrito casos de estenosis aórtica calcificada y calcificaciones vasculares difusas. Tumores óseos: La incidencia de tumores está aumentada en pacientes con EP. El más frecuente es el Osteosarcoma (1%) . Se manifiestan clínicamente por aumento del dolor en una lesión crónica con o sin agrandamiento de la masa ósea. Fig.8 Tienen un mal pronóstico con una supervivencia de < 10% a los cinco años. Tumor de células gigantes (benigno) tambien puede aparecer sobre todo en craneo y huesos faciales. Clínicamente puede ser similar al Osteosarcoma . Histológicamente se trata de un Osteoclastoma.

DIAGNOSTICO. Como se ha mencionado anteriormente muchos pacientes con EP están habitualmente asintomáticos y el diagnóstico es sospechado al encontrar una elevación de fosfatasa alcalina en suero o por el hallazgo de una lesión ósea en una Rx. pedida por otro motivo. Enfermedad de Pager debe ser sospechada en un paciente de elevada edad, con altas concentraciones de fosfatasa alcalina con calcio sérico normal y en ausencia de patología hepatobiliar o digestiva. Laboratorio: El Calcio y Fósforo séricos son normales. Hipercalcemia e Hipecalciuria pueden ocurrir en casos de fractura o inmovilización. En algunos pacientes tratados con bifosfonatos se puede producir una hipocalcemia transitoria que se corrige con suplementos de calcio y Vit.D . Los marcadores del recambio óseo están elevados: F.alcalina en suero (formación ósea) y excrección urinaria de hidroxiprolina (reabsorción ósea). La monitorización de estos marcadores es útil para el seguimiento de la actividad de la enfermedad y respuesta al tratamiento. Ambos marcadores pueden ser normales en casos de paget monostótico. RADIOLOGÍA. Suelen ser características y patognomónicas de la enfermedad. En el cráneo la enfermedad comienza con una zona de osteoporosis circunscrita, que al progresar, adopta un aspecto escleroso de "algodón en rama". Cuando se afecta una vértebra además de aumentar su tamaño, aparecn trabéculas toscas y se remarca el cortex, dando lugar a la llamada "vértebra enmarcada". Se puede plantear el diagnóstico diferencial con la vértebra hemangiomatosa, el linfoma y la metastásis. Los huesos largos aumentan de tamaño y la cortical se engruesa, con zonas radiolúcidas. la alteración trabecular cursa con fracturas y deformidades. En los pacientes con enfermedad de Paget con frecuencia se observan calcificaciones arteriales, valvulares y periarticulares.

GAMMAGRAFIA OSEA: La gammagrafia osea con Tecnecio es la técnica mas sensible para detectar lesiones oseas en la EP. Las lesiones del hueso pagético aparecen como focos de marcada hipercaptación. La diferenciación de lesiones de e.de pager y lesiones metástásicas puede ser dificultosa en ocasiones. Analiticas previas y radiología pueden ayudar ( si éstas eran normales meses antes, el diagnostico de EP es menos probable). De igual forma la extensión de la enfermedad hacia nuevas localizaciones es inusual años después de su inicial presentación.

TRATAMIENTO: la mayoria de los pacientes con EP permanecen asintomáticos y muchos de ellos no son tratados. Algunos de estos pacientes asintomáticos pueden beneficiarse del tto. Pero la primera indicación del mismo es el mejorar los síntomas y tratar o prevenir las complicaciones derivadas de la enfermedad. Podemos seguir las siguientes indicaciones de tratamiento en pacientes asintomáticos: 1. Actividad moderada de la enfermedad (Fosfatasa alcalina 3-4 veces por encima de valores normales) , en pacientes con afectación de zonas susceptibles de mayores complicaciones: Huesos que soportan peso ; areas proximas a articulaciones ; cuerpos vertebrales. 2. Afectación extensa del cráneo. 3. Pacientes con enfermedad monostótica de tibia o fémur , en los que la progresión es probable. 4. pacientes con actividad moderada de la enfemedad , antes de cirugía sobre los huesos afectados (recambio protésico etc) para reducir hipervascularidad y pérdidas sanguineas.

La supresión del proceso pagético enfermedad activa .

está indicada en todos los pacientes sintomáticos y con

El dolor óseo y la artrosis secundaria a afectación de articulaciones se pueden tratar con Paracetamol o antiinflamatorios no esteroideos. Terapia Específica: Los fármacos utilizados en EP van dirigidos a suprimir la actividad osteoclástica. El primer indicador de eficacia es la mejoria de los síntomas. Los marcadores del “turnover” óseo como la concentración de F.alcalina en suero y excrección urinaria de deoxypyridioline y Ntelopeptido descienden. Los fármacos utilizados en la actualidad son: Calcitonina: Calcitonina de Salmón o Humana en dosis de 100 mgr. Diarios via subcutánea. (está disponible en Spray nasal de 200 mgr/dosis, pero su indicación es para osteoporosis). Mejoria clinica es detectable entre las dos y seis semanas de iniciado el tto. Mejoria de las lesiones óseas se aprecian de los tres a seis meses. La duración del tto. Es variable ( pacientes tratados durante 22 meses, mantenian buen control de la enfermedad al año de suspenderlo). Los pacientes con enfermedad severa requieren tratamiento indefinido. Un 20% de pacientes tratados con C. de salmón, desarrollan anticuerpos que reducen la eficacia del fármaco. Tanto la C. del salmón como la humana producen efectos secundarios ene. 20% de pacientes : nauseas , enrojecimiento facial y gusto metálico . Bifosfonatos: Son análogos del Pirofosfato que inhiben la reabsorción ósea . Tienen una pobre absorción digestiva. Son los fármacos de primera elección en EP. Los utilizados son: • Etidronato: Bifosfonato de 1ª generación , utilizado en dosis de 400 mgr /dia . Raramente utilizado en la actualidad. • Pamidronato: Cién veces más potente que el etidronato .Se utiliza por via intravenosa , en dosis de 60 mgr. En 500 cc de suero a pasar en 4 horas cada 12 o 18 meses. Se debe vigilar la aparición de hipocalcemia. • Alendronato: Dosis de 40 mgr /dia v.o ( la dosis para osteoporosis es de 10 mgr/dia). El mayor efecto 2º es la esofagitis. • Tiludronato : Aprobado en USA en dosis de 400-800 mgr /dia. • Risedronato: Similar al Alendronato . Dosis de 30 mgr /dia. • Acido Zoledródico: Aminobifosfonato que se utiliza en perfusión i.v. (utilizado en el tratamiento de la afectación ósea de enfermedades malignas como mieloma). Se utiliza en unica dosis de 5 mgr. ( en los primeros dias de la infusión pueden aparecer mialgias , nauseas y fatiga) . Hipocalcemia ocasional. En pacientes con alto recambio óseo se debe administrar Vitamina D (400 Uds/dia) y 1500 mgr de calcio , para evitar hipocalcemia e Hiperparatiroidismo 2º. Cirugía: reemplazamiento articular , Osteotomias y fijación interna en casos de fracturas. Es recomendable el tratamiento previo con un fármaco que suprima la actividad patética de dos a tres meses antes de la cirugía. La efectividad de la terapia se traduce en una reducción del Turnover óseo con substancial descenso de la concentración sérica de Fosfatasa alcalina. Esta se debe medir inicialmente cada dos meses. Posteriormente es suficiente monitorizarla una o dos veces al año.

DISPLASIA FIBROSA. Enfermedad ósea que se caracteriza por la presentación de una (monostotica) o más (polistótica) lesiones fibrosas expansivas del esqueleto, constituidas por un mesenquima formador de hueso. La relación de la forma polistótica con manchas café con leche y un hiperfuncionamiento del sistema endocrino manifestado por una pseudopubertad precoz de origen ovárico se denomia Síndrome de McCune-Albrigth. Las lesiones esqueléticas constan en gran parte de células mesenquimatosas que no se diferencian hacia osteoblastos, lo que provoca la formación de hueso “imperfecto”. Clinica: La incidencia es similar en ambos sexos . La forma monostótica es más común y se suele diagnosticar entre los 20-30 años. La forma Polistótica suele diagnosticarse en niños < 10 años y puede avanzar con la edad. Las lesiones óseas afectan comúnmente a los huesos craneofaciales (maxilar), arcos costales y porciones diafisarias y metafisarias de fémur y tibia. Las lesiones óseas expansivas provocan dolor, deformidad, fracturas y compresión nerviosa. La degeneración maligna sarcomatosa se dá menos del 1% (aumenta con la radiación ósea, la cual se ha abandonado por mostrarse ineficaz como tratamiento). Los pacientes con S. de McCune-Albright presentan manchas café con leche en forma de lesiones cutáneas plasnas e hiperpigmentadas , con bordes “asperos” lo que las diferencia de las de la Neurofibromatosis que tienen bordes lisos. Radiología: En los huesos largos es típico que las lesiones fibrosas aparezcan como zonas radiolúcidas bien definidas con aspecto de “cristal esmerilado”. Las lesiones pueden aparecer lobuladas y mostrar zonas trabeculadas de radiolucidez. Fig.

Las lesiones en huesos de la cara pueden provocar deformaciones, que dan al paciente un aspecto de “facies leonina” (leontiasis ósea). Laboratorio: La fosfatasa alcalina ósea suele estar elevada en suero. Son normales el Calcio sérico , PTH y niveles de Vit.D . Los pacientes con lesiones óseas extensas pueden presentar Hipofosfatemia, Hiperfosfaturia y Osteomalacia. Pueden aparecer elevados otros parámetros de recambio óseo. Tratamiento: No existe un tratamiento curativo. Se obtienen buenos resultados para el control de las deformaciones óseas y clinica dolorosa con los Bifosfonatos (sobre todo con Pamidronato i.v.)

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